專利名稱：木酚素類似物的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備木酚素類化合物的新方法及其中間體。具體而言，本發(fā)明涉及有效地制備具有烷基酮鏈的木酚素類化合物的方法，該方法使用提供區(qū)域選擇性反應(yīng)的邁克爾加成反應(yīng)。
由本發(fā)明的方法制備的木酚素類化合物可用于治療動脈硬化，特別是動脈粥樣硬化，各種化合物由本發(fā)明人公開(日本特許公開310634/1993，國際專利公開 WO 93/08155)。
本發(fā)明涉及制備式(Ⅰ)表示的化合物的方法
其中R1是烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基一低級烷基，或芳烷基;
每個R2和R3是低級烷氧基或R2和R3連在一起形成亞烷二氧基;
R4是低級烷氧基或氫;
每個R5和R6是低級烷基;和R7是低級烷基;
其特征在于將式(Ⅱ)表示的內(nèi)酯化合物 其中R2、R3、R4、R5和R6如上定義，在堿存在下與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)
其中R1和R7如上定義，然后將生成的化合物脫水。在本發(fā)明中，可以有效地制備目標化合物。因此，本發(fā)明的方法是大規(guī)模合成木酚素類似物的合適方法。
在另一方面，本發(fā)明涉及上述的式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物，它們用于本發(fā)明的方法中。
在本說明書中，術(shù)語R1的“烷基”指直鏈或支鏈C1至C10烷基，而“低級烷基”指直鏈或支鏈C1至C6烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，正戊基，1-乙基丙基和2-乙基丁基，等等。術(shù)語“環(huán)烷基”指C5至C7環(huán)烷基，如環(huán)戊基，環(huán)已基和環(huán)庚基。術(shù)語“環(huán)烷基低級烷基”指帶有上面定義的環(huán)烷基取代基的上面定義的低級烷基，其例子是環(huán)已基甲基和環(huán)戊基乙基，等等。術(shù)語“芳烷基”指被芳基取代的上面定義的烷基，其例子是芐基，對甲氧基芐基，苯乙基，苯丙基和萘甲基。
“低級烷氧基”指其中氧被上面定義的低級烷基取代的基團，其例子是甲氧基，乙氧基和丙氧基，等等。
術(shù)語R2和R3的“亞烷二氧基”指C1至C3的亞烷二氧基，如亞甲二氧基，亞乙二氧基和亞丙二氧基。
本發(fā)明的制備方法包括二步，表示如下
第一步是由內(nèi)酯(Ⅱ)與不飽和酮(Ⅲ)在堿存在下反應(yīng)得到化合物(Ⅳ)。
第二步是將化合物(Ⅳ)經(jīng)過酸處理脫水得到所需化合物(Ⅰ)。
反應(yīng)條件本發(fā)明對用于第一步的化合物(Ⅱ)與(Ⅲ)的比率沒有特殊限制，但通常化合物(Ⅲ)比化合物(Ⅱ)過量使用，優(yōu)選為1∶1至1∶2。
用于該步的堿的例子是普通的二烷基金屬氨化物，如二異丙基氨化鋰和二環(huán)己基氨化鈉等，和二(三烷基甲硅烷基)金屬氨化物如二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰，二(三甲基甲硅烷基)氨化鉀和二(三乙基甲硅烷基)氨化鈉等。優(yōu)選使用雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰。
該反應(yīng)的溶劑可以使用醚如甲氫呋喃、乙醚和二噁烷;烴類如正己烷和正戊烷;芳烴類如苯和甲苯;鹵代烴如二氯甲烷;和酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和六甲基磷酸三酰胺。它們可以單獨使用或混合使用。優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，和六甲基磷酸三酰胺。
該步反應(yīng)通常在-100℃至100℃(優(yōu)選在-80℃至室溫)下進行，在幾分鐘至幾小時之內(nèi)完成。
用于第二步的酸的例子是有機或無機酸，如鹽酸、硫酸、三氟乙酸、磺酸(甲基磺酸，對甲苯磺酸)，或路易斯酸(三氟化硼或四氯化鈦等)。優(yōu)選使用三氟化硼或甲基磺酸。對酸的用量沒有特別的限制，但優(yōu)選使用1至2個當量。
該反應(yīng)的溶劑可以使用芳烴如苯和甲苯;鹵代烴如二氯甲烷;腈如乙腈。
該步反應(yīng)通常在-70℃至100℃(優(yōu)選-20℃至室溫)下在幾分鐘至幾小時內(nèi)完成。
本發(fā)明的內(nèi)酯(Ⅱ)和不飽和酮(Ⅲ)，它們也是本發(fā)明方法的起始原料，可以從公知的化合物例如通過下列制備例的方法制備。
本發(fā)明通過下列制備例和實施例進一步來說明，但是，這不意味著是對本發(fā)明范圍的限制。
化合物(Ⅱ)的合成實施例。
制備例1合成3-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5，6-三甲氧基-1(3H)-異苯并呋喃酮Ⅱ-1步驟1合成4，4-二甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2噁唑啉2在冰浴冷卻下，將500g(2.17mol)3，4，5-三甲氧基苯甲?；?化合物1)在1升干燥的二氯甲烷中的溶液經(jīng)兩小時滴加到386g(4.34mol)2-氨基-2-甲基-1-丙醇在1升干燥的二氯甲烷中的溶液中。加完后，將該混合物再攪拌1小時，用玻璃漏斗過濾該反應(yīng)溶液。濾餅用500ml二氯甲烷洗滌，濾液與洗滌液合并，然后真空濃縮。殘余物懸浮在900ml干燥的甲苯和100ml干燥的二氯甲烷的混合物中，在冰浴冷卻下滴加入206ml(2.82mmol)亞硫酰氯。將該混合物加熱至室溫同時再攪拌30分鐘。然后將混合物再用冰浴冷卻，加入200ml水和氫氧化鈉水溶液(560gNaOH在1.8升水中)。然后用甲苯提取混合物。提取液用水和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂干燥。真空濃縮后將殘余物用二氯甲烷-正已烷(200ml-2.0升)結(jié)晶得到495g作為第一結(jié)晶和61g作為第二結(jié)晶的所需噁唑啉?？偖a(chǎn)量556g(96.5%，自化合物1)。熔點87-89℃。
1H-NMRδ(CDCl3)1.39(6H，S)3.88(3H，s)3.91(6H，s)4.10(2H，s)7.20(2H，s)。
步驟2合成化合物Ⅱ-1在氮氣流下，將1.66N正丁基鋰的己烷溶液(800ml;1.33mol)經(jīng)1小時15分鐘滴加到335g(1.26mol)上面得到的上面的噁唑啉(化合物2)在1.7升干燥的THF中的溶液中，該溶液已用冷凍劑在-35至-40℃冷卻。加完后，將混合物在-20至35℃再攪拌1小時，然后冷卻至-78℃，滴加入231g(1.39mol 1.10eq)3，4-二甲氧基苯甲醛在500ml干燥的THF中的溶液。加完后，用冰浴代替該冷卻浴，將混合物攪拌1小時。然后向其中加入400ml飽和氯化銨水溶液和400ml水，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物溶于1.4升10%硫酸中，將該混合物加熱回流40分鐘。向反應(yīng)溶液中加入冰水，經(jīng)過濾收集沉淀的結(jié)晶。將結(jié)晶溶于1.5升二氯甲烷，用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。殘余物用二氯甲烷-甲醇重結(jié)晶得到390g(85.7%，自化合物2)所需內(nèi)酯Ⅱ-1，熔點141-142℃。
1H-NMRδ(CDCl3)3.52(3H，s)3.83(3H，s)3.89(3H，s)3.92(3H，s)3.95(3H，s)6.32(1H，s)6.72(1H，s)6.86(2H，s)7.21(1H，s)。
制備例1的反應(yīng)用下列圖解說明。
制備例2合成3-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-亞甲二氧基-1(3H)-異苯并呋喃酮;Ⅱ-2步驟1合成2-(3，4-二甲氧基-α-羥基苯甲基)-4，5-亞甲二氧基苯甲醛亞乙二氧基縮醛4。
ⅰ)向28.0g(122mmol)2-溴-4，5-亞甲二氧基苯甲醛(化合物3)在250ml苯中的溶液中加入乙二醇(14ml)和465mg對甲苯磺酸，將該混合物加熱回流3小時，使用迪安一斯達克分水器進行有效地脫水。在冰溶中冷卻后，向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取該混合物。提取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，真空濃縮得到33.2g結(jié)晶，縮醛粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物不需要純化即可用于下一步反應(yīng)。
ⅱ)在-78℃和氮氣流下，將1.64N正丁基鋰在正已烷中的溶液(80ml)(131mmol)滴加到33.2g上面得到的粗縮醛在300ml干燥的THF中的溶液中。在該溫度下再攪拌30分鐘后，加入20.3g(122mmol)3，4-二甲氧基苯甲醛在85ml干燥四氫呋喃中的溶液，將混合物再攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨溶液，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物用中壓硅膠柱色譜純化(600g SiO2;乙酸乙酯∶正已烷＝1∶2至1∶1)，得到35.6g(80.9%，自化合物3)油狀所需化合物4。
1H-NMRδ(CD3OD)3.77(3H，s)3.80(3H，s)3.90-4.17(4H，m)5.91(1H，d，J＝1.2Hz)5.93(1H，d，J＝1.2Hz)5.97(1H，s)6.13(1H，s)6.85(1H，s)6.87(1H，s)6.88(1H，s)6.98(1H，s)7.02(1H，s)。
步驟2合成2-(3，4-二甲氧基-α-乙酰氧基苯甲基)-4，5-亞甲二氧基苯甲醛5。
ⅰ)在冰浴冷卻和氮氣流下，將乙酸酐(12.1ml;128mmol)加入35.6g(98.3mmol)上面得到的化合物4，360mgN，N-二甲基氨基吡啶和21ml三乙胺在170ml干燥四氫呋喃中的溶液之中。將混合物加熱至室溫同時攪拌50分鐘。向其中加入甲醇(4.4ml)，將混合物攪拌20分鐘并真空濃縮。殘余物中加入水，并用乙酸乙酯提取。提取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并真空濃縮得到39.6g油狀的所需乙酸酯粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物不需再純化即可用于下一步反應(yīng)。
ⅱ)在冰浴冷卻下向39.6g上面得到的乙酸酯粗產(chǎn)物在350ml丙酮中的溶液中加入35ml IN鹽酸。將混合物加熱至室溫，同時攪拌1小時。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液將反應(yīng)混合物中和并真空濃縮。向殘余物中加入水，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并真空濃縮得到39.0g油狀的所需醛5粗產(chǎn)物。該物不用純化即可用于下一步反應(yīng)。
1H-NMRδ(CDCl3)2.16(3H，s)3.85(6H，s)6.09(2H，s)6.80-6.89(3H，m)7.09(1H，s)7.32(1H，s)7.58(1H，s)。
步驟3合成化合物Ⅱ-2。
將上面得到的醛5粗產(chǎn)物(39.0g)溶于500ml甲醇和250ml二噁烷的混合物中，加入130ml2-甲基-2-丁烯。然后加入44g(486mmol)氯化鈉和57g(365mmol)磷酸二氫鈉二水合物的250ml水溶液，將混合物在室溫下攪拌20分鐘。向反應(yīng)溶液中加入5N氫氧化鈉水溶液(160ml)后，將混合物攪拌25分鐘，然后加入160ml 6N鹽酸，接著再攪拌20分鐘。向反應(yīng)溶液中加入冰水，混合物用二氯甲烷提取。提取液用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。真空濃縮后，用乙醚洗滌結(jié)晶粗品殘余物，然后用甲醇重結(jié)晶得到27.0g(86.2%，自化合物4)結(jié)晶的所需內(nèi)酯Ⅱ-2。熔點176-178℃。
1H-NMRδ(CDCl3)3.83(3H，s)3.89(3H，s)6.12(2H，ABtype，J＝1.2Hz)6.20(1H，s)6.66(2H，d，J＝1.2Hz)6.86(1H，s)6.87(1H，s)7.25(1H，s)。
上面的制備例2的反應(yīng)用下列圖解說明。

化合物(Ⅲ)可以用下面列出的三種方法的任一種制備。
制備化合物(Ⅲ)的第一種方法制備例3合成(E)-4-環(huán)已基-4-氧代-2-丁烯酸甲酯Ⅲ-a步驟1合成3-環(huán)已基-5-(甲氧羰基)-2-異噁唑啉8aⅰ)在冰浴冷卻下，將224g(2.00mol)環(huán)已烷甲醛(化合物6a)在133ml 99%乙醇中的溶液滴加到154g(2.20mol)鹽酸羥胺和166g(1.20ml)碳酸鉀的800ml水溶液中。加完后，將混合物加熱至室溫同時攪拌1小時，然后900ml乙酸乙酯提取。提取物用水和鹽水洗滌，得到所需的肟在乙酸乙酯中的溶液。
ⅱ)在冰浴冷卻下，在激烈攪拌下，經(jīng)2小時將上面得到的肟在乙酸乙酯中的溶液，其中含有220ml(2.40mol)丙烯酸甲酯，滴加到3升的10%次氯酸鈉(約4mol)水溶液和28ml(200mmol)三乙胺的混合物中。加完后，將混合物加熱至室溫，同時攪拌1小時，然后用乙酸乙酯提取。提取液用水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到369g(88%，自化合物6a)油狀的異噁唑啉粗產(chǎn)物(化合物8a)。
1H-NMRδ(CDCl3)1.10-1.45(5H，m)1.48-1.90(5H，m)2.35-2.50(1H，m)3.19(1H，d，J＝8.2Hz)3.20(1H，d，J＝9.4Hz)3.79(3H，s)4.96(1H，dd，J＝8.2Hz，9.4Hz)。
步驟2合成化合物Ⅲ-aⅰ)將上面得到的異噁唑啉粗產(chǎn)物(369g，化合物8a)溶于1.5升甲醇、316ml水和474ml乙酸的混合物中，在氫氣氛下在11.1g10%鈀-碳存在和室溫下攪拌該混合物6小時。將鈀-碳過濾，濾液在真空中濃縮。向殘余物中加水，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到280g油狀的所需羥基酮的粗產(chǎn)物。
ⅱ)在冰浴冷卻下，用1小時將163ml(2.10mol)甲基磺酰氯滴加入280g上面得到的粗羥基酮和819ml(5.89mol)三乙胺在1.4升干燥乙酸乙酯中的溶液中。將混合物加熱至室溫，同時攪拌1小時。加入冰水后，混合物用濃鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取。提液用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥并在真空中濃縮。殘余物用80%含水乙醇結(jié)晶得到158g結(jié)晶狀不飽和酮酯(62%，自化合物8a)。熔點53-56℃。
1H-NMRδ(CDCl3)1.10-1.50(5H，m)1.60-2.00(5H，m)2.50-2.63(1H，m)3.81(3H，s)6.69(1H，d，J＝15.6Hz)7.17(1H，d，J＝15.6Hz)。
制備例4合成(E)-6-乙基-4-氧代-2-辛烯酸甲酯Ⅲ-6步驟1合成3-(2-乙基丁基)-5-(甲氧羰基)-2-異噁唑啉8bⅰ)在氮氣流下，經(jīng)2小時將399g(2.42mol)1-溴-2-乙基丁烷(化合物7b)在650ml干燥THF中的溶液滴加到61.7g(2.54mol)鎂在1升干燥THF中的懸浮液中，同時將反應(yīng)物保持在溫和回流下。加完后，將混合物加熱至室溫，同時攪拌1.5小時。用冰浴冷卻該混合物，向該混合物中滴加269ml(2.42mol)1-甲?；哙ぴ?50ml干燥THF中的溶液。再攪拌1小時后，加入300ml202g(2.9mol)鹽酸羥胺的水溶液，將混合物加熱至室溫，同時攪拌1小時20分鐘。將反應(yīng)混合物傾析，殘余物用乙醚洗滌。合并的有機相用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到362g油狀的肟粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物不用進一步純化即可用下一步反應(yīng)。
ⅱ)在冰浴冷卻下和在劇烈攪拌下，將362g在上面得到的肟粗品在850ml甲苯中的溶液滴加到2.55升約10%次氯酸鈉(約3.8mol)水溶液和306ml(3.39mol)丙烯酸甲酯和51ml(363mmol)三乙胺在850ml甲苯中的混合物中。加完后，將混合物加熱至室溫同時攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加冰水，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水、硫代硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘余物經(jīng)真空蒸餾，得到255g(49.5%，自化合物7b)油狀的所需異噁唑啉(化合物8b)。熔點130-135℃(5mmHg)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.88(3H，t，J＝7.2Hz)0.89(3H，t，J＝7.2Hz)1.27-1.61(5H，m)2.32(2H，d，J＝7.0Hz)3.21(2H，d，J＝9.0Hz)3.79(3H，s)4.99(2H，d，J＝9.0Hz)。
步驟2合成化合物Ⅲ-b反應(yīng)從異噁唑啉(化合物8)開始用類似于制備例3中步驟2的方法進行，得到所需的不飽和酮酯Ⅲb。沸點85-90℃(0.5mmHg)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.86(6H，t，J＝7.2Hz)1.19-1.50(4H，m)1.79-1.96(1H，m)2.54(2H，d，J＝6.6Hz)3.82(3H，s)6.67(1H，d，J＝15.8Hz)7.09(1H，d，J＝15.8Hz)。
制備例5合成(E)-5-乙基-4-氧代-2-庚烯酸甲酯Ⅲ-c步驟1合成3-(1-乙基丙基)-5-(甲氧羰基)-2-異噁唑啉8c反應(yīng)從(2-乙基)丁醛(化合物6c)開始用類似于制備例3中的步驟1的方法進行，得到所需的異噁唑啉(化合物8c)。
沸點100-110℃(2mmHg)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.88(3H，t，J＝7.4Hz)0.89(3H，t，J＝7.4Hz)1.33-1.71(4H，m)2.36-2.53(1H，m)3.13(1H，d，J＝9.6Hz)3.14(1H，d，J＝7.8Hz)3.79(3H，s)4.99(1H，dd，J＝9.6Hz，7.8Hz)。
步驟2合成化合物Ⅲ-c反應(yīng)從上面得到的異噁唑啉(化合物8c)開始用類似于制備例3中的步驟2的方法進行，得到不飽和酮酯Ⅲ-c。
沸點68-72℃(0.8mmHg)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.86(6H，t，J＝7.4Hz)1.42-1.80(4H，m)2.51-2.70(1H，m)3.82(3H，s)6.72(1H，d，J＝15.8Hz)7.19(1H，d，J＝15.8Hz)。
制備例6合成(E)-5-甲基-4-氧代-2-已烯酸甲酯Ⅲ-d步驟1合成5-(甲氧羰基)-3-(1-甲基乙基)-2-異噁唑啉8d反應(yīng)從異丁醛(化合物6d)開始用類似于制備例3中步驟1的方法進行，得到所需異噁唑啉(化合物8d)。
沸點84-88℃(1mmHg)。
1H-NMRδ(CDCl3)1.19(6H，d，J＝7.0Hz)2.65-2.82(1H，m)3.23(2H，d，J＝9.4Hz)3.80(3H，s)4.99(1H，t like，J＝9.4Hz)。
步驟2合成化合物Ⅲ-d反應(yīng)從上面得到的異噁唑啉(化合物8d)開始，用類似于制備例3中步驟2的方法進行，得到不飽和酮酯Ⅲ-d。沸點76-80℃(6mmHg)。
1H-NMRδ(CDCl3)1.16(6H，d，J＝7.0Hz)2.76-2.94(1H，m)3.82(3H，s)6.74(1H，d，J＝15.8Hz)7.20(1H，d，J＝15.8Hz)。
上面的制備例3至6的反應(yīng)用下列反圖解說明。

制備化合物(Ⅲ)的第二種方法制備例7合成(E)-4-環(huán)已基-4-氧代-2-丁烯酸甲酯Ⅲ-a步驟1合成(±)-3-乙酰氧基-3-(甲氧羰基)丙酸10將201g(1.50mol)DL-馬來酸(化合物9)和750ml乙酰氯的混合物在室溫下攪拌68小時，再在50℃攪拌2小時。將反應(yīng)溶液真空濃縮并向得到的殘余物中加入300ml甲苯。再將混合物在真空中濃縮，然后再將該殘余物進行一次這種加入一濃縮操作。將得到的酸酐用100ml甲苯結(jié)晶。在冰浴冷卻下向真空蒸發(fā)甲苯得到的結(jié)晶殘余物中加入1.5升甲醇。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后放置15小時。真空濃縮后，向殘留物中加入300ml甲苯，混合物再經(jīng)真空濃縮。殘余物用150ml甲苯結(jié)晶，結(jié)晶用石油醚洗滌，得到279g(98%)結(jié)晶狀的所需羧酸(化合物10)。熔點～63℃。
1H-NMRδ(CDCl3)2.16(3H，s)，2.96(2H，d，J＝6.0Hz)，3.78(3H，s)，5.49(1H，t，J＝6.0Hz)。
步驟2合成化合物Ⅲ-aⅰ)將從上面得到的196g(1.10mol)羧酸(化合物10)和196ml(11.65mol)亞硫酰氯的混合物在30℃攪拌30分鐘，再在50℃攪拌1小時。將反應(yīng)溶液真空濃縮并將250ml甲苯加入得到的殘余物中。將混合物再真空濃縮，然后將該殘余物再進行一次這種加入一濃縮操作，得到所需酰氯。該產(chǎn)物不需進一步純化即可用于下一步反應(yīng)。
ⅱ)在25℃和氮氣流下，用2.5小時將1.17升(1.19mol)1.02M溴化環(huán)已基鎂在THF中的溶液滴加到上面得到粗品酰氯和9，52g(5.00mmol)碘化亞銅在1升干燥THF中的懸浮液中。加完后將混合物再攪拌30分鐘，通過加入1升1.3N鹽酸和冰將反應(yīng)停止。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯提取，提取液用鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。真空濃縮該溶液，得到所需的酮粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物不需進一步純化即可用于下一步反應(yīng)。
ⅲ)向上面得到的粗品酮在550ml干燥乙腈中的溶液中加入230ml(1.65mol)三乙胺，將混合物加熱回流1小時。在冰浴冷卻下向該反應(yīng)溶液中加入1升1.3N鹽酸，混合物用乙酰乙酯提取。提取液用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。真空濃縮后，通過加入1升石油醚將殘余物結(jié)晶。該結(jié)晶用85%含水甲醇重結(jié)晶，得到76.8g結(jié)晶狀所需不飽和酮酯Ⅲ-a。而且，將結(jié)晶和重結(jié)晶的母液合并并且真空蒸餾，然后將餾出液用85%含水甲醇重結(jié)晶，又得到32.5g所需化合物?？偖a(chǎn)量109g(51%自化合物10)。熔點56-57℃。
該化合物的1H-NMR譜與制備例3制備的化合物的相同。
制備例8合成(E)-6-乙基-4-氧代-2-辛烯酸甲酯Ⅲ-b反應(yīng)從化合物10(制備例7的步驟1)和溴化(2-乙基)丁基鎂開始用類似于制備例7中步驟2的方法進行，得到所需不飽和酮酯Ⅲ-b。得到的化合物的物理性質(zhì)與制備例4中制備的化合物的物理性質(zhì)完全相同。
制備例9合成(E)-5-乙基-4-氧代-2-庚烯酸甲酯Ⅲ-c反應(yīng)從化合物10(制備例7的步驟1)和溴化(1-乙基)丙基鎂開始用類似于制備例7中步驟2的方法進行，得到所需的不飽和酮酯Ⅲ-c。得到的化合物的物質(zhì)性質(zhì)與制備例5制備的化合物的物理性質(zhì)完全相同。
制備例10合成(E)-4-氧代-2-已烯酸甲酯Ⅲ-e反應(yīng)從化合物10(制備例7的步驟1)和溴化乙基鎂開始用類似于制例7中步驟2的方法進行，得到所需不飽和酮酯Ⅲ-e。
沸點87-90℃(8mmHg)。
1H-NMRδ(CDCl3)1.14(3H，t，J＝7.2Hz)2.67(2H，q，J＝7.2Hz)3.81(3H，s)6.69(1H，d，J＝16.0Hz)7.09(1H，d，J＝16.0Hz)。
上面制備例7至10的反應(yīng)在下面的反應(yīng)圖解說明。

制備化合物(Ⅲ)的第三種方法制備例11合成(E)-6-乙基-4-氧代-2-辛烯酸甲酯Ⅲ-b步驟1合成(E)-3-(甲氧羰基)丙烯酰氯12ⅰ)向300g(3.06mol)馬來酸酐在900ml干燥甲苯中的懸浮液中加入136ml(3.37mol)甲醇和3.0ml亞硫酰氯，將混合物加熱回流2小時。用冰浴將反應(yīng)溶液冷卻，收集沉淀結(jié)晶，得到所需化合物粗品結(jié)晶。將該結(jié)晶用THF(500ml)異丙醚(1升)重結(jié)晶，得到210g(52.7%)所需單甲酯。熔點145-146℃ⅱ)向97.5g(750mmol)上面得到的甲基酯在250ml干燥苯中的懸浮液中加入82.2ml(1.13mol)亞硫酰氯和1.0mlDMF，混合物在70℃攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物濃縮并真空蒸餾，得到95.3g(85.3%)油狀的所需酰氯(化合物12)。沸點72-73℃(15mmHg)1H-NMRδ(CDCl3)3.86(3H，s)6.99(1H，AB型，J＝15.4Hz)7.00(1H，AB型，J＝15.4Hz)。
步驟2合成化合物Ⅲ-b在氮氣流和冰浴冷卻下，用55分鐘將728ml(837mmol)1.15M氯化鋅在THF中的溶液滴加到0.97M溴化(2-乙基)丁基鎂(860mol;837mmol)的THF溶液中。加完后，將混合物再攪拌50分鐘，加入14.8g(12.8mmol)四(三苯膦)鈀。隨后，經(jīng)1.5小時滴加入95.3g(639mmol)上面得到的酰氯(化合物12)在250ml干燥THF的溶液。加完后，再攪拌混合物30分鐘，加入600ml 3N鹽酸，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。真空濃縮后的殘余物溶于200ml乙醚與正己烷(1∶4)的混合物，通過硅膠填料(300g)過濾。硅膠用1升與上面描述的溶劑相同的混合溶劑洗滌。濾液與洗滌液合并在一起，然后將混合物真空濃縮。殘余物在真空中蒸餾得到67.6g(53.4%)油狀的所需不飽和酮酯Ⅲ-b。
得到的化合物的物理性質(zhì)與制備例4中制備的化合物的物理性質(zhì)完全相同。
上面的制備例11的反應(yīng)在下列反應(yīng)圖解中描述。

制備化合物(Ⅰ)的實例提供如下。
實施例1合成3-(環(huán)已基羰基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-1a。
步驟1合成3-(環(huán)已基羰基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2-二氫-1，4-二羥基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅳ-1a。
在氮氣流和冰浴冷卻下，將1.64M正丁基鋰在正已烷中的溶液(700ml;1.15mol)滴加到256ml(1.15mmol)(TMS)2NH在1.15升干燥THF中的溶液中。用1小時將207g(575mmol)的內(nèi)酯Ⅱ-1(制備例1)在1.15升干燥THF中的溶液滴加入用干冰-丙酮浴冷卻的反應(yīng)溶液中。將混合物再攪拌45分鐘后，用45分鐘滴加入134g(684mmol)不飽和酮酯Ⅲ-a(制備例3)在456ml干燥THF的溶液。加完后，攪拌混合物15分鐘，加熱至0℃，在該溫度下攪拌3小時。向該反應(yīng)溶液中加入1.8升2N鹽酸，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物用1升甲醇結(jié)晶，得到180g所需化合物Ⅳ-1a的粗品結(jié)晶。該結(jié)晶再用二氯甲烷-甲醇重結(jié)晶，得到148g所需化合物Ⅳ-1a。然后將重結(jié)晶母液濃縮，殘余物重結(jié)晶兩次，得到另外7.0g化合物Ⅳ-1a。總產(chǎn)量155g(49%，自化合物Ⅱ-1)。熔點154-155℃。
1H-NMRδ(CDCl3)0.90-1.83(10H，m)2.40-2.58(1H，m)3.45(3H，s)3.67(3H，s)3.82(3H，s)3.85(3H，s)3.93(1H，s)3.94(3H，s)3.99(3H，s)5.75(1H，s)6.42(1H，dd，J＝8.4Hz，2.4Hz)6.64(1H，d，J＝8.4Hz)7.14(1H，d，J＝2.4Hz)7.51(1H，s)。
步驟2合成化合物1-1a在氮氣流和冰浴冷卻下，用30分鐘將44.8ml(364mmol)BF3.OEt2在90ml干燥二氯甲烷中的溶液加入155g(279mmol)上面得到的化合物Ⅳ-1a在750ml干燥二氯甲烷中的溶液中，將混合物在相同的溫度下再攪拌50分鐘。向反應(yīng)溶液中加入58.4ml(420mmol)三乙胺，將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。真空濃縮后，將水加入殘余物中，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用1N鹽酸、水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。真空濃縮后，殘余物用500ml甲醇結(jié)晶，結(jié)晶用二氯甲烷-甲醇重結(jié)晶兩次，得到140g(93%)所需化合物Ⅰ-1a。熔點150-151℃。
1H-NMRδ(CDCl3)1.15-1.90(10H，m)2.70-2.90(1H，m)3.24(3H，s)3.44(3H，s)3.86(3H，s)3.89(3H，s)3.93(3H，s)4.03(3H，s)6.81-6.87(3H，m)7.71(1H，s)13.99(1H，s)。
IRυ(Nujol)1714，1606，1580，1516，1489，1410，1240，1197，1142，1107，1063，1027，1004 cm-1。
C30H34O9分析計算值 C66.90%，H6.36%，測定值C66.92%，H6.39%實施例2合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基-1-氧代戊基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-1b。
步驟1合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基-1-氧代戊基)-1，2-二氫-1，4-二羥基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅳ-1b在氮氣流和-78℃下，用1小時將180g(0.05mol)內(nèi)酯Ⅱ-1(制備例1)在500ml干燥二氯甲烷中的溶液滴加入1升1.0MLiN(TMS)2-THF溶液(1.0mol，2.0eq)中。將混合物再攪拌40分鐘后，用40分鐘滴加入109g(0.55mol，1.1eq)不飽和酮酯Ⅲ-b(制備例4)在300ml干燥THF中的溶液。加完后，將混合物加熱至0℃，在冰浴冷卻下攪拌3小時。向反應(yīng)溶液中加入1升2N鹽酸和冰，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物用700ml甲醇結(jié)晶，得到結(jié)晶。該結(jié)晶再用600ml甲醇重結(jié)晶兩次，得到194g(70%)所需化合物Ⅳ-1b。熔點132-133℃。
1H-NMRδ(CDCl3)0.65(3H，t，J＝7.2Hz)0.69(3H，t，J＝7.2Hz)0.80-1.29(5H，m)2.03(1H，dd，J＝14.0Hz，7.0Hz)2.31(1H，dd，J＝14.0Hz，6.4Hz)3.40(3H，s)3.67(3H，s)3.81(3H，s)3.86(3H，s)3.88(1H，s)3.94(3H，s)3.99(3H，s)5.73(1H，s)6.43(1H，dd，J＝8.4Hz，2.2Hz)6.64(1H，d，J＝8.4Hz)7.14(1H，d，J＝2.2Hz)7.54(1H，s)。
步驟2合成化合物Ⅰ-1b。
反應(yīng)從上面得到的化合物Ⅳ-1b開始用類似于實施例1中步驟2的方法進行，得到所需化合物Ⅰ-1b。熔點128.5-129.5℃(二氯甲烷-甲醇)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.83(6H，t，J＝7Hz)1.20-1.42(4H，m)1.96-2.12(1H，m)2.73(2H，d，J＝6Hz)3.25(3H，s)3.44(3H，s)3.86(3H，s)3.89(3H，s)3.93(3H，s)4.04(3H，s)6.78-6.90(3H，m)7.73(1H，s)14.38(1H，s)IRυ(CHCl3)2968，1729，1606，1576，1514，1489，1464，1412，1139，1064，1028 cm-1元素分析C30H36O9計算值C66.65%，H6.71%;
測定值C66.72%，H6.69%實施例3合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-乙基-1-氧代丁基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-6，7，9-三甲氧基萘Ⅰ-1c。
步驟1.合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-乙基-1-氧代丁基)-1，2-二氫-1，4-二羥基-2-(甲氧羰基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅳ-1c。
相同的反應(yīng)從內(nèi)酯Ⅱ-1(制備例1)和不飽和酮酯Ⅲ-c(制備例5)用類似于實施例1中步驟1的方法進行，得到所需化合物Ⅳ-1c。熔點154.5-156℃(二氯甲烷-甲醇)
1H-NMRδ(CDCl3)0.19(3H，t，J＝7.4Hz)0.75(3H，t，J＝7.4Hz)1.13-1.72(4H，m)2.35-2.51(1H，m)3.42(3H，s)3.65(3H，s)3.79(3H，s)3.86(3H，s)3.94(3H，s)3.96(1H，s)3.99(3H，s)5.76(1H，s)6.42(1H，dd，J＝8.4Hz，2.2Hz)6.64(1H，d，J＝8.4Hz)7.14(1H，d，J＝2.2Hz)7.56(1H，s)。
步驟2.合成化合物Ⅰ-1c。
反應(yīng)從上面得到的化合物Ⅳ-1c開始用類似于實施例1中步驟2的方法進行，得到所需化合物Ⅰ-1c。熔點113-115℃(丙酮-正已烷)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.82(3H，t，J＝8Hz)0.83(3H，t，J＝8Hz)1.42-1.60(2H，m)1.64-1.81(2H，m)2.78-2.90(1H，m)3.24(3H，s)3.42(3H，s)3.86(3H，s)3.89(3H，s)3.93(3H，s)4.03(3H，s)6.81-6.87(3H，m)7.72(1H，s)14.18(1H，s)IRυ(CHCl3)1730，1606，1575，1523，1490，1463，1412，1137，1062，1029 cm-1C29H34O9計算值÷C66.14%，H6.51%;
測定值C66.09%，H6.64%
實施例4合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-3-(2-甲基-1-氧代丙基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-1d。
步驟1.合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2-二氫-1，4-二羥基-2-(甲氧羰基)-3-(2-甲基-1-氧代丙基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅳ-1d。
反應(yīng)從內(nèi)酯Ⅱ-1(制備例1)和不飽和酮酯Ⅲ-d(制備例6)開始用類似于實施例1中步驟1的方法進行，得到所需化合物Ⅳ-1d。熔點155-156℃(二氯甲烷-甲醇)。
1H-NMRδ(CDCl30.67(3H，d，J＝7.0Hz)1.04(3H，d，J＝6.8Hz)2.73-2.88(1H，m)3.43(3H，s)3.67(3H，s)3.81(3H，s)3.86(3H，s)3.91(1H，s)3.94(3H，s)3.99(3H，s)5.74(1H，s)6.44(1H，dd，J＝8.4Hz，2.0Hz)6.65(1H，d，J＝8.4Hz)7.14(1H，d，J＝2.0Hz)7.52(1H，s)。
步驟2.合成化合物Ⅰ-1d。
反應(yīng)從上面得到的化合物Ⅳ-1d開始用類似于實施例1中步驟2的方法進行，得到所需化合物Ⅰ-1d。熔點108-110℃(90%含水甲醇)。
1H-NMRδ(CDCl3)1.15(3H，d，J＝7Hz)1.16(3H，d，J＝7Hz)3.09-3.20(1H，m)3.24(3H，s)3.43(3H，s)3.86(3H，s)3.89(3H，s)3.93(3H，s)4.03(3H，s)6.79-6.90(3H，m)7.71(1H，s)13.76(1H，s)IRυ(nujol)1724，1604，1579，1510，1410，1195，1133，1104，1024，988，959，843 cm-1元素分析C27H30O9計算值 C65.05%，H6.07%;
測定值C65.16%，H6.08%。
實施例5合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-3-(1-氧代丙基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅰ-1e。
步驟1合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2-二氫-1，4-二羥基-2-(甲氧羰基)-3-(1-氧代丙基)-6，7，8-三甲氧基萘Ⅳ-1e。
反應(yīng)從內(nèi)酯Ⅱ-1(制備例1)和不飽和酮酯Ⅲ-e(制備例10)開始用類似于實施例2中步驟1的方法進行，得到所需化合物Ⅳ-1e。熔點143-145℃(甲醇)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.89(3H，t，J＝7.4Hz)2.31(2H，q，J＝7.4Hz)3.41(3H，s)3.68(3H，s)3.82(3H，s)3.86(3H，s)3.87(1H，s)3.94(3H，s)3.99(3H，s)5.73(1H，s)6.44(1H，dd，J＝8.4Hz，2.2Hz)6.65(1H，d，J＝8.4Hz)7.12(1H，d，J＝2.2Hz)7.51(1H，s)。
步驟2.合成化合物Ⅰ-1e。
反應(yīng)從上面得到的化合物Ⅳ-1e開始用類似于實施例1中步驟2的方法進行，得到所需化合物Ⅰ-1e。熔點145-146℃(乙酸乙酯-二異丙基醚)。
1H-NMRδ(CDCl3)1.18(3H，t，J＝7.2Hz)2.81-2.91(2H，m)3.25(3H，s)3.45(3H，s)3.86(3H，s)3.89(3H，s)3.93(3H，s)4.03(3H，s)6.80-6.85(3H，m)7.74(1H，s)14.60(1H，s)IRυ(nujol)1730，1604，1577，1202，1117，1023 cm-1元素分析C26H28O9計算值C64.46%，H5.83%;
測定值 C64.53%，H5.80%。
實施例6合成3-(環(huán)已基羰基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-6，7-亞甲二氧基萘Ⅰ-2a。
步驟1合成3-(環(huán)已基羰基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2-二氫-1，4-二羥基-2-(甲氧羰基)-6，7-亞甲二氧基萘Ⅳ-2a。
反應(yīng)從內(nèi)酯Ⅱ-2(制備例2)和不飽和酮酯Ⅲ-a(制備例3)開始用類似于實施例1中步驟1的方法進行，得到所需化合物Ⅳ-2a。熔點193-195℃(二氯甲烷-甲醇)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.90-1.88(10H，m)2.39-2.57(1H，m)3.65(3H，s)3.80(3H，s)3.82(3H，s)4.02(1H，s)4.96(1H，br.s)6.07(2H，s)6.33(1H，dd，J＝8.4Hz，2.2Hz)6.62(1H，d，J＝8.4Hz)6.98(1H，d，J＝2.2Hz)7.20(1H，s)7.45(1H，s)。
步驟2合成化合物Ⅰ-2a。
反應(yīng)從上面得到的化合物Ⅳ-2a開始用類似于實施例1中步驟2的方法進行，得到所需化合物Ⅰ-2a。
熔點177-178℃(二氯甲烷-甲醇)。
1H-NMRδ(CDCl3)1.06-1.92(10H，m)2.70-2.88(1H，m)3.52(3H，s)3.86(3H，s)3.96(3H，s)6.06(2H，s)6.77(1H，s)6.79(1H，d，J＝2.0Hz)6.82(1H，dd，J＝8.0Hz，2.0Hz)6.94(1H，d，J＝8.0Hz)7.79(1H，s)13.74(1H，s)。
IRυ(CHCl3)1724，1618，1583，1514，1450，1241，1169，1039 cm-1。
元素分析C26H28O9計算值C68.28%，H5.73%;
測定值C68.05%，H5.77%。
實施例7合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基-1-氧代戊基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-6，7-亞甲二氧基萘Ⅰ-2b。
步驟1合成3-(3-乙基-1-氧代戊基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2-二氫-1，4-二羥基-2-(甲氧羰基)-6，7-亞甲二氧基萘Ⅳ-2b。
反應(yīng)從內(nèi)酯Ⅱ-2(制備例2)和不飽和酮酯Ⅲ-b(制備例4)開始用類似于實施例2中步驟1的方法進行，得到所需化合物Ⅳ-2b。
熔點144.5-146.5℃(甲醇)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.60-1.41(11H，m)2.13(1H，dd，J＝14.2Hz，7.0Hz)2.28(1H，dd，J＝14.2Hz，7.0Hz)3.66(3H，s)3.80(3H，s)3.82(3H，s)3.90(1H，s)4.88(1H，s)6.07(2H，s)6.39(1H，dd，J＝8.4Hz，2.2Hz)6.63(1H，d，J＝8.4Hz)6.98(1H，d，J＝2.2Hz)7.18(1H，s)7.48(1H，s)。
步驟2.合成化合物Ⅰ-2b反應(yīng)從上面得到的化合物Ⅳ-2b開始用類似于實施例1中步驟2的方法進行，得到所需化合物Ⅰ-2b。熔點126-128℃(甲醇)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.83(6H，t，J＝7.3Hz)1.20-1.42(4H，m)1.96-2.16(1H，m)2.73(2H，d，J＝6.6Hz)3.51(3H，s)3.86(3H，s)3.96(3H，s)6.06(2H，s)6.72-6.98(4H，m)7.81(1H，s)14.17(1H，s)IRυ(CHCl3)1730，1623，1610，1586，1517，1463，1242，1176，1043 cm-1元素分析C28H30O8計算值 C68.00%，H6.11%;
測定值C67.88%，H6.15%。
實施例8合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2-(甲氧羰基)-6，7-亞甲二氧基-3-(1-氧代丙基)-萘Ⅰ-2e。
步驟1合成1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2-二氫-1，4-二羥基-2-(甲氧羰基)-6，7-亞甲二氧基-3-(1-氧代丙基)萘Ⅳ-2e。
反應(yīng)從內(nèi)酯Ⅱ-2(制備例2)和不飽和酮酯Ⅲ-e(制備例10)開始用類似于實施例2中步驟1的方法進行，得到所需化合物Ⅳ-2e。
熔點138-140℃(甲醇)。
1H-NMRδ(CDCl3)0.93(3H，t，J＝7.4Hz)2.21-2.50(2H，m)3.66(3H，s)3.82(6H，s)3.94(1H，s)4.86(1H，br.s)6.08(2H，s)6.42(1H，dd，J＝8.4Hz，2.2Hz)6.65(1H，d，J＝8.4Hz)6.93(1H，d，J＝2.2Hz)7.20(1H，s)7.45(1H，s)。
步驟2.合成化合物Ⅰ-2e反應(yīng)從上面得到的化合物Ⅳ-2e開始用類似于實施例1中步驟2的方法進行，得到所需化合物Ⅰ-2e。熔點169-170℃(二氯甲烷-甲醇)。
1H-NMRδ(CDCl3)1.19(3H，t，J＝7.2Hz)2.81-2.91(2H，m)3.52(3H，s)3.86(3H，s)3.95(3H，s)6.06(2H，s)6.72(1H，s)6.79-6.92(3H，m)7.81(1H，s)14.36(1H，s)。
IRυ(CHCl3)1724，1619，1582，1459，1175，1038，1025 cm-1元素分析C24H22O8計算值 C65.75%，H5.06%;
測定值C65.55%，H5.14%。
實施例9用甲基磺酸作為脫水劑合成實施例2的化合物Ⅰ-1b合成化合物Ⅰ-1b。
將甲基磺酸(1.15g)加入5.58g(10.0mmol)化合物Ⅳ-1b(在實施例2步驟1中制備的)在23ml干燥乙腈中的懸浮液中，在室溫下攪拌該混合物1小時15分鐘。向該反應(yīng)溶液中加入24ml水，在冰浴冷卻下攪拌混合物30分鐘。綠過濾收集沉淀結(jié)晶。結(jié)晶用丙酮-甲醇重結(jié)晶兩次，得到5.04g(93%)所需化合物Ⅰ-1b。熔點128-129℃。
該化合物的所有其他物理性質(zhì)與實施例2的化合物的物理性質(zhì)相同。
上面實施例制備的化合物列于下列表中。

本發(fā)明的效果用實施例1和2得到的化合物進行藥理實驗。
實驗1對LDL氧化改良的抑制作用試驗和評價方法根據(jù)Kita等在Proceedings of the National Acadamy of Sciences，USA，第84卷，第5928頁(1987)中描述的方法進行實驗如下。
首先，從喂含有0.5%膽固醇食物3周的新西蘭白兔的血中分離出LDL，并溶于磷酸緩沖的生理鹽水中(最后LDL濃度0.2mg蛋白質(zhì)/ml)。向該溶液中加入每一種試驗化合物的乙醇溶液，然后加入硫酸銅(最后Cu2+濃度0.5μM)，將該混合物在37℃保溫24小時。
測量在每一種保溫溶液中的脂質(zhì)過氧化物數(shù)量作為硫代巴比土酸活性物質(zhì)(TBA活性物質(zhì))，從LDL氧化改良抑制速率回歸線和化合物的濃度計算得到50%抑制濃度(IC50)。利用TBA方法測得在上清液(通過從保溫溶液中除去蛋白質(zhì)制備的)中的TBA活性物質(zhì)進行TBA活性物質(zhì)定量測定。
結(jié)果在后面的表3中列出。
表3(VLDL+LDL)LDL-氧化抑制 總膽固醇降低速率實施例序號 膽固醇降低速率(%)IC50(μM) (%)1 0.46 22 612 0.40 35 72本發(fā)明方法得到的化合物的IC50值不超過10μM，因此，認為本明的化合物具有強的對LDL的抗氧化作用。
實驗2降低膽固醇作用試驗和評價方法用加有0.12%試驗化合物(在對照組中沒有加這種化合物)的含1%膽固醇和0.5%膽酸鈉的食物給雄性ICR小鼠(體重30-40g)自由喂食7天，然后從小鼠上取血，用Allain在Clinical Chenistry，第20卷，第470頁(1974)上描述的方法測量血清中的總膽固醇。
從膽固醇總量中減去HDL膽固醇的量計算VLDL膽固醇和LDL膽固醇的總量。用Ash和Hentschel在Clinical Chemistry，第24卷，第2180頁(1978)中描述的方法測量HDL膽固醇的量。
用下列表達式計算膽固醇降低率來評價試驗化合物的膽固醇降低作用。
總膽固醇降低率＝｛1-[(使用試驗化合物組的總膽固醇)/(對照組總膽固醇)]｝×100(VLDL+LDL)膽固醇降低率＝｛1-[(使用試驗化合物組的VLDL+LDL膽固醇)/(對照組的VLDL+LDL膽固醇)]｝×100結(jié)果列于表3中。
表3(VLDL+LDL)實施例序號 LDL-氧化抑制 總膽固醇降低速率膽固醇降低速率(%)IC50(μM) (%)1 0.46 22 612 0.40 35 72兩種試驗化合物都顯示出很好的降低(VLDL+LDL)膽固醇作用，并且表明沒有降低HDL膽固醇，因此，本發(fā)明得到的化合物被認為具有強的和選擇性的降低膽固醇作用。
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)表示的化合物的方法 其中R1是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級烷基，或芳烷基；每個R2和R3是低級烷氧基或R2和R3結(jié)合在一起形成亞烷二氧基；R4是低級烷氧基或氫；每個R5和R6是低級烷基；和R7是低級烷基；該方法的特征在于在堿存在下將式(Ⅱ)表示的內(nèi)酯化合物 其中R2，R3，R4，R5和R6如上面定義，與式(Ⅲ)化合物反應(yīng) 其中R1和R7如上定義，然后將得到的化合物進行脫水。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R1是C1-C6烷基、C5-C7環(huán)烷基，或C5-C7環(huán)烷基(C1-C6烷基)。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中R2，R3和R4是甲氧基，R5，R6和R7是甲基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R1是環(huán)已基、2-乙基丁基，1-乙基丙基，異丙基，或乙基。
5.式(Ⅱ)化合物 其中每個R2和R3是低級烷氧基或R2和R3結(jié)合在一起形成亞烷二氧基;R4是低級烷氧基或氫;和每個R5和R6是低級烷基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R2，R3和R4是甲氧基，R5和R6是甲基。
7.式(Ⅲ)化合物 其中R1是烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-低級烷基，或芳烷基;和R7是低級烷基;
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1是2-乙基丁基，R7是甲基。
9.式(Ⅰ)化合物 其中R1是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級烷基，或芳烷基;每個R2和R3是低級烷氧基或R2和R3結(jié)合在一起形成亞烷二氧基;R4是低級烷氧基或氫;每個R5和R6是低級烷基;和R7是低級烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及用位置上的選擇方式制備木酚素類化合物的方法，和其中間體。本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的方法其特征在于將式(II)的內(nèi)酯化合物與式(III)表示的不飽和酮反應(yīng)，并將得到的化合物進行脫水。本發(fā)明還提供了式(II)(III)化合物。式(1)的化合物可用于治療動脈硬化，特別是動脈粥樣硬化。其中R
文檔編號A61K31/12GK1104622SQ9410555
公開日1995年7月5日 申請日期1994年4月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月16日
發(fā)明者森幸雄, 武智正三, 木田士郎, 清水純夫, 巖倉彥三 申請人:鹽野義制藥株式會社