專利名稱：作為片劑的粘合劑/崩解劑的交聯(lián)直鏈淀粉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及交聯(lián)直鏈淀粉粉末，它具有特定的交聯(lián)度，用作片劑的粘合劑和/或崩解劑，該片劑是經(jīng)直接壓片制成的。
在制藥工業(yè)中，片劑是藥物服用的最有效的形式。包裝和搬運(yùn)是對(duì)藥品的正常操作，而片劑是最好的選擇。此外，片劑常常用于非藥學(xué)領(lǐng)域，如魚餌、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、殺蟲(chóng)藥、除草劑等。
從制造過(guò)程和后來(lái)的處理與包裝看，這些片劑必須有良好的機(jī)械性能。最重要的機(jī)械性能是硬度和抗脆性。這些特征之間密切相關(guān)，因?yàn)樵黾恿似瑒┑挠捕葧?huì)降低片劑的脆性。硬度是指片劑在運(yùn)輸和貯存中對(duì)應(yīng)力和應(yīng)變的抗性。通常“壓碎力”的定義為給片劑直徑上以壓力剛剛使其破碎的力量(Brook等J.pharm.Sci，1968，57，481-484)。如果片劑的硬度不夠，即當(dāng)壓碎力值太低，片劑容易破碎，尤其是反復(fù)震動(dòng)處理時(shí)。而且，過(guò)份的脆性會(huì)使片劑掉粉和碎裂，使片劑的有效成份劑量減少和外觀難看。
因而，制造片劑包括對(duì)這兩種特性的優(yōu)化。若希望藥物迅速被釋放，片劑還需在體內(nèi)和體外有理想的崩解性。
制造片劑的最簡(jiǎn)便和經(jīng)濟(jì)的方法，是將均勻分布的所有成份直接壓制成片劑。該法即將一種或多種有效成分和至少一種以下輔料填充劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑等干混后，在打片機(jī)上將藥粉壓制成片。
在常規(guī)打片機(jī)上，像氯化鈉、蔗糖、水楊酰氨、六亞甲四氨等這樣的物料可以干粉形式直接壓制成粘緊和結(jié)實(shí)的片劑。然而大多數(shù)有效成份需要粘合劑，以將藥物顆粒固定在片劑中。這樣的粘合劑增加了壓成片的強(qiáng)度并減低了脆性，改善了外觀和機(jī)械性能。適宜的粘合劑具有流動(dòng)性，可以容易混合，并且是化學(xué)惰性，無(wú)毒的。目前常用的粘合劑包括微晶纖維素(Avicel ph-101TM和PH-102TM)，聚乙烯吡咯烷酮(KollidonTM，plasdonTM)，玉米淀粉、小麥淀粉、馬鈴薯淀粉、改性淀粉、阿拉伯膠等。所有這些產(chǎn)品通常在直接用于壓片時(shí)濃度至少為20％。
當(dāng)片劑與液體如體液接觸后，崩解速度是重要的。片劑應(yīng)立即分散成明顯的顆粒，使藥物迅速釋放。它們須迅速崩解，足以使藥物在血液中有適宜的濃度。
若需片劑迅速崩解，要加入崩解劑。一種有效的崩解劑是可促進(jìn)片劑的物理完整性破壞。有代表性的崩解劑是玉米淀粉、明膠化淀粉(StaRxTM)，改性淀粉，如淀粉羥乙酸鈉(PrimojelTM)。
在1991年10月21日公開(kāi)專利U.S.S.N.787721中公開(kāi)了交聯(lián)直鏈淀粉，其交聯(lián)度為1～10，當(dāng)與藥物混合后，它具有控釋性質(zhì)。然而，這種控釋性質(zhì)只有交聯(lián)直鏈淀粉在片劑中的重量超過(guò)40％時(shí)才能出現(xiàn)。
Short等人(US 3622677)公開(kāi)了由改性的和/或交聯(lián)淀粉構(gòu)成的粘合劑/崩解劑。然而，他們的物料的粘合性相當(dāng)?shù)停@意味著在片劑中需有大量的粘合劑。
Trubiano(US 4369308)敘述了用作崩解劑的改性淀粉，但這些淀粉的粘合性差。
一些物質(zhì)、例如微晶纖維素(Avicel PH-101TM和Avicel-PH102TM)具有粘合劑和崩解劑二者的粘合性和崩解性。盡管已有多種粘合劑和崩解劑，藥劑研究者一直在研制和改善能夠用作直接壓片制備片劑的粘合劑和/或崩解劑的物質(zhì)。
本發(fā)明提供了制造片劑的一種改進(jìn)的粘合劑。本發(fā)明的粘合劑也起到崩解劑的作用。更明確地講，本發(fā)明粘合劑是交聯(lián)度為6～30的交聯(lián)直鏈淀粉。該粘合劑可用常規(guī)方法如直接壓片法用于制造片劑。
包括了上述粘合劑的片劑也是本發(fā)明的內(nèi)容，也可以是口含片。片劑中的交聯(lián)直鏈淀粉濃度的重量必須低于35％。圖題說(shuō)明

圖1含有5％交聯(lián)直鏈淀粉片劑的硬度與壓片力作圖；圖2含有15％交聯(lián)直鏈淀粉片劑的硬度與壓片力作圖；圖3含有20％交聯(lián)直鏈淀粉片劑的硬度與壓片力作圖；圖4含有25％交聯(lián)直鏈淀粉片劑的硬度與壓片力作圖；圖5于8噸/cm2壓力壓成的片劑的硬度與交聯(lián)度作圖；圖6片中含有20％重量的Avicel或CLA-15為粘合劑時(shí)，硬度與壓片力作圖；圖7片中含有25％重量的Avicel或CLA-15為粘合劑時(shí)，硬度與壓片力作圖。
直鏈淀粉的交聯(lián)是文獻(xiàn)中公知的。例如可在堿性介質(zhì)中將直鏈淀粉與3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷進(jìn)行反應(yīng)。多種交聯(lián)劑可用于交聯(lián)直鏈淀粉，如2，3-二溴丙醇、表氯醇，更優(yōu)選表氯醇。非常優(yōu)選的交聯(lián)直鏈淀粉包括有每100g直鏈淀粉中被6-30g 3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷交聯(lián)化、交聯(lián)度相當(dāng)于6～30的交聯(lián)直鏈淀粉。
令人意外地發(fā)現(xiàn)，上述交聯(lián)直鏈淀粉以不超過(guò)35％的重量與有效成份干混，任選地混入常規(guī)片賦形劑，如填充劑、潤(rùn)滑劑等，配成的處方可在常規(guī)打片機(jī)上直接壓制成片劑。
為說(shuō)明本發(fā)明，制備了含有各種交聯(lián)度的交聯(lián)直鏈淀粉、α-單水合乳糖(100目)和硬脂酸鎂的片劑，研究了該片劑的破碎力、脆性和崩解時(shí)間。結(jié)果表明，具有交聯(lián)度為6-30的交聚直鏈淀粉的片劑有優(yōu)良的粘合性和崩解性質(zhì)。還詳細(xì)考察了壓力、交聯(lián)度和交聯(lián)直鏈淀粉濃度的影響。交聯(lián)直鏈淀粉直鏈淀粉是來(lái)自淀粉的天然物質(zhì)，是直鏈淀粉非分枝性的聚葡萄糖鏈(葡萄糖重復(fù)單元是經(jīng)α-1，4-糖甙鍵聯(lián)結(jié))和膠淀粉支化的聚葡萄糖(含有許多支化點(diǎn)，以α-1，6-糖甙鏈聯(lián)結(jié))構(gòu)成的二元混合物。
直鏈淀粉的交聯(lián)是文獻(xiàn)上公知的。例如，所希望進(jìn)行的交聯(lián)可按Mateesca等在Analytical Letters，1985，18，79-91所述方法，在堿性介質(zhì)中將直鏈淀粉與3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷反應(yīng)。
在堿性介質(zhì)如氫氧化鈉和55℃下，直鏈淀粉基本上會(huì)膨脹。完全均勻化后，加入適當(dāng)量的交聯(lián)劑，再進(jìn)行均勻化45分鐘。加熱的時(shí)間和反應(yīng)中交聯(lián)劑的用量都可以改變。交聯(lián)后的直鏈淀粉凝膠然后用乙酸中和，用水/丙酮洗滌，用純丙酮干燥。最后將聚合物粉晾于空氣中3小時(shí)，存于封閉的玻璃瓶中。
這些交聯(lián)的直鏈淀粉的粘合性能與本領(lǐng)域廣泛使用的微晶纖維素(Avicel PH-102TM)差不多，有些還優(yōu)于后者。一些交聯(lián)直鏈淀粉也有優(yōu)良的崩解性質(zhì)，因而不必在片劑中再另外加入具有崩解性質(zhì)的賦形劑。
應(yīng)當(dāng)指出的是，交聯(lián)直鏈淀粉所具有的未預(yù)料到的非常有效的粘合性質(zhì)，在交聯(lián)淀粉或交聯(lián)膠淀粉中未觀察到。這個(gè)現(xiàn)象主要是因?yàn)椋辨湹矸凼怯删€型非分枝的多聚葡萄糖鏈所構(gòu)成，它易于氫鍵締合。但是在膠淀粉中存在的支化鏈，阻礙了分子重排，從而影響了粘合性能。由于淀粉含有膠淀粉重量超過(guò)75％，通常不像直鏈淀粉那樣有效。因此，交聯(lián)直鏈淀粉與淀粉比較時(shí)，的確有了改進(jìn)。片劑的制備研究了片中含有交聯(lián)直鏈淀粉的粘合性和崩解性。片中也含有作為填充劑的100目的α-單水合乳糖和作為潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂。后兩個(gè)產(chǎn)品用作現(xiàn)今制劑工業(yè)的基質(zhì)。而且，眾所周知，α-單水合乳糖的粘合性和崩解性均差(Bolhuis，Pharm.Weekblad，1973，108469-481)。硬脂酸鎂也被認(rèn)為降低了乳糖片劑的破碎力，且由于阻止了水向片中的滲透，增長(zhǎng)了崩解時(shí)間(Lerk等，Pharm.Acta Helv.，1977，52(3).33-39)。這些潤(rùn)滑劑和填充劑的不良的粘合性和崩解性能，進(jìn)一步說(shuō)明了交聯(lián)度為6～30的交聯(lián)直鏈淀粉的出人預(yù)料的粘合性和崩解性。
有代表性的方法是將100目α-單水合乳糖與交聯(lián)直鏈淀粉在Turbula振蕩混合器中混合3分鐘。然后加入硬脂酸鎂，混合物再攪拌2分鐘。
片重大約為400mg的片劑是用液壓2、4、6和8噸/cm2直接壓片而成。片劑直徑1.26cm，厚度大約為2.0～2.2mm。片劑破碎力的測(cè)定用片劑硬度測(cè)定器(Strong Kobb Arner，B124型)測(cè)定片劑的破碎力(Lerk，1977)。以Kg表示，是5次測(cè)定的平均值。片劑脆性的測(cè)定用脆性儀(Pharma Test，PTFRII型，Hainburg德國(guó))測(cè)定脆性指數(shù)。在脆性儀中加入13片片劑，振擺4分鐘(25rpm)。按如下公式計(jì)算脆性指數(shù)1＝(1-Mb/Ma)×100式中Ma＝振擺前片重Mb＝振擺后片重片劑崩解時(shí)間的測(cè)定按美國(guó)藥典XX版方法(701)測(cè)定非包衣片的崩時(shí)間，介質(zhì)為1升37℃水。崩解時(shí)間取3次測(cè)定的平均值。
下面實(shí)施例對(duì)本發(fā)明加以說(shuō)明，但不限制本發(fā)明范圍。本專業(yè)技術(shù)人員很容易理解本發(fā)明范圍內(nèi)的其它方法。實(shí)施例1交聯(lián)直鏈淀粉(CLA-6)的合成1kg玉米直鏈淀粉(Sigma公司，St.Louis)和6升1N NaOH(55℃)于Hobart A200-T行星式攪拌機(jī)中混合。均勻化15分鐘后，慢慢加入50.8ml(60g，d＝1.18g/ml)3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷，再均勻化45分鐘。用乙酸中和CLA凝膠，轉(zhuǎn)移至布氏漏斗上，用水∶丙酮60∶40的溶液洗滌3次。最后用純丙酮于布氏漏斗上將固體凝膠洗滌并干燥。最后將聚合物在空氣中晾3小時(shí)，存于密閉玻璃瓶?jī)?nèi)。在所有實(shí)驗(yàn)中選用的粒徑范圍為50～250微米的級(jí)分。該聚合物稱作CLA-6。
其它型號(hào)的CLA聚合物嚴(yán)格按照同樣的條件制備，只是將3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷量改為110g、150g和300g，得到CLA-11，CLA-15和CLA-30。在圖中CLA-0是指天然的直鏈淀粉用上面同樣條件處理，只是沒(méi)有加3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷。實(shí)施例2100目α-單水合乳糖和實(shí)施例1制備的交聯(lián)直鏈淀粉在Tur-bula振蕩器中混合3分鐘；加入硬脂酸鎂，混合物再攪拌2分鐘。
表1列出了片劑中各個(gè)成份的比例，用Avicel pH-102TM作對(duì)照品，因?yàn)樗乾F(xiàn)今市場(chǎng)有售的較好的粒合劑/崩解劑。表1.片劑中各個(gè)成分的濃度混合物乳糖硬脂酸鎂CLA含量(號(hào)) (％) (％) (％)1 99.8 0.2 0.02 94.8 0.2 5.03 84.8 0.2 15.04 79.8 0.2 20.05 74.8 0.2 25.0壓力為2、4、6和8噸/cm2液壓直接壓片，得到的片劑重量大約為400mg，直徑1.26cm，厚度大約為2.0～2.2mm。實(shí)施例3圖1、2、3、4是破碎力的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。用在實(shí)施例1中制備的各種CLA-n制備成的片劑的破碎力(kg)與壓片力作圖。在圖1、2、3、4中也被導(dǎo)了沒(méi)有粘合劑的乳糖片劑的破碎力與壓片力的作圖，清楚地說(shuō)明了壓片力和粘合劑的存在對(duì)破碎力的影響。
由圖1可看出，沒(méi)有任何粘合劑的乳糖和硬脂酸鎂片不很硬，容易破碎(所有的破碎力值都低于最佳值8.4kg)。而且加大壓片力到8噸/cm2時(shí)，顯著地降低了硬度(2.7kg)。這里由乳糖顆粒引起的，當(dāng)用高壓片力時(shí)，乳糖顆粒趨于破裂成小顆粒。
圖1-4清楚地證明了交聯(lián)直鏈淀粉的效果，片中有它存在時(shí)，一般都增加了硬度。尤其是當(dāng)交聯(lián)直鏈淀粉的濃度等于或大于15％時(shí)，該有利效果尤為明顯。因此，交聯(lián)直鏈淀粉的濃度是獲得滿意片劑硬度的重要參數(shù)。
另一重要之點(diǎn)是同樣濃度的交聯(lián)直鏈淀粉但不同交聯(lián)度對(duì)片劑硬度的影響(圖1～4)?？梢钥闯?，CLA-0對(duì)片劑硬度幾乎沒(méi)有影響，除了在壓片力為8噸/cm2、該聚合物濃度等于或大于15％時(shí)。也很明顯地看出，交聯(lián)度為15(CLA-15)時(shí)得到的結(jié)果最好，破碎力與不同濃度的聚合物的交聯(lián)度作圖，在壓片力等于8噸/cm2時(shí)更清楚地說(shuō)明了交聯(lián)度對(duì)片劑硬度的影響(圖5)。無(wú)論如何，交聯(lián)度約為6～30的交聯(lián)直鏈淀粉與只含乳糖和硬脂酸鎂而沒(méi)有粘合劑的片劑相比，改善了片劑的硬度。因此，交聯(lián)直鏈淀粉的交聯(lián)度對(duì)于獲得片劑的適宜的硬度是關(guān)鍵的參數(shù)。
最后，含CLA-15的片劑與含Avicel PH-102TM和沒(méi)有粘合劑的片劑作了比較(圖6和7)。當(dāng)使用20％或25％的粘合劑(Avicel pH-102TM或CLA-15)時(shí)，粘合性有明顯地改善。此外，CLA-15的粘合性質(zhì)比Avicel pH-102TM好得多，證明用直接壓片法制造片劑時(shí)，交聯(lián)直鏈淀粉是有用的。
實(shí)施例4
表2所列的是脆性試驗(yàn)結(jié)果。顯然，交聯(lián)直鏈淀粉有優(yōu)良粘合性質(zhì)，從而導(dǎo)致脆性非常低。CLA-15又明顯地顯示出比其它CLA和Avicel pH-102TM有優(yōu)異的粘合性質(zhì)。交聯(lián)直鏈淀粉的濃度影響也是明顯的，較高的粘合劑濃度使片劑有較低的脆性。這些結(jié)果與由硬度實(shí)驗(yàn)得到的結(jié)果完全吻合(見(jiàn)實(shí)施例3)。
表2片劑的脆性<
>*實(shí)驗(yàn)時(shí)片劑破裂實(shí)施例5CLA-15和CLA-30交聯(lián)直鏈淀粉的崩解試驗(yàn)結(jié)果證明，當(dāng)在片劑中濃度為20％時(shí)，其優(yōu)良的結(jié)果與Avicel pH-102TM相同。壓片力為2-8噸/cm2得到的所有片劑的崩解時(shí)間在30～90秒之間。對(duì)不同交聯(lián)度的各種濃度的交聯(lián)直鏈淀粉的混合物，研究了崩解時(shí)間，顯示出類似的結(jié)果，即，崩解時(shí)間變動(dòng)于30～90秒之間。為本發(fā)明目的所用的交聯(lián)直鏈淀粉只要符合上述的規(guī)定，就同時(shí)具有粘合性和崩解性。實(shí)施例6按照類似于實(shí)施例1的方法合成了CLA-8和交聯(lián)膠淀粉-8。于壓片力8噸/cm2、與實(shí)施例2所指出的相同條件制備了含20％CLA-8的片劑和含20％交聯(lián)膠淀粉-8的片劑。表3列出了破碎力值。
表3CLA-8、交聯(lián)膠淀粉-8和100目乳糖的破碎力值
表3明顯地說(shuō)明，CLA的粘合性能大大超過(guò)交聯(lián)膠淀粉的粘合性。甚至于其交聯(lián)度低到8時(shí)CLA仍有較好的效果。淀粉主要由膠淀粉組成，與淀粉相比顯然用CLA有了改善，淀粉主要是直鏈淀粉起作用，要能是因?yàn)樗囊?guī)則的無(wú)支鏈結(jié)構(gòu)，對(duì)于氫鍵的穩(wěn)定化很敏感。
本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然能夠選擇適當(dāng)?shù)慕宦?lián)度和濃度的交聯(lián)直鏈淀粉，以用直接壓片法制成適宜的片劑，這些片劑是堅(jiān)硬的，無(wú)脆性，放到水性介質(zhì)中易于崩解。
本發(fā)明用特定的實(shí)例作了說(shuō)明，可以理解到能夠作進(jìn)一步變換。本申請(qǐng)旨在包括效仿本發(fā)明的各種方法、應(yīng)用和適應(yīng)條件，本發(fā)明的原理和包括了由本申請(qǐng)內(nèi)容出發(fā)到本領(lǐng)域已知或常規(guī)的實(shí)踐活動(dòng)，這些都在本發(fā)明所上文所述的主要特征和附后的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種由有效成分和粘合劑/崩解劑組成的混合物經(jīng)直接壓片得到的片劑，其特征是，該粘合劑/崩解劑是交聯(lián)直鏈淀粉，其交聯(lián)是每100g直鏈淀粉與大約6～30g交聯(lián)劑反應(yīng)而進(jìn)行的，并且該交聯(lián)直鏈淀粉在片劑中的存在量不超過(guò)35％(重量)。
2.權(quán)利要求l的片劑，其中，該交聯(lián)直鏈淀粉在片劑中的存在量的范圍為5％-25％(重量)。
3.權(quán)利要求2的片劑，其中，該交聯(lián)直鏈淀粉在片劑中的存在量的范圍為10％-20％(重量)。
4.權(quán)利要求l-3的任意一項(xiàng)的片劑，它還可含有至少一種其它的賦形劑。
5.權(quán)利要求4的片劑，其中，該所述賦形劑選自填充劑和潤(rùn)滑劑。
6.權(quán)利要求1-5的任何一項(xiàng)的片劑，其中，該交聯(lián)劑是3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷。
7.權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)的片劑，其中，該有效成分是藥物。
8.權(quán)利要求1-7的任何一項(xiàng)的片劑，該片劑是口含片。
9.權(quán)利要求1-8的任何一項(xiàng)的片劑，該片劑的崩解時(shí)間在37℃水中為90秒鐘。
10.權(quán)利要求1-9的任何一項(xiàng)的片劑，其中，交聯(lián)直鏈淀粉是每100g直鏈淀粉與大約15g交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)。
全文摘要
本發(fā)明涉及固體劑型的制備方法(藥劑及其它)。特別是涉及交聯(lián)直鏈淀粉粉劑，它具有特定的交聯(lián)度，用作片劑粘合劑和崩解劑。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1119828SQ94191573
公開(kāi)日1996年4月3日 申請(qǐng)日期1994年3月22日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月25日
發(fā)明者I·卡逖里, M·A·馬逖穌, Y·杜姆林, V·勒納茨 申請(qǐng)人:拉伯法姆公司