專利名稱：具有阿拉伯樹膠粘合劑的雙層口用粘附性片劑的制作方法
具有阿拉伯樹膠粘合劑的雙層口用粘附性片劑本申請是2007年5月4日提交的申請?zhí)枮?00780025130. 9 (PCT/ US2007/010967)，發(fā)明名稱為“雙層粘附性多元醇錠劑”申請的分案申請。本申請要求2006年5月23日提交的美國臨時(shí)專利申請60/808，035 (申請人參考號0795-037-02)，2007年I月11日提交的美國臨時(shí)專利申請60/879，846 (申請人參考號 0795-037-02(2))和2007年2月22日提交的美國臨時(shí)專利申請60/887，595 (申請人參考號0795-041-02)的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
口腔保健研究人員已經(jīng)確定了在口腔中頻繁遞送木糖醇分子可以通過抑制某些細(xì)菌的生長而減少齲齒、齦炎、牙周炎、口臭和內(nèi)耳感染。這些細(xì)菌借助某些碳水化合物分子如蔗糖、葡萄糖、果糖和其它糖而生長旺盛，但是當(dāng)它們攝取木糖醇分子時(shí)，這些細(xì)菌停止繁殖并且停止對人組織的粘著。在口腔中遞送木糖醇分子還提供其它益處，諸如牙齒再礦化和通過刺激唾液流動而減少斑塊和口臭。為此，已經(jīng)開發(fā)了具有高含量木糖醇的口香糖、菱形劑(lozenges)和棒棒糖 (lollipops)。這些產(chǎn)品連同在其口腔內(nèi)隨著時(shí)間的過去保持口香糖或糖果的說明書被賣給消費(fèi)者，只要木糖醇正被釋放，但是對于口香糖而言，這種釋放通常低于5分鐘，對于菱形劑和棒棒糖而言通常低于15分鐘。薄荷糖(Mints)、菱形劑和棒棒糖在技術(shù)上可被稱作“錠劑(troches)”。為了治療口腔或咽喉內(nèi)的健康問題，人們數(shù)個世紀(jì)以來在其口腔中保持包含用于局部施用的藥物的組合物。自中世紀(jì)以來，對于這種組合物的來自拉丁語并且再以前來自希臘語的名稱是 “錠劑”。錠劑的現(xiàn)代形式是止咳藥片(cough drop)，之所以這樣命名，是因?yàn)樵撝箍人幤缦滦纬蓪岬?、粘性的、糖基糖果“滴加”到片材上或滴加到模具中，在這里冷卻以形成錠劑。錠劑的另一個現(xiàn)代形式是“菱形劑”，之所以這樣命名，是因?yàn)槠錇榱庑?如撲克牌上所示的)的形狀。錠劑足夠大，使得人們能夠追蹤其在口腔內(nèi)的蹤跡并且使用舌使其移動，也就是說，至少兩個維度大于約5毫米。木糖醇錠劑在人口腔內(nèi)迅速溶解并且不顯著粘附。為了在口腔中隨著時(shí)間的過去釋放木糖醇，一些人更喜歡口香糖，而一些人更喜歡錠劑如菱形劑或棒棒糖。因此需要第三種可供選擇的粘附性錠劑，其將保持粘附于口腔內(nèi)的位置如牙齒，同時(shí)錠劑溶解釋放木糖醇或類似的多元醇。并且需要緩慢的溶解速度以保持木糖醇或其它多元醇在口腔流體內(nèi)的治療水平達(dá)較長時(shí)段。授權(quán)給Mark Friedman的美國專利6，139，861綜述了用于將錠劑粘附到口腔內(nèi)位置的方法。這些方法包括兩種形式的粘附性錠劑，被Friedman稱作“粘膜粘附性侵蝕片劑”。這些片劑使用聚合物羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚丙烯酸和卡巴浦爾-934形成。 另一種形式的粘附性錠劑是柔性部件，通常被稱作“ 口用貼劑”。實(shí)施例包括由本發(fā)明人在 2002年11月5日提交的美國專利申請10/287,843中公開的可溶的粘附性口用貼劑，和如由本發(fā)明人在2007年3月7日提交的標(biāo)題為“具有不透性中心的多層醫(yī)用貼劑”的PCT專利申請PCT/US2007/005947(申請人參考號0795-030-04)中公開的那些多層貼劑。發(fā)明概述
在一個方面，本發(fā)明涉及固相多元醇分子特別是木糖醇占優(yōu)勢并且在唾液中溶解速率減緩的組合物。與大體上純的(大于或等于98%純度)的木糖醇或與添加的調(diào)味劑在一起的木糖醇相比，該組合物溶解緩慢得多。該組合物由與當(dāng)暴露于水下時(shí)溶脹的親水膠混合的結(jié)晶多元醇分子組成。通過膠分子與水分子的結(jié)合和溶脹，膠分子阻斷水向多元醇分子的流動并使溶解減緩。親水膠分子可以是以下一種或多種任何的纖維素膠，包括羧甲基纖維素、甲基纖維素和羥丙甲基纖維素，任何的其它合成的親水膠如卡巴浦爾、聚乙烯酸和聚丙烯酸，任何的親水的天然植物膠如黃原膠、魔芋膠、他拉膠、潔冷膠、刺槐豆膠、金合歡膠、藻酸鹽、角叉菜膠、瓊脂和果膠，或親水的蛋白質(zhì)膠如明膠。多元醇分子可以是在室溫下是固體的任何多元醇，如赤蘚糖醇、山梨醇、甘露醇、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇和拉克替醇，而不是木糖醇。該組合物可以如下形成將多元醇熔融，將親水膠溶解在熔融的多元醇中，然后將組合物冷卻直到多元醇分子結(jié)晶?；蛘?，其可如下形成使用壓片機(jī)將多元醇結(jié)晶的粉末和一種或多種膠壓縮成片劑，使得組合物具有與粉末的顆粒一樣大的多元醇結(jié)晶，并且親水膠分子是在顆粒內(nèi)混合或在顆粒上包衣或者與它們自己的顆粒聚集成與粉末的顆粒一樣大的集塊的一種或多種形式。該組合物可被成形為錠劑，包括具有把柄的錠劑以形成棒棒糖或兒童慰撫劑(child’s pacifier)。在一實(shí)施方案中,錠劑在人口腔內(nèi)的溶解時(shí)間平均超過25分鐘?；蛘撸瑸榱藢?shí)現(xiàn)被加入到在口腔內(nèi)保持的其它產(chǎn)品如口香糖中的多元醇分子的緩慢溶解，該組合物可被形成適于與其它食物摻混的顆粒，所述其它食物特別是具有低含水量的食物，以便顆粒不溶解進(jìn)入食物?？谙闾菍?shí)施方案可如下實(shí)施使用2. 5% -6%的羧甲基纖維素(CMC)(相對于木糖醇按重量計(jì)算)將木糖醇細(xì)顆粒包衣，并且將這些顆粒引入到具有微量水的口香糖中，使CMC在口香糖被咀嚼之前保持不被水合。在另一個方面，本發(fā)明涉及粘附性錠劑，其至少兩個維度的每一個為至少5毫米， 該錠劑當(dāng)保持在人口腔內(nèi)時(shí)，作為單個物品保留在口腔內(nèi)，該單個物品不會一次散布到口腔內(nèi)的多個位置，并且發(fā)生浸蝕，從而隨著時(shí)間的過去釋放多元醇分子。該錠劑可為軟質(zhì)的，在該種情況下，其可被稱作貼劑，或者，該錠劑可為硬質(zhì)的，諸如堅(jiān)硬的壓縮粉末粘附性片劑。在一個實(shí)施方案中，錠劑包括50重量％到90重量％的固相多元醇分子和10重量％ 到50重量％的在人口腔內(nèi)粘附的粘附性分子。在一個實(shí)施方案中，多元醇分子是木糖醇。 或者，多元醇分子可包括赤蘚糖醇、山梨醇、甘露醇、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇和拉克替醇中的一種或多種。粘附性分子可包括阿拉伯樹膠?；蛘?，它們可包括明膠、藻酸鹽、淀粉、果膠、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚乙烯酸、聚丙烯酸和卡巴浦爾中的一種或多種。如上所述，該錠劑可包括與當(dāng)暴露于水下時(shí)溶脹的親水膠分子混合的多元醇分子的組合物。錠劑可包括兩層，第一層包括按干重計(jì)至少75%的固相多元醇分子，第二層包括按干重計(jì)至少30%的粘附性分子。在另一個方面，本發(fā)明涉及采用金合歡膠(又名阿拉伯樹膠)作為粘附性分子的粘附性錠劑。該錠劑具有寬度大于5毫米和厚度低于寬度的平面形狀。厚度的一側(cè)包括按干重計(jì)至少50%的阿拉伯樹膠。阿拉伯樹膠很好地粘附到牙齒和齒齦。包括具有金合歡膠的一側(cè)的錠劑的部分可如下使用使用壓片機(jī)將粉末壓縮成片劑。錠劑的其余部分可如下形成將另一層粘附到阿拉伯樹膠層。在優(yōu)選方案中，錠劑是雙層片，并且包括第一側(cè)的第一層包括至少80%的阿拉伯樹膠?；蛘撸哂邪⒗畼淠z的一側(cè)可如下形成使用溶劑將阿拉伯樹膠混合成糊，使用該糊形成團(tuán)點(diǎn)，然后除去大部分溶劑以形成平面形狀。溶劑可以是水。在另一個方面，本發(fā)明涉及制造圓形雙層口用粘附性片劑的方法構(gòu)建具有沖模和下沖頭和上沖頭的雙層壓片機(jī)，從而下沖頭是碟形形狀以得到圓形片劑表面，并且上沖頭大體上是扁平的。使用壓片機(jī)如下制造片劑首先將不具有口用粘附性的顆粒材料傾入到?jīng)_模中，然后用上沖頭夯實(shí)顆粒材料，然后向沖模中加入口用粘附性顆粒材料，然后在兩個沖頭之間壓縮顆粒材料以形成片劑，該片劑在口用粘附性一側(cè)大體上是扁平的并且在另一側(cè)是圓形的。該碟形形狀可以大約是球體的一部分。該碟形形狀可以通過下沖頭的正面形成， 該正面在中心區(qū)域大體上是扁平的并且該中心區(qū)域被形成碟形形狀的凸起的邊緣所圍繞。在另一個方面，本發(fā)明涉及用于應(yīng)對口-鼻腔內(nèi)的細(xì)菌作用的方法提供包括結(jié)晶木糖醇的溶解錠劑，該錠劑當(dāng)暴露于人口腔內(nèi)的唾液下時(shí)，與大體上純(大于98%純度) 的木糖醇的錠劑相比，平均更緩慢地釋放木糖醇分子，并且指導(dǎo)錠劑的消費(fèi)者將錠劑置于口腔內(nèi)并使其保持在那里直到錠劑中的木糖醇溶解。在一個實(shí)施方案中，錠劑在人口腔內(nèi)的溶解時(shí)間在標(biāo)準(zhǔn)的正午唾液流水平下平均超過25分鐘。應(yīng)對的細(xì)菌作用可包括口臭、內(nèi)耳感染、齒齦感染、齲齒、斑塊、竇感染或變異鏈球菌從口腔進(jìn)入血液的風(fēng)險(xiǎn)。在另一個方面，本發(fā)明涉及用于應(yīng)對竇感染的方法提供包括結(jié)晶木糖醇的溶解物體，并指導(dǎo)該物體的消費(fèi)者將物質(zhì)置于口腔內(nèi)并使其保持在那里直到物體中的木糖醇溶解。該物體可以是口香糖或錠劑。當(dāng)暴露于人口腔內(nèi)的唾液下時(shí)，錠劑可與純木糖醇以相同的速度溶解，或者與純木糖醇的錠劑相比平均更緩慢地釋放木糖醇分子。優(yōu)選地，錠劑在人口腔內(nèi)的溶解時(shí)間在標(biāo)準(zhǔn)的正午唾液流水平下平均超過25分鐘。在另一個方面，本發(fā)明涉及用于應(yīng)對心血管疾病的方法提供包括結(jié)晶木糖醇的溶解物體，并指導(dǎo)該物體的消費(fèi)者將物體置于口腔內(nèi)并使其保持在那里直到物體中的木糖醇溶解。該物體可以是口香糖或錠劑。當(dāng)暴露于人口腔內(nèi)的唾液下時(shí)，錠劑可與純木糖醇相同的速度溶解，或者與純木糖醇的錠劑相比平均更緩慢地釋放木糖醇分子。優(yōu)選地，錠劑在人口腔內(nèi)的溶解時(shí)間在標(biāo)準(zhǔn)的正午唾液流水平下平均超過25分鐘。


圖I顯示使用壓片機(jī)制備的雙層粘附性錠劑的側(cè)視圖或剖面圖。圖2顯示通過將糊的團(tuán)點(diǎn)沉積到粘附性材料層上制備的雙層粘附性錠劑的側(cè)視圖或剖面圖。圖3顯示棒棒糖形式的錠劑。圖4顯示兒童慰撫劑形式的錠劑。發(fā)明詳述固相多元醇分子特別是木糖醇占優(yōu)勢并且在唾液中溶解速率減緩的組合物如下制備將多元醇分子與實(shí)質(zhì)量的當(dāng)暴露于水下時(shí)溶脹的親水膠分子混合。親水膠分子可以是以下一種或多種任何的纖維素膠，包括羧甲基纖維素(CMC)、甲基纖維素和羥丙甲基纖維素，任何的其它合成的親水膠如卡巴浦爾、聚乙烯酸和聚丙烯酸，任何的親水的天然植物膠如黃原膠、魔芋膠、他拉膠、潔冷膠、刺槐豆膠、金合歡膠、藻酸鹽、角叉菜膠、瓊脂和果膠， 或親水的蛋白質(zhì)膠如明膠。對于木糖醇錠劑，優(yōu)選大約3. 4%的低粘度CMC。多元醇分子可以是在室溫下是固體的任何多元醇如赤蘚糖醇、山梨醇、甘露醇、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇和拉克替醇，而不是木糖醇。在一個實(shí)施方案中，組合物如下形成將多元醇熔融，將親水膠溶解在熔融的多元醇中，將團(tuán)點(diǎn)沉積到片材上或沉積進(jìn)模具中，然后將組合物冷卻，從而使多元醇分子結(jié)晶。 木糖醇在約水的沸點(diǎn)溫度下熔融。具有水和增加沸點(diǎn)溫度的添加劑如鹽或丙二醇的雙層蒸鍋是有效的并預(yù)防過熱。對于該熔融多元醇的實(shí)施方案，在5到9%的黃原膠有效用作膠類。寬度是厚度至少兩倍的O. 8克的團(tuán)點(diǎn)在口腔內(nèi)持續(xù)70分鐘的溶解。黃原膠與魔芋膠同樣有效。膠類在熱的液體木糖醇中溶解相當(dāng)緩慢。在磁性攪拌器加熱板上，可需要I小時(shí)以實(shí)現(xiàn)溶解的停滯。僅需要2. 4%的高粘度羧甲基纖維素(CMC 15000，得自TIC Gums)是有效的。優(yōu)選方案是具有3. 4%的低粘度羧甲基纖維素(CMC 15，得自TIC Gums)和96. 6%的木糖醇。可以使用明膠、角叉菜膠和刺槐豆膠，但是它們很難充分地溶解在熔融的木糖醇中。在攪拌下明膠溶解需要2小時(shí)?；蛘?，組合物可如下形成使用壓片機(jī)將多元醇晶體的粉末和一種或多種膠類壓縮成片劑。優(yōu)選50到350微米的木糖醇顆粒。該顆?？赏ㄟ^在外側(cè)用膠類進(jìn)行包衣進(jìn)行造粒，如Danisco Xylitab 200，其使用最高2%的羧甲基纖維素(CMC)作為壓縮粘合劑進(jìn)行造粒。這是不足以實(shí)現(xiàn)優(yōu)選緩慢溶解速率的量的CMC。添加至少I. 2%的得自TIC Gums 的粉狀CMC 15是有效的。優(yōu)選添加2. I %到3. 5 %，根據(jù)在木糖醇顆粒上有多少CMC作為壓縮粘合劑以及顆粒上的CMC和添加的粉狀CMC 二者的粘性的不同而定。在加入I. 2%的 CMC 15時(shí)，約4. 5毫米厚度的O. 7克錠劑在47分鐘內(nèi)在口腔內(nèi)溶劑，是最低目標(biāo)25分鐘的幾乎兩倍。在添加2. 5%的CMC 15時(shí)，溶解速率是90分鐘。當(dāng)添加3. 5%的CMC 15時(shí)，溶解速率是120分鐘。添加3. 4%的低粘度CMC的O. 5克錠劑在40-120分鐘內(nèi)溶解，根據(jù)唾液流動的不同而定?；蛘?，純木糖醇的顆粒如Danisco Xylitab 300可與膠類粉末混合，然后被壓縮。 經(jīng)過測試并發(fā)現(xiàn)，3 %黃原膠+魔芋膠+0. 5 %高粘度CMC、10 %藻酸鹽膠、30 %明膠、8 %藻酸鹽+8 %明膠、11 %阿拉伯樹膠、11 %果膠、14 %胍爾豆膠和12 %刺槐豆膠是有效的。組合物可成形為如圖I和2所示的簡單的錠劑，如圖3所示的具有把柄的錠劑以形成棒棒糖，或如圖4所示的兒童慰撫劑形式的錠劑。這種棒棒糖或慰撫劑可被6歲以下的較小兒童使用，而沒有錠劑吸入的危險(xiǎn)。適當(dāng)?shù)闹圃旆椒ㄊ峭ㄟ^加熱并捏合以形成熱的緩慢流動的糊、然后使用模具在棒上成形、然后冷卻以制造棒棒糖的常見方法。或者，為了實(shí)現(xiàn)當(dāng)被添加到被保持在口腔內(nèi)的其它產(chǎn)品如口香糖中的多元醇分子的緩慢釋放，該組合物可被形成適于與其它食物摻混的顆粒，所述其它食物特別是具有低含水量的食物，以便顆粒不溶解進(jìn)入食物。適當(dāng)?shù)闹圃旆椒ㄊ峭ㄟ^造粒以形成用于壓片的顆粒但加入更多的足夠?qū)崿F(xiàn)緩慢溶解的膠類的常見方法。口香糖實(shí)施方案可如下實(shí)施使用2. 5% -6%的羧甲基纖維素(CMC)(相對于木糖醇按重量計(jì)算)將木糖醇細(xì)粒包衣，并且將這些顆粒引入到具有微量水的口香糖中，使CMC在口香糖被咀嚼之前保持未被水合。
當(dāng)保持在人口腔內(nèi)時(shí)發(fā)生浸蝕從而隨著時(shí)間的過去釋放多元醇分子的粘附性錠劑的實(shí)施方案允許在口腔內(nèi)遞送多元醇分子而不影響咀嚼的存在或具有薄荷味道。在睡眠時(shí)也可使用。在優(yōu)選方案中，維度和結(jié)構(gòu)使其保持超過25分鐘以溶解。在優(yōu)選方案中，錠劑包括50%到90%干重的固相多元醇分子，特別是木糖醇。更少的量對于使用者是無吸引力的，因?yàn)槭褂谜弑仨氁虼耸褂酶嗟腻V劑。更大量也是不可實(shí)現(xiàn)的，因?yàn)樾枰辽?0%的粘附性材料和粘合劑以與錠劑一起保持并緩慢釋放。這在人口腔內(nèi)留有粘附了 10%到50%的粘附性分子以及粘附性分子。粘附性分子可包括阿拉伯樹膠。阿拉伯樹膠很好地粘附到牙齒和齒齦，牙齒和齒齦是更優(yōu)選的用于粘附的位置，并且該粘附性分子不過快地溶解或留下討厭的口感。在被設(shè)計(jì)用于粘附的表面上，優(yōu)選80%到100%的阿拉伯樹膠用于良好粘附?；蛘?，粘附性分子可包括明膠、藻酸鹽、淀粉、果膠、聚乙烯基卩比咯烷酮、羥甲基纖維素、聚乙烯酸、聚丙烯酸和卡巴浦爾中的一種或多種。粘附層可以相當(dāng)薄。在對具有更優(yōu)選大小的錠劑(約11. 5毫米的直徑，4到5毫米的厚度)進(jìn)行的試驗(yàn)中，約99%阿拉伯樹膠的層的優(yōu)選厚度為約半毫米。這可通過雙層壓片機(jī)制備或者將阿拉伯樹膠的糊沉積進(jìn)模具中制造或通過擠出和沖切制造。錠劑可作為一個均一組合物被制造，諸如具有約20%到50%的高粘附性分子如合成物，聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚乙烯酸、聚丙烯酸和卡巴浦爾?；蛘撸淇砂▋蓪?，第一層包括按干重計(jì)至少75%的固相多元醇分子且第二層包括按干重計(jì)至少30%的粘附性分子。對于多元醇的遞送量而言，為了使所需的膠量最少并且使尺寸最小，優(yōu)選制造雙層錠劑。優(yōu)選的錠劑方案在雙層壓片機(jī)上制造，將總重量的85到95%壓成約90到97%多元醇的多元醇層和將重量的5到15%壓縮成30到99%粘附性膠類的粘合劑層。壓縮的粉末雙層圓形木糖醇錠劑，具有12毫米直徑和4到5毫米厚度，并且在一層中99%阿拉伯樹膠為半毫米并且在木糖醇中具有3. 4%的CMC膠類，如上所述，充分地粘附并在約40-90分鐘內(nèi)溶解，是超過25分鐘的最小目標(biāo)的約兩倍。當(dāng)使用標(biāo)準(zhǔn)壓片機(jī)制造雙層片時(shí)，首先將粉末置于沖模內(nèi)，坐在下沖頭上，然后用上沖頭夯實(shí)粉末，留下具有上沖頭正面的形狀的表面，然后添加第二層的粉末，然后再次用上沖頭進(jìn)行壓縮。為了得到具有圓形的上表面和扁平的粘附性下表面的片劑，其中粘合劑具有均一厚度，必需使用兩個不同的上沖頭，第一個上沖頭是扁平的并且第二個上沖頭是碟形的，這不能在標(biāo)準(zhǔn)的雙層壓片機(jī)上進(jìn)行。在標(biāo)準(zhǔn)的雙層壓片機(jī)上制造圓形雙層口用粘附性片劑的方法是構(gòu)建具有碟形下沖頭以產(chǎn)生圓形片劑表面和大體上是扁平的上沖頭的壓片機(jī)。使用壓片機(jī)如下制造片劑 首先將不具有口用粘附性的顆粒材料傾入到?jīng)_模中，然后用上沖頭夯實(shí)顆粒材料，然后向沖模中加入口用粘附性顆粒材料，然后在兩個沖頭之間壓縮顆粒材料以形成片劑，該片劑在口用粘附性一側(cè)是大體上扁平的并且在另一側(cè)是圓形的。該碟形形狀可以是球體的約一部分。該碟形形狀可以通過下沖頭上的面形成，該面在中心區(qū)域大體上是扁平的并且該中心區(qū)域被形成碟形形狀的凸起的邊緣所圍繞。對于直徑為12毫米的錠劑，碟形錠劑的適當(dāng)量是I. 5到3毫米厚，優(yōu)選2. I毫米厚，總的片劑厚度為4到5毫米。
在口-鼻腔內(nèi)應(yīng)對細(xì)菌作用。上述的組合物和錠劑可用于應(yīng)對口 -鼻腔內(nèi)的細(xì)菌作用。對消費(fèi)者提供包括結(jié)晶木糖醇的溶解錠劑，當(dāng)該錠劑暴露于人口腔內(nèi)的唾液下時(shí)，與純木糖醇的錠劑，平均更緩慢地釋放木糖醇分子。指導(dǎo)消費(fèi)者將錠劑保持在其口腔內(nèi)并且使得其保持在那里直到錠劑中的木糖醇溶解。在一個實(shí)施方案地，錠劑在人口腔內(nèi)的溶解時(shí)間平均超過25分鐘。每天在口腔內(nèi)使用釋放木糖醇的錠劑所花的小時(shí)數(shù)越大，則直到收益遞減的點(diǎn)越好。在每天結(jié)束時(shí)和在每餐后使用上述的一個錠劑，每天使用至少四次，加起來每天為2小時(shí)以上，是優(yōu)選的。需要進(jìn)行更進(jìn)一步的研究以確定具有更大精確性的優(yōu)選用途。被應(yīng)對的細(xì)菌作用包括口臭、內(nèi)耳感染、齒齦感染、齲齒、斑塊或竇感染。為了應(yīng)對竇感染，使用純的木糖醇的錠劑或使用木糖醇口香糖的方法是有效的。也就是說，不要求更慢的溶解，只要遞送了足夠量的木糖醇即可。使用者在其口腔的后部將錠劑粘附到牙齒或鄰接齒齦上，在白天或晚上的任何時(shí)候進(jìn)行，優(yōu)選在每餐或零食之后，每天至少四次。將其置于牙齒的舌側(cè)，導(dǎo)致其比將其置于頰側(cè)上的浸蝕更迅速。其也可代之以被粘附到頰上。研究表明血液中的變異鏈球菌是動脈和心臟瓣膜上的斑塊的重要成因。對于血液還未感染上變異鏈球菌的人而言，每天使用足夠抑制口腔內(nèi)的變異鏈球菌的木糖醇將降低他們隨后罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。盡管上面已經(jīng)描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是本發(fā)明的范圍將不會受到上述描述的顯示，而僅僅由權(quán)利要求進(jìn)行限制。
權(quán)利要求
1.具有阿拉伯樹膠粘合劑的雙層壓縮粉末的口用粘附性片劑，其經(jīng)包括以下步驟的方法用壓片機(jī)制備(a)提供具有環(huán)形沖模，下沖頭及上沖頭的壓片機(jī)，所述環(huán)形沖模具有穿過所述沖模的垂直通道，所述下沖頭能相對于沖模位于通道內(nèi)的端部垂直移動，所述下沖頭能相對于進(jìn)入沖模并從沖?？s回的端部垂直移動；(b)在沖模內(nèi)放置第一量的第一粉末；(C)將上沖頭％5部插入沖|吳并窮實(shí)弟一粉末；(d)從沖?？s回上沖頭端部，并且在沖模內(nèi)放置第二量的第二粉末；(e)將上沖頭端部插入沖模，并且將兩個沖頭向彼此壓縮將第一粉末和第二粉末壓縮在一起以形成片劑；以及(f)從沖模排出片劑；其中(g)第一粉末或第二粉末之一是包含至少50%的阿拉伯樹膠的粘附性粉末，第一粉末或第二粉末的另一種包含將被釋放到口腔內(nèi)唾液中的成分。
2.權(quán)利要求I的片劑，其中的粘附性粉末包含80%以上的阿拉伯樹膠。
3.權(quán)利要求2的片劑，其中的粘附性粉末包含約99%的阿拉伯樹膠。
4.權(quán)利要求I的片劑，其中第二粉末是粘附性粉末。
5.權(quán)利要求4的片劑，其中第一粉末的量大于第二粘附性粉末的量。
6.權(quán)利要求4的片劑，其中下沖頭端部被制成碟形，上沖頭端部大體上是扁平的以形成在口用粘附性一側(cè)大體上是扁平的并且在另一側(cè)是圓形的片劑。
7.具有阿拉伯樹膠粘合劑的雙層壓縮粉末的口用粘附性片劑，其用于將成分釋放到唾液中，經(jīng)包括以下步驟的方法用壓片機(jī)制備(a)提供具有環(huán)形沖模，下沖頭及上沖頭的壓片機(jī)，所述環(huán)形沖模具有穿過所述沖模的垂直通道，所述下沖頭能相對于沖模位于通道內(nèi)的端部垂直移動，所述下沖頭能相對于進(jìn)入沖模并從沖?？s回的端部垂直移動；(b)在沖模內(nèi)放置第一量的第一粉末，所述第一粉末中具有將被釋放到口腔內(nèi)的唾液中的成分；(C)將上沖頭％5部插入沖|吳并窮實(shí)弟一粉末；(d)從沖?？s回上沖頭端部，并且在沖模內(nèi)放置第二量的第二粘附性粉末，所述第二粘附性粉末包含至少50%的將粘附在口腔內(nèi)的阿拉伯樹膠；(e)將上沖頭端部插入沖模，并且將兩個沖頭向彼此壓縮將第一粉末和粘附性粉末壓縮在一起以形成片劑；以及(f)從沖模排出片劑。
8.權(quán)利要求7的片劑，其中的粘附性粉末包含80%以上的阿拉伯樹膠。
9.權(quán)利要求8的片劑，其中的粘附性粉末包含約99%的阿拉伯樹膠。
10.權(quán)利要求7的片劑，其中第一粉末的量大于粘附性粉末的量。
11.權(quán)利要求8的片劑，其中下沖頭端部被制成碟形，上沖頭端部大體上是扁平的以形成在口用粘附性一側(cè)大體上是扁平的并且在另一側(cè)是圓形的片劑。
12.具有阿拉伯樹膠粘合劑，用于將成分釋放到唾液中的雙層壓縮粉末的口用粘附性片劑，其包含(a)壓縮粉末的成分釋放層，所述成分釋放層未被覆蓋，并且當(dāng)置于口腔內(nèi)時(shí)暴露于唾 液，唾液導(dǎo)致所述成分釋放層的溶解或浸蝕從而向唾液中釋放成分；以及(b)壓縮粉末的粘附層，所述粘附層未被覆蓋，并且當(dāng)置于口腔內(nèi)時(shí)靠著濕表面，與表 面粘附，該粘附層包含至少50%的阿拉伯樹膠。
13.權(quán)利要求12的片劑，其中的粘附層包含80%以上的阿拉伯樹膠。
14.權(quán)利要求12的片劑，其中的粘附層包含約99%的阿拉伯樹膠。
15.權(quán)利要求12的片劑，其中片劑在ロ用粘附性ー側(cè)大體上是扁平的并且在另ー側(cè)是 圓形的。
16.權(quán)利要求12的片劑，其中成分釋放層比粘附層厚。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有阿拉伯樹膠粘合劑的雙層口用粘附性片劑。雙層口用粘附性片劑(錠劑)經(jīng)用雙層壓片機(jī)壓縮粉末制備，在粘附層中具有至少50％的阿拉伯樹膠作為粘合劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述片劑在粘附層中具有80％以上的阿拉伯樹膠。
文檔編號A61K9/20GK102582106SQ201210036789
公開日2012年7月18日 申請日期2007年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月23日
發(fā)明者斯蒂芬·愛德瓦茲, 杰弗里·T·哈雷 申請人:奧拉黑爾斯公司