專利名稱：取代的雜芳酰胍、其制法、藥用及含有它們的藥品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的雜芳酰胍及其藥用鹽 式中HA為SOm，O，NR(5)，m為0、1、2，R(5)為氫、(C1—C8)—烷基，—CamH2amR(81)，am為0、1、2R(81)為(C3—C8)—環(huán)烷基，苯基，其上未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(82)R (83)，R(82)和R(83)為H或CH3；或R(81)為(C1—C9)—雜芳基，雜芳基可經(jīng)C或N相連，它未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基、二甲胺基；R(1)和R(2)兩基團中的一個為—CO—N＝C(NH2)2，而另一個為氫、F、Cl、Br、I、(C1—C3)—烷基，—OR(6)，CrF2r＋1，—CO—N＝C(NH2)2，—NR(6)R(7)，R(6)，R(7)各自獨立為氫，(C1—C3)—烷基r為1、2、3、4，R(3)、R(4)各自獨立為氫、F、Cl、Br、I、—CN，X—(CH2)p— (Cq—F2q＋1)，R(8)—SObm，R(9)R(10)N—CO，R(11)—CO—或R(12)R(13)N—SO2—，其中全氟烷基為直鏈或支鏈的，X為氧、S、NR(14)，R(14)為H，(C1—C3)—烷基，bm為0、1、2，p為0、1、2，q為0、1、2、3、4、5、6R(8)、R(9)、R(11)和R(12)各自獨立為(C1—C8)—烷基，(C3—C6)—烯基，—CnH2n—R(15)，CF3，n為0、1、2、3、4，R(15)為(C3—C7)—環(huán)烷基，苯基，其上未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(16)R(17)，R(16)和R(17)為H或C1—C4—烷基，R(a)，R(11)和R(12)也可以是H，R(10)和R(13)各自獨立為H或(C1—C4)—烷基，其中R(9)和R(10)以及R(12)和R(13)共同可為4或5個亞甲基，其中一個CH2—基可被氧、S、NH、N—CH3或N—芐基替代，或R(3)、R(4)各自獨立為(C1—C8)—烷基，—CalH2alR(18)al為0、1、2R(18)為(C3—C8)—環(huán)烷基，苯基，其上未被取代或被1—3個如下的基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基，或NR(19)R (20)，R(19)和R(20)為H或CH3；或R(3)、(4)各自獨立為(C1—C9)—雜芳基，它經(jīng)C或N結(jié)合，它未被取代或被1—3個如下基團取代，F(xiàn)、Cl、CF3、CH3、甲氧基，羥基，氨基，甲胺基或二甲胺基；或R(3)、R(4)各自獨立為 或 或 Y為氧、—S—或—NR(22)—，h、ad、ah各自獨立為0、1i，j、k、ae、af、ag、ao、ap和ak各自獨立為0、1、2、3、4，其中h、j和k不同時為零，ad、ae和ag不同時為零，ah、ao和ak不同時為零，R(23)、R(24)、R(25)和R(22)各自獨立為氫、(C1—C3)—烷基，或R(3)、R(4)各獨立為氫、F、Cl、Br、I、CN、(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基，(C3—C8)—烯基，—CgH2gR(26)，g為0、1、2、3、4，R(26)為(C3—C8)—環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，或萘基，芳環(huán)上未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(27)R(28)，R(27)和R(28)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(3)、R(4)各自獨立為—SR(29)，—OR(30)，—NR(31)(32)，—CR(33)R(34)R(35)；R(29)，R(30)，R(31)和R(33)各自獨立為—CaH2a—(C1— C9)—雜芳基，其上未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、CH3，甲氧基、羥基、氨基、甲胺基、二甲胺基，a為0、1、2R(32)、R(34)和R(35)各自獨立為R(29)的含義，或是氫、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(3)、R(4)各自獨立為 或 R(96)、R(97)、R(98)各自獨立為(C1—C9)—雜芳基，它經(jīng)過C或N相連，其上未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基或二甲胺基、芐基，W為氧、S、或NR(36)，R(36)為H、(C1—C4)—烷基，或R(3)、R(4)各自獨立為R(37)—SOcm，R(38)R(39)N—SO2，cm為1或2，R(37)為(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基，(C3—C8)—烯基，—CsH2s—R(40)，S為0，1，2，3或4，R(40)為(C3—C8)—環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基、芳環(huán)上未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基，甲氧基或NR(41)R(42)，R(41)和R(42)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(38)為H、(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基，(C3—C8)—烯基，—CWH2W—R(43)，W為0、1、2、3、4，R(43)為(C3—C8)—環(huán)烷基，苯基、聯(lián)苯基或萘基，芳環(huán)上未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(44)R(45)，R(44)和R(45)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基，R(39)為H、(C1—C4)—烷基，或(C1—C4)—全氟烷基，其中R(38)和R(39)可共同為4或5個亞甲基，其中1個CH2基可被O、S、NH、NCH3或N—芐基替代；或R(3)、R(4)各自獨立為R(46)X(1)—X(1)為O、S、NR(47)，(D＝O)A—，NR(48)C＝MN(*)R(49)—，M為氧、S、A為氧，NR(50)，
D為C、SOR(46)為(C1—C8)—烷基，(C3—C8)—烯基，(CH2)bCdF2d＋1，—CxH2x—R(51)，b為0、1d為1、2、3、4、5、6、7x為0、1、2、3、4R(51)為(C3—C8)—環(huán)烷基，苯基、聯(lián)苯基、萘基，芳環(huán)上未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(52)R(53)；R(53)和R(53)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基，R(47)、R(48)和R(49)各自獨立為H、(C1—C4)—烷基，(C1—C4)—全氟烷基，R(49)的含義同R(46)其中R(46)和R(47)，或R(46)和R(48)可共同是4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被O、S、NH、N—CH3或N—芐基替代，其中A和N(*)連接在苯甲酰胍的苯環(huán)上；或R(3)、R(4)各自獨立為—SR(64)，—OR(65)、—NHR(66)，—NR(67)R(68)，CHR(69)R(70)， R(64)、R(65)、R(66)、R(67)、R(69)相同或不相同，為—(CH2)y—(CHOH)z—(CH2)aa—(CH2OH)t—R(71)或—(CH2)ab—O(CH2CH2O)ac—R(72)，R(71)、R(72)為H、CH3，Y、Z、aa相同或不相同，為0、1、2、3或4，t為1、2、3、4U為1、2、3、4，V為0、1、2、3、4，R(68)、R(70)、R(54)、R(55)相同或不相同，為氫、(C1—C6)—烷基，或R(69)和R(70)或R(54)和R(55)共同與其所帶的碳原子形成(C3—C8)—環(huán)烷基，R(63)為H、(C1—C6)—烷基，(C3—C8)—環(huán)烷基，—CeH2e—R(73)e為0、1、2、3或4R(56)、R(57)和R(73)各自獨立為苯基，苯環(huán)上未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(74)R(75)，R(74)和R(75)為H或(C1—C4)—烷基，或R(56)、R(57)和R(73)各自獨立為(C1—C9)—雜芳基，雜芳基上或未被取代或例如像苯基上的取代；R(58)、R(59)、R(60)、R(61)和R(62)為氫或甲基，或R(3)、R(4)各自獨立為R(76)—NH—SO2—，R(76)為R(77)R(78)N—(C＝Y(jié)’)—Y’為O、S、N—R(79)R(77)和R(78)相同或不相同，為H、(C1—C8)—烷基，(C3—C6)—烯基，—CfH2f—R(80)，f為0、1、2、3、4，R(80)為(C5—C7)—環(huán)烷基，苯基，其上未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲氧基或(C1—C4)—烷基，或R(77)和R(78)共同為4—5個亞甲基，其中一個CH2—基可被O、S、NH、N—CH3或N—芐基替代，R(79)與R(77)含義相同或為脒基，或R(3)、R(4)各自獨立為NR(84)R(85)，R(84)、R(85)各自獨立為H、(C1—C4)—烷基，或共同為4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被O、S、NH、N—CH3，N—芐基替代，或其中1個或2個CH2—基可被CH—CdmH2dm＋1替代，以下化合物排除在外，其中，R(1)到R(4)和HA有如下的組合
優(yōu)選的式I化合物中，HA為SOm，O，NR(5)，m為0、1、2R(5)為氫、甲基，R(1)和R(2)二者之一為—CON＝C(CH2)2，而另一個為氫、F、Cl、CH3，—OH、—CON＝C(CH2)2，R(3)為氫、F、Cl、Br、I、—CN、Cq—F2q＋1，R(8)—SO2，R (9)R(10)—N—CO，R(11)—CO—，R(12)R(13)N—SO2—，其中全氟烷基為直鏈或支鏈的，q為0、1、2、3、4、5、6，
R(8)、R(9)、R(11)和R(12)各自獨立為(C1—C8)—烷基，(C3—C4)—烯基，CnH2n—R(15)，CF3，n為0、1、2、3、4，R(15)為(C3—C6)—環(huán)烷基，苯基，其上未被取代或被1—2個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(16)R(17)，R(16)和R(17)為H或甲基，其中R(9)、R(11)和R(12)也可是H，R(10)和R(13)各自獨立為H或甲基，或R(3)為(C1—C8)—烷基，—CalH2alR(18)，al為0、1、2R(18)為(C3—C6)—環(huán)烷基，苯基，其上未被取代或被1—2，如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(19)R(20)，R(19)和R(20)為H或CH3，或R(3)為喹啉基、異喹啉基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、它們通過C或N相連，其上未被取代或被1—2個如下基團取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基、或二甲胺基，或R(3)為—C≡CR(56)R(56)為苯基，環(huán)上未被取代或被1—2個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(16)R(17)，R(16)和R(17)為氫或甲基，R(4)為 或 或 Y為氧、—S—或—NR(22)—，h，ad，ah各自獨立為0、1，i、k、ag、ao和ak各自獨立為0、1、2、3，j、af和ap各自獨立為0、1，但其中h、i和k不同時為0，ad，ae和ag不同時為0，ah，ao和ak不同時為0，
R(23)、R(24)、R(25)和R(22)各自獨立為氫、甲基、或R(4)為H、F、Cl、Br、CN、(C1—C8)—烷基，Cq—F2q＋1，(C3—C8)—烯基，—CgH2gR(26)，其中全氟烷基為直鏈或支鏈的，q為0、1、2、3、4，g為0、1、2，R(26)為(C3—C8)—環(huán)烷基，苯基，其上未被取代或被1—2個如下基團取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、或NR(27)R(28)，R(27)和R(28)為H、CH3，或R(4)為SR(29)，—OR(30)，—NR(31)R(32)，—CR(33)R (34)R(35)；R(29)、R(30)、R(31)和R(33)各自獨立為—CaH2a—(C1— C9)—雜芳基，雜芳基選自吡咯基、咪唑基、吡唑基和吡啶基，雜芳基上未被取代或被1—2個如下基團取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基、二甲胺基，a為0、1R(32)、R(34)和R(35)各自獨立為氫、甲基，或R(4)為 或
R(96)、R(97)和R(98)各自獨立為吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、環(huán)上未被取代或被1—2個如下基團取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、二甲胺基、芐基、W為氧、S、或NR(36)—R(36)為H、CH3，或R(4)為R(37)—SOcm，R(38)R(39)N—SO2—，R(37)為(C1—C6)—烷基，CF3，(C3—C4)—烯基，—CSH2S—R(40)，S為0，1，R(40)為(C3—C6)—環(huán)烷基，苯基，它未被取代或被1—2個如下基團取代F、Cl、CF3，甲基，甲氧基或NR(41)R(42)，R(41)和R(42)為H，CH3，R(38)為H、(C1—C4)—烷基，CF3，(C3—C4)—烯基，—CWH2W—R(43)，W為0、1R(43)為(C3—C8)—環(huán)烷基，苯基，其上未被取代或被1—2個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(44)R(45)，R(44)和R(45)為H、(C1—C4)—烷基，CH3R(39)為H、CH3，
R(38)和R(39)共同可為4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被O、S、NH、N—CH3或N—芐基替代；或R(4)為R(46)X(1)—，X(1)為O、S、NR(47)，(C＝O)A—，NR(48)C＝MN(*)R (49)—，M為氧A為氧，NR(50)R(46)為(C1—C6)—烷基，(C3—C4)烯基，(CH2)bCdH2d＋1，—CxH2x—R(51)，b為0、1，d為1、2、3、4、5、6、7，x為0、1，R(51)為(C3—C8)—環(huán)烷基，苯基，其上未被取代或被1—2個如下取代基取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(52)R(53)；R(52)和R(53)為H，CH3，R(47)，R(48)和R(50)為氫，(C1—C4)—烷基，R(49)的定義同R(46)，其中R(46)和R(47)或R(46)和R(48)可共同形成4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被O、S、NH、N—CH3或N—芐基替代，A和N(*)結(jié)合在苯甲酰胍母體的苯環(huán)上；或R(4)為—SR(64)，—OR(65)，—NHR(66)，—NR(67)R(68)，—CHR(69)R(70)， R(64)、R(65)、R(66)、R(67)、R(69)相同或不相同，為—(CH2)Y—(CHOH)Z—(CH2)aa—(CH2OH)t—R(71)或—(CH2)ab—O—(CH2CH2O)ac—R(72)，R(71)、R(72)為氫、甲基，y、z、aa相同或不相同，為0、1、2t為1、2、3，U為1、2，V為0、1、2，R(68)、R(70)、R(54)、R(55)相同或不相同，為H、CH3，或
R(69)和R(70)或R(54)和R(55)與它們所帶的碳原子共同形成一個(C3—C6)—環(huán)烷基，R(63)為H、(C1—C4)—烷基，(C3—C6)—環(huán)烷基，—CeH2e—R(73)，e為0，1、2R(56)，R(57)和R(73)各自獨立為苯基，其上未被取代或被1—2個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基，或NR(74)R(75)，R(74)和R(75)為H或CH3，或R(56)、R(57)和R(73)各自獨立為(C1—C9)—雜芳基，選自吡咯基、咪唑基、吡唑基和吡啶基，基上未被取代或如苯環(huán)那樣被取代；R(58)、R(59)、R(60)、R(61)和R(62)為H或CH3，或R(4)為R(76)—NH—SO2—，R(76)為R(77)R(78)—N—(C＝Y(jié)’)—，Y’為O、S、N—R(79)，R(77)和R(78)相同或不相同，為H、(C1—C4)—烷基，(C3—C4)—烯基，—CfH2f—R(80)，f為0、1，R(80)為(C5—C7)—環(huán)烷基，苯基、其上未被取代或被1—2個如下基團取代F、Cl、CF3、甲氧基或CH3，R(77)和R(78)可共同為4或5個亞甲基，其中1個亞甲基可被O、S、NH、N—CH3或N—芐基替代，R(79)的定義同R(77)，或R(4)為NR(84)R(85)，R(84)、R(85)各自獨立為H、(C1—C4)—烷基，或共同為4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被O、S、NH、N—CH3或N—芐基替代，或1或2個CH2—基被CH—CH3替代；尤其優(yōu)選的式I化合物中R(1)為—CO—N＝C(NH2)2，HA為S、O、NH、NCH3，R(2)到R(4)為如下的組合
(C1—C9)—雜芳基尤其可理解為由苯基或萘基衍生出的，即其中1個或多個CH—基被N原子替代，和(或)至少2個相鄰的CH—基(形成5員芳環(huán))被S、NH或O替代。還可以是，雙環(huán)基團上的1個或2個稠合原子為N原子(如中氮茚基)。
雜芳基尤其適宜的是呋喃基、噻吩基、吡咯基咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3—二氮雜蔡基、喹喔啉基、喹唑啉基，噌啉基。
若取代基R(1)～R(5)中含有一個或多個不對稱中心，則可為S—也可為R—構(gòu)型?；衔锟蔀楣鈱W活性體、差向異構(gòu)體、消旋體或它們的混合物。
烷基可為直鏈也可為支鏈的。
本發(fā)明還涉及化合物I的制備方法，其特征是，將式II化合物與胍反應 L為容易發(fā)生親核取代的離去基團。
式II的活化羧酸衍生物—其中L為烷氧基優(yōu)選為甲氧基，苯氧基；苯硫基、甲硫基、2—吡啶硫基；含氮雜環(huán)，優(yōu)選為1—咪唑基—可按已知方法方便地由酰氯(式II，L＝Cl)得到，后者又可按已知方法，由基礎(chǔ)羧酸(式II，L＝OH)制得，例如與氯化亞硫酰制備。除酰氯(式II，L＝Cl)外，還可直接由雜芳羧酸衍生物(式II，L＝OH)按已知方法制備式II的活化羧酸衍生物，例如式II中L＝OCH3的甲酯用氣態(tài)HCl于甲醇中處理，式II的酰咪唑用羰基二咪唑處理[L＝1—咪唑基，Staab，Angew Chem.Int.Ed.Engl 1，351—367(1962)]，混酐II于三乙胺存在下在一種惰性溶劑中與Cl—COOC2H5或與甲苯磺酰氯處理，還可用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或用O—[(氰代(乙氧羰基)—亞甲基)氨基＞—1，1，3，3—四甲脲鎓—四氟硼酸鹽](TOTU)(第21屆歐洲肽討論會議集，肽1990，E.Giralt和D.Andren編，Escom，Leiden，1991)使雜芳羧酸活化。制備式II的活化羧酸衍生物的一系列適宜的方法參見J.March編AdvancedOrganic Chemistry，第3版(John Wiley&Sons，1985)第350頁給出的原始文獻。
式I的活化羧酸衍生物與胍的反應按已知方法在一種質(zhì)子性或非質(zhì)子性極性但是惰性的有機溶劑中進行。為此，雜芳酸甲酯(II.L＝OMe)與胍的反應在甲醇、異丙醇或THF中、溫度為20℃到這些溶劑的沸點之間進行。大多數(shù)反應是化合物II與非呈鹽的胍于惰性溶劑如THF、二甲基甲酰胺、二噁烷或異丙醇中進行是有利的。但也可用水作溶劑。
當L＝Cl時，加入縛酸劑是有利的，例如用過量胍，以結(jié)合鹵化氫。
式II雜芳羧酸衍生物基本上是已知的或文獻報導的，式II的未知化合物可按文獻已知方法制備，例如5—鹵代—4—氯磺酰苯甲酸與氨式胺反應，得4—氨基磺?；?—鹵代—雜芳羧酸或與弱還原劑如亞硫酸氫鈉反應，并再烷基化，生成4—烷磺?；?—鹵代—雜芳羧酸，并按上述的方法制備本發(fā)明化合物I。
在芳環(huán)上引入取代的硫—、氧或氮雜核劑，這已按文獻已知的親核取代方法成功地發(fā)生了。該取代反應的離去基團可選擇鹵根和三氟甲烷磺酸根。可方便地在極性非質(zhì)子傳遞溶劑中例如DMF或TMU中進行，溫度為0℃至溶劑的沸點之間，優(yōu)選為80℃到溶劑的沸點之間。作為縛酸劑，用負離子有較高的堿性而較小親核性的堿金屬或堿土金屬鹽，例如K2CO3。
可用文獻已知的方法，用鈀催化的芳香鹵化物與例如有機鋅、有機錫、有機硼酸或有機硼烷的交叉偶聯(lián)來引入烷基或芳基。
雜芳酰胍I通常為弱堿，可與酸成鹽。作為酸加合鹽可考慮所有藥用酸鹽例如氫鹵酸鹽、尤其是鹽酸鹽；乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽，酒石酸鹽，乙酸鹽，磷鹽鹽、甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽。
意外地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物沒有不希望有的、不利的利鹽作用，而是有非常良好的抗心律失常性質(zhì)，例如治療呈現(xiàn)缺氧現(xiàn)象的疾病。這類化合物由于其藥理性質(zhì)而作為抗心律失常藥物，以其心保護成份，非常適用于心絞痛的預防和治療以及治療心肌梗塞。此時它也預防性地抑制或強烈降低缺血引起的損傷、特別是缺血引起的心律失常的病理生理過程。本發(fā)明式I化合物由于對缺氧和缺血狀態(tài)的保護作用，能夠借且于抑制細胞內(nèi)Na+/H+交換機理，可作為藥物治療所有急性或慢性缺血造成的損傷或因此引起的原發(fā)或繼發(fā)性疾病，這涉及到作為藥物于手術(shù)干預中的用途，例如器官移植，此時本化合物既可用于對在摘取前或摘取中對貢獻者器官的保護，保護被摘取的器官例如用它處理或貯存在生理溶液中，也可用于對敏感器官的轉(zhuǎn)運。本發(fā)明化合物對于進行血管成形手術(shù)例如心臟和外周血管的成形術(shù)也是有價值的、有保護作用的藥物。對于缺血引起的損傷的保護性作用，這些化合物也可作為藥物，用于治療神經(jīng)系的缺血、特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，例如用于治療卒中或腦出血。此外，本發(fā)明式I化合物也適于治療休克，例如過敏性休克、心源性休克、低血容量休克和細菌性休克。
此外，本發(fā)明的式I化合物對細胞增生有強抑制作用，例如對結(jié)締組織原細胞增生和平滑肌血管細胞的增生。因此，式I化合物可考慮對這樣的疾病是有價值的治療劑，即細胞增生是疾病的原發(fā)或繼發(fā)性原因，所以可作為抗動脈硬化癥，對晚期糖尿病綜合癥、癌癥、纖維化疾病，如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化疾病，器官肥大和器官增生，特別是前列腺增生和前列腺肥大。
本發(fā)明化合物對細胞鈉—質(zhì)子交換是強效抑制劑，鈉—質(zhì)子交換作用在許多種疾病(主要是高血壓、動脈硬化、糖尿病等)的那些容易測定的細胞中增高了，例如在紅血球、血小板或白血球中。因而本發(fā)明化合物可作為優(yōu)良的簡便的科學工具藥，例如作為診斷藥用于確定和區(qū)別高血壓類型，也可用作動脈硬化、糖尿病和增生性疾病。此外，式I化合物適于阻止高血壓的生成，例如原發(fā)性高血壓病。
本發(fā)明化合物與已知化合物不同，有顯著改善了的水溶解性。因而很好地適用于靜脈注射應用。
含有化合物I的藥物可以是口服。腸胃道外、靜脈注射、直腸或吸入用藥，優(yōu)選的應用形式取決于各個疾病的狀態(tài)。式I化合物可單獨應用或與格林制劑的助劑合用，用作獸藥，也可作人藥。
什么樣的助劑適用于所希望的藥物制劑，這是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉的。除了溶劑、膠合劑、栓劑基質(zhì)，片劑助劑和其它載體外，還可用例如抗氧劑、分散劑、乳化劑、消沫劑、矯味劑、防腐劑、助溶劑或色素。
用于口服用制劑，可將有效化合物與適宜的輔料如載體物質(zhì)、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑相混合，按常規(guī)方法制成適當?shù)挠盟幮问剑缙瑒?、包衣劑、硬膠囊，水性、醇性或油性溶液。作為惰性載體的可以用例如阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂，磷酸鉀、乳糖，葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。制劑時既可用干顆粒也可用濕顆粒。油性載體或油性劑例如考慮植物油或動物油，如向日葵油或魚肝油。
用于皮下或靜脈注射時，將有效化合物任選地與常規(guī)物質(zhì)如助溶劑、乳化劑、或其它助劑制成溶液、懸浮液或乳劑。作為溶劑的可考慮用水、生理食鹽水或醇，如乙醇、丙醇、甘油，還可用糖溶液，如葡萄糖溶劑或甘露醇溶液，也可用上述各種溶劑的混合物。
作為氣霧劑或噴霧劑的藥用制劑，可用式I的有效物質(zhì)在適于藥用的溶劑例如尤其是乙醇、水或這些溶劑的混合物中，制成溶液、懸浮液或乳劑。也可根據(jù)需要在制劑中含有其它助劑，如表面活性劑，乳化劑和穩(wěn)定劑以及驅(qū)動氣體。這樣的制劑中含有效物質(zhì)的常規(guī)濃度大約為0.1—10％(重量％)，尤其大約為0.3—3％(重量％)。
所用式I有效物質(zhì)的劑量及應用頻度取決于化合物的作用強度和作用持續(xù)時間；此外也取決于要治療的疾病的種類和病情嚴重程度，以及受治哺乳類的性別、年齡、體重和個體敏感性。
式I化合物的平均日劑量按患者體重75kg計至少為0.001mg，優(yōu)選為0.01—10mg，優(yōu)選為1mg。病情急性發(fā)作時，心肌梗塞發(fā)作時，也可用較高于常用的劑量，例如每日4個單位劑量。尤其是靜脈注射時，對于梗塞患者需用到每日100mg。
按照在實施例提供的步驟，可制得下面列出的本發(fā)明式I化合物及其藥用鹽。
縮寫字表MeOH 甲醇DMF N，N—二甲基甲酰胺TMU N，N，N′，N′—四甲基脲NBS N—溴代琥珀酰亞胺AIBN α，α—偶氮—雙—異丁腈EI中子沖擊DCI 解吸化學電離RT室溫EE乙酸乙酯DIP 異內(nèi)醚MTB 甲基叔丁基醚mp熔點HEP 正庚烷DME 乙二醇二甲醚FAB 快速原子轟擊CH2Cl2二氯甲烷THF 四氫呋喃eq當量ES電噴霧—電離Me甲基Et乙基Bn芐基ZNS 中樞神經(jīng)系統(tǒng)Brine 飽和食鹽水溶液實驗部分實施例15—七氟異丙基—1—甲基—吡咯—2—羧酰胍a)5—七氟異丙基—1—甲基—吡咯—2—羧酸甲酯1.1g1—甲基—吡咯—2—羧酸甲酯、1.7ml碘代全氟異丙基碘和1.3gFeSO4×7H2O置于80ml DMSO中，RT中慢慢滴加4.1mlH2O2(35％)，室溫下攪拌1.5小時，然后用MTB萃取3次，每次200ml，有機層用1×100ml水洗，2×100ml Brine洗滌，Na2SO4干燥后，真空蒸除溶劑，硅膠層析，EE/HEP 1/4洗脫，得310mg，為無色油狀物，Rf(EE/HEP 1/4)＝0.62MS(DCI)308(M＋H)+b)5—七氟異丙基—1—甲基—吡咯—2—羧酰胍310mg5—七氟異丙基—1—甲基—吡咯—2—羧酸甲酯和295mg胍于5ml無水異丙醇中加熱回流4小時。真空蒸除溶劑，剩余物用乙酸乙酯層析，得123mg產(chǎn)物，為無色油狀物。Rf(EE)＝0.26MS(ES)335(M＋H)+轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽后為白色結(jié)晶，MP.165℃。
按照實施例1合成實施例2—5的標題化合物實施例25—七氟代—正丙基—1—甲基—吡咯—2—羧酰胍Rf(EE)＝0.20MS(ES)335(M＋H)+mp.(鹽酸鹽)207℃。實施例35—五氟乙基—1—甲基—吡咯—2—羧酰胍Rf(EE)＝0.16MS(DCI)285(M＋H)+mp.(鹽酸鹽)210℃。實施例45—三氟甲基—1—甲基—吡咯—2—羧酰胍Rf(EE)＝0.16MS(DIC)235(M＋H)+mp.(鹽酸鹽)230℃。實施例51—甲基—吡咯—2—羧酰胍Rf(EE/MeOH 10∶1)＝0.13MS(ES)167(M＋H)+mp.(鹽酸鹽)255℃。實施例65—異丙基—4—甲磺酰基—噻吩—2—羧酰胍a)5—溴—噻吩—2—羧酸10g噻吩—2—羧酸溶解于100ml乙酸和100ml水中，于0℃和1小時內(nèi)，滴入4ml溴于50ml乙酸和50ml水的溶液。再于0℃攪拌1小時，濾集產(chǎn)物，水重結(jié)晶，得到4.8g無色結(jié)晶，mp.140℃。Rf(MTB 2％HOAc)＝0.54MS(DCI)207(M＋H)+b)5—溴—4—氯磺?！绶浴?—羧酸37g5—溴—噻吩—2—羧酸室溫下溶解于氯磺酸133ml中，于100℃攪拌45分鐘。然后傾入1kg冰中，濾集產(chǎn)物，得到53g無色固體，mp.96℃。Rf(MTB 2％HOAc)＝0.3MS(DCI)305(M＋H)+c)5—溴—4—羥亞磺酰基—噻吩—2—羧酸27.5g亞硫酸鈉溶解于300ml水，于70℃分次加入總共35g的5—溴—4—氯磺酰—噻吩—2—羧酸，其間加入10N NaOH，使pH保持9—11。于70℃攪拌2小時，用1N HCl調(diào)節(jié)pH為1，濾集產(chǎn)物，得41g無色結(jié)晶。
mp.195℃(分解)。d)5—溴—4—羥亞磺?！绶浴?—羧酸二鈉鹽41g5—溴—4—羥亞磺酰基—噻吩—2—羧酸懸浮于150ml水，加入90ml2N NaOH，使pH＝10。真空蒸除水，與1升丙酮攪拌，濾集產(chǎn)物，得46g無色無定形固體，直接進入下步反應。e)5—溴—4—甲磺?；绶浴?—羧酸甲酯46g 6d)的標題化合物懸浮于150ml DMF中，加入32ml碘甲烷，50℃攪拌5小時。傾入1升水中，濾集產(chǎn)物，得到35g無色固體，mp.135℃。Rf(DIP)＝0.20MS(DCI)299(M＋H)+f)5—異丙基—4—甲磺?；绶浴?—羧酸甲酯將30ml異丙基氯化鎂于THF的2M溶液加到140ml氯化鋅于HTF的0.5M溶液中，50℃攪拌5小時，得到的異丙基鋅衍生物為溶液A，待用。6g 5—溴—4—甲磺酰噻吩—2—羧酸甲酯、0.6g[1，1’—雙(二苯膦苯)鐵茂]Pd(II)Cl2·CH2Cl2和180mg CuI于100ml無水THF中，室溫攪拌10分鐘，然后滴加溶液A。室溫攪拌18小時，真空蒸除溶劑，剩余物懸浮于200ml飽和NaHSO4水溶液中，用乙酸乙酯萃取3次，每次200ml。Na2SO4干燥后，真空蒸除溶劑，層析用DIP和EE/HEP 1∶3分別洗脫，得1.7g無色油狀物。Rf(DIP)＝0.29Rf(EE/HEP 1∶3)＝0.32MS(DCI)263(M＋H)+g)5—異丙基—4—甲磺?；绶浴?—羧酰胍700mg 5—異丙基—4—甲磺酰噻吩—2—羧酸甲酯和790mg胍溶解于5ml無水異丙醇中，加熱回流1小時。真空蒸除溶劑，加入水80ml，加HCl水溶液使pH為2，濾集產(chǎn)物。沉淀溶解于50ml飽和Na2CO3溶液中，用乙酸乙酯萃取3次，每次50ml，有機層經(jīng)Na2SO4干燥，真空蒸除溶劑，得到850mg無定形固體。Rf(MeOH/EE 1∶10)＝0.41MS(ES)290(M＋H)+mp.(鹽酸鹽)267℃mp.(甲烷磺酸鹽)128℃。
按照實施例6g)合成實施例7、8、10標題化合物。實施例75—甲基—噻吩—2—羧酰胍mp.(鹽酸鹽)236℃MS(DCI)184(M＋H)+實施例84，5—二溴—噻吩—2—羧酰胍mp.(鹽酸鹽)268℃MS(DCI)326(M＋H)+實施例94—異丙基—5—甲磺酰—噻吩—2—羧酰胍a)4—溴—5—甲硫基—噻吩—2—羧酸25g 4，5—二溴—噻吩—2—羧酸、12.2g NaSCH3和60g K2CO3于1升DMF中、120℃下攪拌5小時。然后傾于3升水中，用鹽酸調(diào)節(jié)pH為1。濾集產(chǎn)物，不必純化進入下步反應，產(chǎn)量14g，為無定形粉末。Rf(DIP 20％HOAc)＝0.46b)4—溴—5—甲磺酰—噻吩—2—羧酸14g 9a)的甲硫基化合物溶解于500mlCH2Cl2中，分次加入41g間氯過苯甲酸。室溫攪拌1.5小時，真空蒸除溶劑，產(chǎn)物不必純化即進入下步。Rf(DIP 20％HOAc)＝0.10c)4—溴—5—甲磺酰—噻吩—2—羧酸甲酯
9b)的粗品總量與200mlMeOH中與50mlSOCl2混合，加熱回流5小時。真空蒸除過量SOCl2和溶劑，剩余物用異丙醚層析，得11g無色油狀物。Rf(DID)＝0.28MS(DCI)299(M＋H)+d)4—異丙基—5—甲磺?！绶浴?—羧酸甲酯30m1 2N異丙基氯化鎂的乙醚溶液滴加到1M ZnCl2的乙醚溶液中，加熱回流6小時(溶液A)。
6g 9c)的溴化物、588mg[1，1—雙(二苯膦基)鐵茂]Pd(II)Cl2、和183mgCuI于100mlTHF中、室溫下攪拌10分鐘，然后與溶液A混合。室溫攪拌19小時，加入乙酸乙酯200ml，用200ml水洗滌1次，200ml鹽水洗滌1次。真空蒸除溶劑，用EE/HEP 1∶2層析。得2g無色油狀物。Rf(EE/HEP 1∶2)＝0.25MS(DCI)263(M＋H)+e)4—異丙基—5—甲磺?；绶浴?—羧酰胍1g 9d)的甲酯按6g)所述方法與1.1g胍反應。得900mg無定形粉末。Rf(EE/MeOH 10∶1)＝0.41MS(ES)290(M＋H)+將此化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆撬猁}，mp.＝210℃。實施例103—甲基—噻吩—2—羧酰胍mp.(鹽酸鹽)232℃MS(DCI)184(M＋H)+藥理數(shù)據(jù)對家兔紅細胞的Na+/H+交換的抑制作用新西蘭白色家兔(Ivanovas)用含有20％膽固醇的標準飼料喂養(yǎng)6周，以活化Na+/H+—交換，以便能夠用火焰光度計測定紅細胞經(jīng)Na+/H+交換后的Na+流入量。經(jīng)耳動脈采血，加入25IE肝素鉀以抗凝。一部分檢樣經(jīng)離心后進行血細胞容量的雙測定。每個測定部分的100μl用來測定紅細胞的Na+初始含量。
為了測定對阿米洛利敏感的鈉流入，每個血樣的100μl于5ml高滲鹽—蔗糖—介質(zhì)(mmol/l140NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1畦巴因，20三—羥甲基—氨基甲烷)中于pH為7.4的條件下37℃溫育。然后將紅細胞用冰冷的MgCl2—畦巴因溶液(mmol/l112MgCl2，0.1畦巴因)洗滌三次，于2.0ml蒸餾水中溶血。用火焰光度計測定細胞內(nèi)鈉含量。
Na+凈流入量是由紅細胞的鈉初始值與經(jīng)溫育后的鈉含量之差來計算的。阿米洛利對Na+流入的抑制作用是由紅細胞在與阿米洛利3×10-4mol/l或無阿米洛利溫育后的鈉含量的差值求出的。本發(fā)明化合物也是用這個方法測定的。結(jié)果對Na+/H+交換的抑制作用
權(quán)利要求
1.式I的雜芳酰胍及其藥用鹽， 式中HA為SOm，O，NR(5)，m為0、1、2，R(5)為氫、(C1—C8)—烷基，—CamH2amR(81)，am為0、1、2R(81)為(C3—C8)—環(huán)烷基，苯基，其上未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(82)R(83)，R(82)和R(83)為H或CH3；或R(81)為(C1—C9)—雜芳基，雜芳基可經(jīng)C或N相連，它未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、CH3、甲基氧基、羥基、氨基、甲胺基、二甲胺基；R(1)和R(2)兩基團中的一個為—CO—N＝C(NH2)2，而另一個為氫、F、Cl、Br、I、(C1—C3)—烷基，—OR(6)，CrF2r＋1，—CO—N＝C(NH2)2，—NR(6)R(7)，R(6)，R(7)各自獨立為氫，(C1—C3)—烷基r為1、2、3、4，R(3)、R(4)各自獨立為氫、F、Cl、Br、I、—CN，X—(CH2)p—(Cq—F2q＋1)，R(8)—SObm，R(9)R(10)N—CO，R(11)—CO—或R(12)R(13)N—SO2—，其中全氟烷基為直鏈或支鏈的，X為氧、S、NR(14)，R(14)為H，(C1—C3)—烷基，bm為0、1、2，p為0、1、2，q為0、1、2、3、4、5、6R(8)、R(9)、R(11)和R(12)各自獨立為(C1—C8)—烷基，(C3—C6)—烯基，—CnH2n—R(15)，CF3，n為0、1、2、3、4，R(15)為(C3—C7)—環(huán)烷基，苯基，其上未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(16)R(17)，R(16)和R(17)為H或C1—C4—烷基，R(a)，R(11)和R(12)也可以是H，R(10)和R(13)各自獨立為H或(C1—C4)—烷基，其中R(9)和R(10)以及R(12)和R(13)共同可為4或5個亞甲基，其中一個CH2—基可被氧、S、NH、N—CH3或N—芐基替代，或R(3)、R(4)各自獨立為(C1—C8)—烷基，—CalH2alR(18)al為0、1、2R(18)為(C3—C8)—環(huán)烷基，苯基，其上未被取代或被1—3個如下的基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基，或NR(19)R (20)，R(19)和R(20)為H或CH3；或R(3)、(4)各自獨立為(C1—C9)—雜芳基，它經(jīng)C或N結(jié)合，它未被取代或被1—3個如下基團取代，F(xiàn)、Cl、CF3、CH3、甲氧基，羥基，氨基，甲胺基或二甲胺基；或R(3)、R(4)各自獨立為 或 或 Y為氧、—S—或—NR(22)—，h、ad、ah各自獨立為0、1i，j、k、ae、af、ag、ao、ap和ak各自獨立為0、1、2、3、4，其中h、j和k不同時為零，ad、ae和ag不同時為零，ah、ao和ak不同時為零，R(23)、R(24)、R(25)和R(22)各自獨立為氫、(C1—C3)—烷基，或R(3)、R(4)各獨立為氫、F、Cl、Br、I、CN、(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基，(C3—C8)—烯基，—CgH2gR(26)，g為0、1、2、3、4，R(26)為(C3—C8)—環(huán)烷基，苯基，聯(lián)苯基，或萘基，芳環(huán)上未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(27)R(28)，R(27)和R(28)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(3)、R(4)各自獨立為—SR(29)，—OR(30)，—NR(31) (32)，—CR(33)R(34)R(35)；R(29)，R(30)，R(31)和R(33)各自獨立為—CaH2a—(C1—C9)—雜芳基，其上未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、CH3，甲氧基、羥基、氨基、甲胺基、二甲胺基，a為0、1、2R(32)、R(34)和R(35)各自獨立為R(29)的含義，或是氫、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(3)、R(4)各自獨立為 或 R(96)、R(97)、R(98)各自獨立為(C1—C9)—雜芳基，它經(jīng)過C或N相連，其上未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基或二甲胺基、芐基，W為氧、S、或NR(36)，R(36)為H、(C1—C4)—烷基，或R(3)、R(4)各自獨立為R(37)—SOcm，R(38)R(39)N—SO2，cm為1或2，R(37)為(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基，(C3—C8)—烯基，—CSH2S—R(40)，S為0，1，2，3或4，R(40)為(C3—C8)—環(huán)烷基、苯基、聯(lián)苯基或萘基、芳環(huán)上未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基，甲氧基或NR(41)R(42)，R(41)和R(42)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(38)為H、(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基，(C3—C8)—烯基，—CWH2W—R(43)，W為0、1、2、3、4，R(43)為(C3—C8)—環(huán)烷基，苯基、聯(lián)苯基或蔡基，芳環(huán)上未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(44)R(45)，R(44)和R(45)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基，R(39)為H、(C1—C4)—烷基，或(C1—C4)—全氟烷基，其中R(38)和R(39)可共同為4或5個亞甲基，其中1個CH2基可被O、S、NH、NCH3或N—芐基替代；或R(3)、R(4)各自獨立為R(46)X(1)—X(1)為O、S、NR(47)，(D＝O)A—，NR(48)C＝MN(*)R(49)—，M為氧、S、A為氧，NR(50)，D為C、SOR(46)為(C1—C8)—烷基，(C3—C8)—烯基，(CH2)bCdF2d＋1，—CxH2x—R(51)，b為0、1d為1、2、3、4、5、6、7x為0、1、2、3、4R(51)為(C3—C8)—環(huán)烷基，苯基、聯(lián)苯基、萘基，芳環(huán)上未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(52)R(53)；R(53)和R(53)為H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基，R(47)、R(48)和R(49)各自獨立為H、(C1—C4)—烷基，(C1—C4)—全氟烷基，R(49)的含義同R(46)其中R(46)和R(47)，或R(46)和R(48)可共同是4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被O、S、NH、N—CH3或N—芐基替代，其中A和N(*)連接在苯甲酰胍的苯環(huán)上；或R(3)、R(4)各自獨立為—SR(64)，—OR(65)、—NHR(66)，—NR(67)R(68)，CHR(69)R(70)， R(64)、R(65)、R(66)、R(67)、R(69)相同或不相同，為—(CH2)y—(CHOH)z—(CH2)aa—(CH2OH)t—R(71)或—(CH2)ab—O(CH2CH2O)ac—R(72)，R(71)、R(72)為H、CH3，Y、Z、aa相同或不相同，為0、1、2、3或4，t為1、2、3、4U為1、2、3、4，V為0、1、2、3、4，R(68)、R(70)、R(54)、R(55)相同或不相同，為氫、(C1—C6)—烷基，或R(69)和R(70)或R(54)和R(55)共同與其所帶的碳原子形成(C3—C8)—環(huán)烷基，R(63)為H、(C1—C6)—烷基，(C3—C8)—環(huán)烷基，—CeH2e—R(73)，e為0、1、2、 3或4R(56)、R(57)和R(73)各自獨立為苯基，苯環(huán)上未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(74)R(75)，R(74)和R(75)為H或(C1—C4)—烷基，或R(56)、R(57)和R(73)各自獨立為(C1—C9)—雜芳基，雜芳基上或未被取代或例如像苯基上的取代；R(58)、R(59)、R(60)、R(61)和R(62)為氫或甲基，或R(3)、R(4)各自獨立為R(76)—NH—SO2—，R(76)為R(77)R(78)N—(C＝Y(jié)’)—Y’為O、S、N—R(79)R(77)和R(78)相同或不相同，為H、(C1—C8)—烷基，(C3—C6)—烯基，—CfH2f—R(80)，f為0、1、2、3、4，R(80)為(C5—C7)—環(huán)烷基，苯基，其上未被取代或被1—3個如下基團取代F、Cl、CF3、甲氧基或(C1—C4)—烷基，或R(77)和R(78)共同為4—5個亞甲基，其中一個CH2—基可被O、S、NH、N—CH3或N—芐基替代，R(79)與R(77)含義相同或為脒基，或R(3)、R(4)各自獨立為NR(84)R(85)，R(84)、R(85)各自獨立為H、(C1—C4)—烷基，或共同為4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被O、S、NH、N—CH3，N—芐基替代，或其中1個或2個CH2—基可被CH—CdmH2dm＋1替代，以下化合物排除在外，其中，R(1)到R(4)和HA有如下的組合
優(yōu)選的式I化合物中，
2.權(quán)利要求1的雜芳酰胍I，其特征是，HA為SOm，O，NR(5)，m為0、1、2R(5)為氫、甲基，R(1)和R(2)二者之一為—CON＝C(CH2)2，而另一個為氫、F、Cl、CH3，—OH、—CON＝C(CH2)2，R(3)為氫、F、Cl、Br、I、—CN、Cq—F2q＋1，R(8)—SO2，R(9)R(10)—N—CO，R(11)—CO—，R(12)R(13)N—SO2—，其中全氟烷基為直鏈或支鏈的，q為0、1、2、3、4、5、6，R(8)、R(9)、R(11)和R(12)各自獨立為(C1—C8)—烷基，(C3—C4)—烯基，CnH2n—R(15)，CF3，n為0、1、2、3、4，R(15)為(C3—C6)—環(huán)烷基，苯基，其上未被取代或被1—2個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(16)R(17)，R(16)和R(17)為H或甲基，其中R(9)、R(11)和R(12)也可是H，R(10)和R(13)各自獨立為H或甲基，或R(3)為(C1—C8)—烷基，—CalH2alR(18)，al為0、1、2R(18)為(C3—C6)—環(huán)烷基，苯基，其上未被取代或被1—2個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(19)R(20)，R(19)和R(20)為H或CH3，或R(3)為喹啉基、異喹啉基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、它們通過C或N相連，其上未被取代或被1—2個如下基團取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基、或二甲胺基，或R(3)為—C≡CR(56)R(56)為苯基，環(huán)上未被取代或被1—2個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(16)R(17)，R(16)和R(17)為氫或甲基，R(4)為 或 或 Y為氧、—S—或—NR(22)—，h，ad，ah各自獨立為0、1，i、k、ag、ao和ak各自獨立為0、1、2、3，j、af和ap各自獨立為0、1，但其中h、i和k不同時為0，ad，ae和ag不同時為0，ah，ao和ak不同時為0，R(23)、R(24)、R(25)和R(22)各自獨立為氫、甲基、或R(4)為H、F、Cl、Br、CN、(C1—C8)—烷基，Cq—F2q＋1，(C3—C8)—烯基，—CgH2gR(26)，其中全氟烷基為直鏈或支鏈的，q為0、1、2、3、4，g為0、1、2，R(26)為(C3—C8)—環(huán)烷基，苯基，其上未被取代或被1—2個如下基團取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、或NR(27)R(28)，R(27)和R(28)為H、CH3，或R(4)為SR(29)，—OR(30)，—NR(31)R(32)，—CR(33)R(34)R(35)；R(29)、R(30)、R(31)和R(33)各自獨立為—CaH2a—(C1— C9)—雜芳基，雜芳基選自吡咯基、咪唑基、吡唑基和吡啶基，雜芳基上未被取代或被1—2個如下基團取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲胺基、二甲胺基，a為0、1R(32)、R(34)和R(35)各自獨立為氫、甲基，或R(4)為 R(96)、R(97)和R(98)各自獨立為吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、環(huán)上未被取代或被1—2個如下基團取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、二甲胺基、芐基、W為氧、S、或NR(36)—R(36)為H、CH3，或R(4)為R(37)—SOcm，R(38)R(39)N—SO2—，R(37)為(C1—C6)—烷基，CF3，(C3—C4)—烯基，—CSH2S—R(40)，S為0，1，R(40)為(C3—C6)—環(huán)烷基，苯基，它未被取代或被1—2個如下基團取代F、Cl、CF3，甲基，甲氧基或NR(41)R(42)，R(41)和R(42)為H，CH3，R(38)為H、(C1—C4)—烷基，CF3，(C3—C4)—烯基，—CWH2W—R(43)，W為0、1R(43)為(C3—C8)—環(huán)烷基，苯基，其上未被取代或被1—2個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(44)R(45)，R(44)和R(45)為H、(C1—C4)—烷基，CH3R(39)為H、CH3，R(38)和R(39)共同可為4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被O、S、NH、N—CH3或N—芐基替代；或R(4)為R(46)X(1)—，X(1)為O、S、NR(47)，(C＝O)A—，NR(48)C＝MN(*)R(49)—，M為氧A為氧，NR(50)R(46)為(C1—C6)—烷基，(C3—C4)烯基，(CH2)bCdH2d＋1，一CxH2x—R(51)，b為0、1，d為1、2、3、4、5、6、7，x為0、1，R(51)為(C3—C8)—環(huán)烷基，苯基，其上未被取代或被1—2個如下取代基取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或NR(52)R(53)；R(52)和R(53)為H，CH3，R(47)，R(48)和R(50)為氫，(C1—C4)—烷基，R(49)的定義同R(46)，其中R(46)和R(47)或R(46)和R(48)可共同形成4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被O、S、NH、N—CH3或N—芐基替代，A和N(*)結(jié)合在苯甲酰胍母體的苯環(huán)上；或R(4)為—SR(64)，—OR(65)，—NHR(66)，—NR(67)R(68)，—CHR(69)R(70)， R(64)、R(65)、R(66)、R(67)、R(69)相同或不相同，為—(CH2)Y—(CHOH)Z—(CH2)aa—(CH2OH)t—R(71)或—(CH2)ab—O—(CH2CH2O)ac—R(72)，R(71)、R(72)為氫、甲基，y、z、aa相同或不相同，為0、1、2t為1、2、3，U為1、2，V為0、1、2，R(68)、R(70)、R(54)、R(55)相同或不相同，為H、CH3，或R(69)和R(70)或R(54)和R(55)與它們所帶的碳原子共同形成一個(C3—C6)—環(huán)烷基，R(63)為H、(C1—C4)—烷基，(C3—C6)—環(huán)烷基，—CeH2e—R(73)，e為0，1、2R(56)，R(57)和R(73)各自獨立為苯基，其上未被取代或被1—2個如下基團取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基，或NR(74)R(75)，R(74)和R(75)為H或CH3，或R(56)、R(57)和R(73)各自獨立為(C1—C9)—雜芳基，選自吡咯基、咪唑基、吡唑基和吡啶基，基上未被取代或如苯環(huán)那樣被取代；R(58)、R(59)、R(60)、R(61)和R(62)為H或CH3，或R(4)為R(76)—NH—SO2—，R(76)為R(77)R(78)—N—(C＝Y(jié)’)—，Y’為O、S、N—R(79)，R(77)和R(78)相同或不相同，為H、(C1—C4)—烷基，(C3—C4)—烯基，—CfH2f—R(80)，f為0、1，R(80)為(C5—C7)—環(huán)烷基，苯基、其上未被取代或被1—2個如下基團取代F、Cl、CF3、甲氧基或CH3，R(77)和R(78)可共同為4或5個亞甲基，其中1個亞甲基可被O、S、NH、N—CH3或N—芐基替代，R(79)的定義同R(77)，或R(4)為NR(84)R(85)，R(84)、R(85)各自獨立為H、(C1—C4)—烷基，或共同為4或5個亞甲基，其中1個CH2—基可被O、S、NH、N—CH3或N—芐基替代，或1或2個CH2—基被CH—CH3替代；
3.權(quán)利要求1的雜芳酰胍I，其特征是，R(1)為—CO—N＝C(NH2)2，HA為S、O、NH、NCH3，R(2)到R(4)為如下的組合
4.制備權(quán)利要求1的式I化合物的方法，其特征是，使式II化合物與胍反應， 式中L為容易發(fā)生親核取代的離去基團。
5.權(quán)利要求1的式I化合物在制備治療心律失常藥物中的應用。
6.治療心律失常的方法，其特征是，將有效量的、權(quán)利要求1的式I化合物與常規(guī)輔料混合，制成一種適宜的用藥劑型。
7.權(quán)利要求1的式I化合物在制備治療或預防心絞痛的藥物中的應用。
8.權(quán)利要求1的化合物I在制備治療或預防心肌梗塞的藥物中的應用。
9.權(quán)利要求1的式I化合物在制備治療或預防心臟缺血狀態(tài)的藥物中的應用。
10.權(quán)利要求1的式I化合物在制備治療或預防外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的缺血狀態(tài)和腦卒中的藥物中的應用。
11.權(quán)利要求1的式I化合物在制備治療或預防外周器官和四肢缺血狀態(tài)的藥物中的應用。
12.權(quán)利要求1的式I化合物在制備治療休克狀態(tài)的藥物中的應用。
13.權(quán)利要求1的式I化合物在制備參與外科手術(shù)和器官移植的藥物中的應用。
14.權(quán)利要求1的式I化合物在制備用于外科手術(shù)移植物的保存和貯存的藥物中的應用。
15.權(quán)利要求1的式I化合物在制備治療這些疾病的藥物中的應用，細胞增生是這些疾病的原發(fā)或繼發(fā)原因，以及它作為抗動脈硬化藥物的應用，治療晚期糖尿病綜合癥、癌癥，纖維化疾病，如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化、前列腺增生的藥物的應用。
16.權(quán)利要求1的式I化合物在制備科研工具藥中的應用，該工具藥用于抑制Na+/H+交換、診斷高血壓和增生性疾病。
17.含有有效劑量的、權(quán)利要求1的式I化合物的治療藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的雜芳酰胍及其藥用鹽，式中HA和R(1)～R(5)的含義如權(quán)利要求1中所述的含義。本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法以及用于制備治療缺血狀態(tài)疾病、治療腦卒中、腦出血和休克藥物的用途。
文檔編號A61P9/00GK1117044SQ9510439
公開日1996年2月21日 申請日期1995年4月10日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月11日
發(fā)明者H·W·克利曼, H·J·拉格, J·R·施瓦克, A·韋克爾特, W·肖爾特, U·奧布斯 申請人:赫徹斯特股份公司