專利名稱：胃逗留裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種胃逗留裝置，特別涉及一種可將藥物留存在胃中一定時(shí)間然后釋放的新型胃逗留裝置。
胃逗留裝置的作用是藥物服用后將藥物留存于胃部一定時(shí)間。已知的逗留裝置中，有一種包括形成凝膠的高分子物質(zhì)(羥丙基甲基hydroxypropylmethyl纖維素等)以及氫化棉籽油的組合物(US專利No.4，126，672)，其上攜有藥物。該逗留裝置制成比重為1或小于1，懸浮于胃中，借此，藥物可期望在胃中逗留較長(zhǎng)時(shí)間(懸浮型);另一種逗留裝置由聚烯丙胺(如由Nitto Spinning Co.，Ltd.制造的PAA-HCl-H)或陰離子高分子物質(zhì)(如羧乙烯基聚合物)成分配制而得，對(duì)胃粘膜具有粘附性(如日本專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)Nos.62-132830，62-77335);再有一種逗留裝置包括一水溶性高分子物質(zhì)(如聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇)和一種油(如中鏈甘油三酯)的組合物，服用后形成一凝膠層以控制藥物和釋放，同時(shí)借助它對(duì)粘膜的粘著力而阻滯藥物進(jìn)入胃腸道(粘膜粘附型);另一種逗留裝置，將可被腐蝕的聚合物模制的胃逗留型藥物逗留裝置壓縮至一小尺寸并將其置于一囊中而制得，這種裝置的特征是服藥后藥囊在中誘解借助聚合物的彈性而回復(fù)到置于囊中以前的形狀(溶脹型，日本專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)No.62-26215);還有一種采用具有特定形狀的纖維或條帶制得的逗留裝置(纖維型，日本專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)Nos.63-23815、62-29268)，諸如此類不一一詳述。
就上述懸浮型逗留裝置而言，應(yīng)該指出的是，盡管它的比重是受到控制的，在胃部逗留時(shí)間不受影響，但是病員的禁食還是進(jìn)食狀態(tài)的影響很大[P.Gruber，et al.，Journal of Pharmaceutical Science，76，117-122(1987;S. Sangekar，et al.，Indian Journal of Pharmacy，35，187-191(1987)]。對(duì)粘膜粘附型，胃部逗留時(shí)間短且變化很大，而溶脹型和纖維型的問(wèn)題是它們都要求有專門的固定或約束裝置來(lái)維持其彈性壓縮狀態(tài)，并且取決于加工這就可能帶來(lái)服藥前或服藥時(shí)該約束力松弛的危險(xiǎn)。此外，還可能會(huì)發(fā)生塑性變形或彈性消失的情況，從而不能回復(fù)到原來(lái)的形狀。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種保證藥物能在胃中留存一定時(shí)間的胃逗留裝置。本發(fā)明的另一目的是提供一種胃逗留裝置，它能在服用前安全地維持小劑量形態(tài)，并借助采用一種形狀記憶物質(zhì)，使之在服用后在胃中恢復(fù)到原來(lái)的形態(tài)。本發(fā)明的再一目的是提供一種胃逗留裝置，它借助選用一種可生物浸蝕物質(zhì)和/或涂覆處理而方便地控制在胃內(nèi)的逗留時(shí)間。
本發(fā)明針對(duì)一種胃系統(tǒng)(組合物)，一種胃逗留裝置及一種胃內(nèi)藥物保持裝置，它包括有一含形狀記憶物質(zhì)和可生物浸蝕物質(zhì)的配合料或混合料的模制件，所述模制件的形狀，大小及強(qiáng)度足以使之在胃中逗留一定時(shí)間。
這里所用的形狀記憶物質(zhì)可以是在熔點(diǎn)以下呈交聯(lián)結(jié)構(gòu)和晶體結(jié)構(gòu)，但熔點(diǎn)以上呈非晶形結(jié)構(gòu)且具有橡膠彈性的物質(zhì)，也可以是具有室溫(附近)玻璃化轉(zhuǎn)變點(diǎn)(Tg)的物質(zhì)，它在Tg附近有一大彈性模量比。這些物質(zhì)的實(shí)例包括聚降片烯(NORSOREX ，由Nippon Zeon Co.，Ltd.制造)(含有抗老化劑)及其衍生物，聚氨基甲酸乙酯(聚氨酯)(DIARY ，由Mitsubishi Heavy Industry Co.，Ltd.制造)，反式聚甲基丁二烯(KURAPRENE ，由Kuraray Co.，Ldt制造)，苯乙烯型雜化物聚合物(ASMER ，由Asahi Chemical Industry Co.Ltd.制造)，乙烯乙酸乙烯酯共聚物，聚己酸內(nèi)酯、交聯(lián)聚乙烯、聚酰胺、聚氟化亞乙烯基等。這些物質(zhì)中具有接近體溫的熔點(diǎn)或Tg、在體溫左右的最大載荷為150-3000g(由參考實(shí)例1中所述方法測(cè)得)的被運(yùn)用于本發(fā)明中。
在聚氨基甲酸乙酯(聚氨酯)中，Tg及物理性能可隨著構(gòu)成聚氨基甲酸乙酯的異氰酸酯或多羥基化合物種類、增鏈劑的種類以及配料比等的改變而改變。于本發(fā)明中的聚氨基甲酸乙酯(聚氨酯)可以是如日本專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)No.1-264829所述的氨基甲酸乙酯高彈體以及它們具有上述物理性能的混合物。
可生物浸蝕物質(zhì)采用共有確定柔性及強(qiáng)度。但在與體液的接觸后能逐漸膨脹融化而松開(kāi)它的形狀的物質(zhì)。可浸蝕物質(zhì)的實(shí)例用于本發(fā)明的胃逗留裝置的有聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇、可溶纖維素(HPC、HP-MC、MC、HPMCP、CAP等)、乙烯乙基醇(ethylene vinyl alcohol)、乙烯馬來(lái)酸共聚物、聚丙烯酸酯、異丁烯酸共聚物、異丁烯酸共聚物及氨烷基、異丁烯酯共聚物之混合物、聚己酸內(nèi)酯、聚(原)酯、聚氨基甲酸乙酯、PVP、聚內(nèi)酯、聚酰胺、聚肽、明膠、聚丙烯腈、聚酯等。這些物質(zhì)可單獨(dú)或適當(dāng)?shù)鼗旌鲜褂谩?br> 本發(fā)明的胃逗留裝置為一包含有形狀記憶物質(zhì)和可生物浸蝕物質(zhì)兩者彼此配對(duì)、混合的模制件。為改善其粘附性及控制其強(qiáng)度，也可采用適當(dāng)粘結(jié)劑。本發(fā)明的胃逗留裝置具有一定的形狀尺寸，作為整體不能通過(guò)幽門，但當(dāng)生物可浸蝕物質(zhì)在體內(nèi)釋放后，其形狀尺寸應(yīng)可通過(guò)幽門。本發(fā)明的裝置一般由至少三翼構(gòu)成，各翼從中心朝平面方向或空間方向延伸(如“Y”形、十字形、四角錐體型等)、或形狀呈環(huán)形、圓或圓柱形。此形體最好有一縫隙，使胃內(nèi)之物能通過(guò)。下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的裝置的構(gòu)成(制作)作更詳細(xì)的說(shuō)明。


圖1、2所示的裝置是“Y”形成十字形裝置的實(shí)例，它包括一形狀記憶物質(zhì)和可生物浸蝕物質(zhì)的配合料。由裝置的三分支(翼)或四分支(翼)交叉而構(gòu)成的部分(a)是由形狀記憶物質(zhì)構(gòu)成的。因?yàn)榇瞬考獜奈钢信判钩?，其尺寸大小?yīng)能穿過(guò)幽門或其它胃腸道，一般為2cm或更小，最好呈較小直徑，約為0.5-1.5cm。各翼的端部(b)由可生物浸蝕物質(zhì)構(gòu)成，此部分的長(zhǎng)度為1cm-3cm，作為整體系統(tǒng)的直徑較短控制在2-7.1cm。(c)點(diǎn)部分為借助物理綱狀結(jié)構(gòu)或用熔化劑或粘結(jié)劑形成的。該熔化劑為對(duì)部分(a)、(b)具有強(qiáng)親合性的物質(zhì)并根據(jù)材質(zhì)適當(dāng)選用。熔化劑可以是聚氨基甲酸乙酯、乙烯乙酸乙烯酯聚合物等。而粘結(jié)劑可用環(huán)氧樹脂或氰基丙烯酸酯樹脂。
本發(fā)明的逗留裝置或組合物必須具有足以在胃部經(jīng)得住胃游動(dòng)性而逗留一定時(shí)間的強(qiáng)度。為獲得具有如此強(qiáng)度的“Y”形或十字形逗留裝置，在近體溫溫度下最大荷載為150-3000g(根據(jù)參考實(shí)例1所述方法測(cè)得)的組成成分可以使用。在使用如聚降冰片烯的情形下，其百度至少須0.5mm，最好約2.8mm，同時(shí)翼的寬度至少2mm，最好約2.8mm。在此情形下，一種朝所附圖紙背面彎曲一角度如0-60°的形狀也包括在本發(fā)明中(圖3(a))。
圖3所示的裝置包括4個(gè)空間方向延伸的翼。在前述“Y”形裝置的中央部分處加有一形狀記憶物質(zhì)或常規(guī)可藥用柱狀物質(zhì);在采用形狀記憶物質(zhì)的地方，其端部再粘附上可生物浸蝕物質(zhì)。
圖7所示的裝置表示一模制件實(shí)例，它包含形狀記憶物質(zhì)和可生物浸蝕物質(zhì)的混合料。此“Y”形或十字形裝置有三層可生物浸蝕物質(zhì)，三層之間作網(wǎng)絡(luò)狀地放置有單紗線(絲)狀記憶物質(zhì)?？山g物質(zhì)層厚度可為約0.5mm。紗線(絲)狀記憶物質(zhì)的適當(dāng)厚度和寬度分別約為0.5mm和2mm，此紗線以0.5-2mm間距網(wǎng)絡(luò)狀地放置在可生物浸蝕物質(zhì)制得的薄層之間。如此放置的紗線狀形狀記憶物質(zhì)及可生物浸蝕物質(zhì)層被熱壓模制成形。由此獲得的逗留裝置在胃的浸蝕過(guò)程中分解成小塊形狀記憶物質(zhì)，故很容易排出消化道。根據(jù)本發(fā)明的胃逗留裝置的另一結(jié)構(gòu)為一模制件，包括形狀記憶物質(zhì)和可生物浸蝕物質(zhì)之均勻混合料。兩物質(zhì)的混合比率范圍應(yīng)使形狀記憶物質(zhì)能維持其回復(fù)力。一般，形狀記憶物質(zhì)用1份，則可生物浸蝕物質(zhì)用1-4份。
本發(fā)明的裝置已在上面詳述。為了控制裝置的浸蝕速度，裝置也可涂以覆蓋層。此覆蓋層可施加于裝置的全部表面或僅用于可生物浸蝕物質(zhì)部分。作為涂層劑，那些通常用于藥物制備的物質(zhì)均可使用。所述涂層劑的最佳實(shí)施例包括Eudragit RS(商標(biāo)，由Rohm & Haas Co.，Ltd制造，成份比丙烯酸乙酯、甲基異丁烯酯及三甲基氨乙基異丁烯酯各為1∶2∶0.1)，Eudragit L(商標(biāo)，由Rohm & Haas Co.，Ltd制造，甲基異丁炮烯酯與甲基異丁酯的共聚物，成分比為1∶1)，Eudragit S(商標(biāo)，由Rohm & Haas Co.Ltd.制造，甲基異丁烯酯與異丁烯酸的共聚物成分比為2∶1)，Eudragit L30D-55(商標(biāo)，由Rohm & Haas Co.，Ltd.制造，丙烯酸乙酯與異丁烯酸的共聚物，成分比為1∶1)，Ethocel(商標(biāo)，由Dow Chemicals制造)，TC-5(商標(biāo)，由The Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造，成份羥丙基甲基纖維素)，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(JPXI)、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯(JPXI)、Shellac(JPXI)等。這些物質(zhì)可單獨(dú)或適當(dāng)混合使用。如若需要也可加入增塑劑。增塑劑可用甘油三乙酸酯、Macrogol 400，檸檬酸三乙酯、Tween 80、蓖麻油等。
本發(fā)明的裝置在折疊成可服用的形狀后服用，所述裝置在形狀記憶物質(zhì)處折疊，口服時(shí)，該折疊裝置可直接服用;或者，裝置也可置于一膠囊中，該膠囊供便于服用。再者，該折疊后的裝置也可涂以常規(guī)涂層劑諸如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素等。
為將藥物成分加到本發(fā)明的裝置或組合物上，經(jīng)緩釋劑量形式(sustained-release form)處理的藥物成分被粘附或施加到該裝置上。至于緩釋劑量形式處理，可采用制備持久制劑的常規(guī)技術(shù)。例如，可制備緩長(zhǎng)釋藥片并將之固定到逗留裝置上。
固定藥物的部分可以是逗留裝置的翼部或其形狀記憶物質(zhì)的中央。固定方法視制劑形狀而定;就藥片情況而言，表狀記憶物質(zhì)的中央部分設(shè)有插座狀外殼，藥片密封于此外殼中?；蛘撸缓帢?gòu)件可設(shè)到翼上以借助澆注、浸漬成常規(guī)噴射涂層裝置形成一藥物層。
這里所述的澆注法是這樣的一種方法將藥物與一或若干熔點(diǎn)高于室溫的基劑混合，然后加熱此混合物至熔融或懸浮，立即將熔融液或懸浮液注入一帶所需形狀的模具，同時(shí)將本發(fā)明胃逗留裝置的翼部插入該模具中。冷卻至室溫后，將模子脫出。作為基劑可采用任何可以作為藥物添加劑且可粘附到翼部并具有一高于室溫的熔點(diǎn)的物質(zhì)。基劑要根據(jù)藥物的物理性質(zhì)適當(dāng)選用以獲得適宜的釋放率?；鶆┑木唧w例子包括油類及脂肪、高脂酸、高醇類、高脂酸酯及它們的混合物，為達(dá)到更適宜的藥物釋放率，也可用澆注法在這樣形成的藥物層上施以一已知涂層以進(jìn)行釋放控制。
這里所指的浸漬法是這樣的過(guò)程將藥物和基劑懸浮或溶解于水中或有機(jī)溶劑中，將本發(fā)明胃逗留組合物的翼部浸漬于此懸浮液或溶液中一短時(shí)間，而后取出，緊接著通過(guò)加熱或空氣干燥除去溶劑以使藥物及基劑沉析、粘附到翼部表面。將溶劑的浸漬，除去步驟反復(fù)進(jìn)行以在翼部表面獲得含藥物的累積層。所用基劑從可用作藥物添加劑并具有除去溶劑后易于粘附于翼部表面特性的物質(zhì)中選出，以便獲得取決于藥物物理特性的適宜的釋放率。具體的例子包括上述涂層劑所選用的物質(zhì)。對(duì)溶劑則無(wú)特定條件，只要能將這些物質(zhì)懸浮或溶解并借助加熱或空氣干燥能除去即可。
在藥物成分可與生物可浸蝕物質(zhì)混合的情況下，藥物成分也可成型入可生物浸蝕的物質(zhì)中。
當(dāng)本發(fā)明的組合物用于醫(yī)療臨床領(lǐng)域時(shí)，因?yàn)榉帟r(shí)會(huì)感到厭膩，故此組合物可期望用于治療肥胖癥。本發(fā)明的組合物不僅可用于治療胃或腸道如小腸結(jié)腸等疾病之藥物，還可用作所有通過(guò)消化道吸收及要求在血流濃度中持續(xù)一段時(shí)間的藥物。
本發(fā)明的裝置可用于諸如治療消化道疾病的哌吡二氮
(Piren zepine)、氯化氫;作為止咳及祛痰藥物的溴環(huán)己胺醇氯化氫、膽茶堿及甲哌噻庚酮富馬酸;治療心律不齊的別嘌呤醇及香豆酮;作為血管擴(kuò)張劑的硝吡胺甲酯氯化氫及心痛定;治療過(guò)敏性疾病的丁苯哌丁醇(鼻炎，花粉過(guò)敏癥);作為鎮(zhèn)痙藥的乙苯哌丁酮氯化氫;作為抗腫瘤藥物的它莫西芬(三苯氧胺)檸檬酸鹽;作為抗震顫性麻痹藥物的甲橫酸溴麥角環(huán)肽甲磺酸鹽等等。
(制備方法)本發(fā)明的裝置可由多種方法制造，實(shí)例如下(1)將形狀記憶物料或含有此物料的部分加熱至足以形成橋形結(jié)構(gòu)或開(kāi)始熔融，裝置的所需形狀通過(guò)加壓，緊接著在該壓力下冷卻至Tg或熔點(diǎn)溫度之下而形成固定形狀，然后，將可生物浸蝕物料部分(其形狀已預(yù)先弄好)與上述形狀記憶物料部分借助一合適的粘結(jié)劑和/或用機(jī)械連接法加以結(jié)合。
(2)將細(xì)絲狀形狀記憶物料及可生物浸蝕物料彼此攤放成方格圖案或網(wǎng)狀，借助壓力模制而形成所需形狀;如若需要，也可另加合適的粘結(jié)劑。
(3)將形狀記憶物料和可生物浸蝕物料一道放在一金屬模件中并按(1)所述方法形成所需形狀。此時(shí)，兩物料可混合，然后放入一金屬模具或可將它們分別攤?cè)胍栽趦烧咧g獲得接觸表面。將對(duì)兩物料具有親合性的物質(zhì)放入表面之間以將兩物料粘合。
為制造上述裝置，任何塑料制造設(shè)備均可采用，如壓力模制機(jī)、擠壓模機(jī)、注模機(jī)等。
如若涂層要施加于該系統(tǒng)以控制藥物的釋放、則可生物浸蝕物質(zhì)部分或全部系統(tǒng)均涂層。
為將如此制得的系統(tǒng)加以折疊，將一外力在高于形狀記憶物質(zhì)熔點(diǎn)或Tg溫度下施加到該系統(tǒng)上以取得所需形狀，然后將系統(tǒng)冷卻至接近室溫。為方便服用，系統(tǒng)也可涂以一常規(guī)用成分或裝入一藥囊中。
本發(fā)明的系統(tǒng)可借助形狀記憶物質(zhì)部分的折疊而構(gòu)成一可服用的小尺寸形狀。此小尺寸形狀不是靠彈性材料的約束而維持的因此不會(huì)產(chǎn)生服用前約束釋放的危險(xiǎn)。此外，該系統(tǒng)服用后可在胃中回復(fù)原狀。本發(fā)明系統(tǒng)可控制胃逗留裝置的胃逗留時(shí)間，因?yàn)榻g時(shí)間的長(zhǎng)短可通過(guò)選擇可生物浸蝕物質(zhì)和/或給可生物浸蝕物質(zhì)涂以合適的涂層劑而加以控制。
(實(shí)例)本發(fā)明的胃逗留系統(tǒng)已如上所述，以下結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步進(jìn)行詳述。
在參考實(shí)例中，彎曲強(qiáng)度隨本發(fā)明所用形狀記憶物質(zhì)的平板厚度而變化，且實(shí)例對(duì)該平板制得的“Y”形及十字形樣品的胃逗留測(cè)試結(jié)果作了解釋。
參考實(shí)例1(a)聚降冰片烯平片的制備及該平板彎曲強(qiáng)度的測(cè)定將2g聚降冰片烯在150℃、100kg/cm2壓力下模壓，將模制件冷卻至室溫而獲得一厚度1mm、直徑5cm的盤片。將此平盤切成一1mm厚、35mm長(zhǎng)、10mm寬的矩形平片。
以同樣方式分別由3g、4g聚降冰片烯制得1.5mm和2mm厚的矩形平片。
對(duì)這些矩形片板，最大荷載(彎曲平板的最大力)在-37℃的水浴中按“塑料彎曲蠕變測(cè)試方法(日本工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)K7116)”相似的方法測(cè)定。所用裝置為Fudo Co.，Ltd.制的流變儀(流速計(jì))NRN-2010 J-C，測(cè)試速度為2cm/min，支座間距為25mm。
(b)聚降冰片烯制十字形樣品的制備及該樣品的胃逗留測(cè)試將在(a)中獲得的1mm厚、5cm直徑的盤片切割制得具有最小直徑3cm、寬度4mm的十字形樣品。將樣品在40℃折疊。冷卻至室溫后置于No.0尺寸的囊中。
以相似方法分別由厚1.5mm、2mm的平板制得十字形樣品。
將這三個(gè)十字形樣品給雄性小獵兔犬(12-16kg重)在空腹和進(jìn)食后兩種狀態(tài)下服用。服用后二十四小時(shí)插入一胃鏡以觀察胃中容物。
步驟(a)的最大荷載及步驟(b)的胃逗留測(cè)試的實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表1樣品的彎曲強(qiáng)度及胃逗留率厚度 彎折強(qiáng)度樣品件 胃逗留率(%)(樣品3cm最小直徑，十字狀24小時(shí))空腹 進(jìn)食后1mm 252g 50(3/6)＊ 67(4/6)1.5mm 690g 71(5/7) 100(6/6)2mm 1，282g 100(6/6) 100(6/6)＊圓括號(hào)內(nèi)數(shù)字表示有胃逗留的犬?dāng)?shù)與測(cè)試總?cè)當(dāng)?shù)之比。
這些結(jié)果表明在本參考實(shí)例條件下進(jìn)行測(cè)定時(shí)，矩形板的最大荷載要求達(dá)690g或更多，以便使裝置在進(jìn)食狀態(tài)下可于胃中逗留24小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間。
參考實(shí)例2
(a)聚隊(duì)降冰片烯制“Y”形樣品的制備及其胃逗留測(cè)試將在參考實(shí)例1(a)中獲得的1mm厚的平盤切割制得一具有3cm最小直徑和4mm寬度的“Y”形樣品。
以相似方式從1.5mm厚的平板制備“Y”形樣品。
對(duì)這些“Y”形樣品，其最大荷載(兩個(gè)方向“Y”形樣品平板的水平、垂直方向)在37℃的水浴中借助流變儀(流速計(jì))NRN-20(OJ-CW(測(cè)定速度2cm/min;圓柱直徑2.5cm)測(cè)定。
(b)聚降冰片烯制“Y”形樣品的胃逗留測(cè)定將兩種在(a)中獲得的“Y”形樣品在40℃下折疊，冷卻至室溫后，將樣品包裝在No.0尺寸的囊中。
胃逗留測(cè)試六只雄性小獵兔犬禁食一天。喂食30分鐘后，將各測(cè)試物料與50ml水一道讓犬服食。服用后十二和24小時(shí)，將一胃鏡插入以測(cè)定留在胃中測(cè)試物質(zhì)內(nèi)數(shù)量。
結(jié)果如以下表2所示。
表2強(qiáng)度 胃逗留率(%)厚度 垂直 水平 12小時(shí) 24小時(shí)1.0mm 104 280 83(5/6)＊ 67(4/6)1.5mm 323 378 100(6/6) 100(6/6)＊圓括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示有胃逗留的犬?dāng)?shù)與測(cè)試犬總數(shù)之比。
參考實(shí)例3將以參考實(shí)例1(a)類似的方法獲得的2mm厚聚降冰片烯盤片切割制得一具有3cm最小直徑、2mm寬度的“Y”形樣品，將樣品在40℃溫度下折疊。冷卻至室溫后，將之包裝入No.1尺寸的囊中。
以相似方法獲得一2.5mm厚、2.5mm寬、最小直徑3cm的“Y”形樣品、一厚2.8mm、寬2.8mm、最小直徑3cm的“Y”形樣品，包裝入囊No.1中。
胃逗留測(cè)試以如參考實(shí)例2相同方法對(duì)上述“Y”形樣品進(jìn)行胃逗留測(cè)定。結(jié)果如下表3所示。
表3強(qiáng)度(g) 胃逗留率(%)厚度 垂直 水平 12小時(shí) 24小時(shí)2.0mm 350 90 33(2/6)＊ 33(2/6)2.5mm 382 128 83(5/6)＊ 83(5/6)2.8mm 886 250 100(6/6) 100(6/6)＊括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示具有胃逗留的犬?dāng)?shù)與測(cè)試總?cè)當(dāng)?shù)之比。
這些結(jié)果(參考實(shí)例2和3)表明聚降冰片烯“Y”形樣品的強(qiáng)度(最大荷載)分別需要323g(垂直方向)和250g(水平方向)，以便使裝置能在服用后于胃中保留24小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間。
實(shí)例1(a)聚降冰片烯“Y”形件的制備由參考實(shí)例1(a)獲得的1.5mm厚的聚降冰片烯盤片被切割以制備一具有1.3cm最小直徑及4mm寬的“Y”形樣品。
(b)聚環(huán)氧乙烷18平片件的制備用油壓機(jī)，將3.5g聚環(huán)氧乙烷18(PEU-18，由Seiletsu Kagaku Co.，Ltd制造)在110℃，100Kg/cm壓力下加壓模制獲得一長(zhǎng)1.7cm、厚1.5mn、寬4mm的平片。
(c)將兩部件組合制備胃逗留裝置將(b)中獲得的平片與(a)中獲得的“Y”狀樣品的端部一一粘附而制得如圖1所示的胃逗留裝置。
實(shí)例2(a)聚降冰片烯“Y”形件的制備由參考實(shí)便1(a)中獲得的1.5mm厚的聚降冰片烯盤片，被切割以制備一具有1.3mm最小直徑及4mm寬的“Y”形樣品。
(b)PVA-210 平板件的制備用油壓機(jī)，將3.43g的PVA-120(注冊(cè)商標(biāo)由Kuraray Co.Ltd.制造，成分聚乙烯醇)和0.07g的甘油混合物在160℃及100Kg/cm壓力下加壓模制，獲得一長(zhǎng)1.7cm，厚1.5mn，寬4mm的平片。
(c)將兩部件組合制備胃逗留裝置將(b)中獲得的平片與(a)中獲得的“Y”形樣品的端部一一粘附而制得如圖1所示的胃逗留裝置。
實(shí)施例3(a)聚降冰片烯柱狀件的制備將參考實(shí)例1(a)中獲得的厚2mm的聚降冰片烯矩形平片，切割以制備一具有厚2mm，寬2.25mm長(zhǎng)5mm的柱狀件。
(b)聚環(huán)氧乙烷18柱狀件的制備用油壓機(jī)，將4g聚環(huán)氧乙烷18在110℃及100Kg/cm壓力下加壓模制獲得一具有長(zhǎng)1.5cm、厚2mm、寬2.25mm的柱狀件。
(c)胃逗留裝置的制備用環(huán)氧樹脂將(a)中獲得的柱狀件豎直粘附于實(shí)例1中獲得的“Y”狀胃逗留裝置的中心部分，將(b)中獲得的部件用環(huán)氧樹脂進(jìn)一步粘附于其端部由此制得如圖3所示的胃逗留裝置。
實(shí)例4實(shí)例1中獲得的胃逗留裝置先在40℃中折疊然后冷卻至室溫，將6%的羥丙基甲基纖維素(hydroxrpropy lmethyl)水溶液，在30℃下，以通常的方法涂在折疊后的裝置上，以形成按照本發(fā)明的口服胃逗留裝置。
實(shí)例5(a)涂層溶液的制備在甲醇中溶進(jìn)4份的Eudragit RS和1份的Eudragit L100以制成10%(wt/wt)的溶液，將2%(wt/wt)的甘油三乙酸酯加入到該溶液中作為增塑劑制成涂層溶液。
(b)涂層胃逗留裝置的制備在實(shí)例1中獲得的“Y”形胃逗留裝置的聚環(huán)氧乙烷18部分上，用以上制得的涂層溶液涂層。涂層量是總重量的20%，25%，30%，35%(wt/wt)。以上獲得的裝置在40℃下折疊，在冷卻到室溫后(如圖4(a)所示)每個(gè)裝置都用No.o膠囊包裝(如圖4(b)所示)。
胃逗留的試驗(yàn)根據(jù)參考實(shí)例2中所描繪的方法試驗(yàn)上述胃逗留裝置的胃逗留情況，其結(jié)果如表4所示。
表4胃逗留(逗留率%)涂層百分比 12小時(shí) 24小時(shí)20% 67(4/6) 33(2/6)25% 67(4/6) 17(1/6)30% 50(3/6) 17(1/6)35% 100(6/6) 83(5/6)＊圓括號(hào)中的數(shù)據(jù)是有胃逗留的犬?dāng)?shù)與實(shí)驗(yàn)犬的總數(shù)之比。
實(shí)例6(a)聚降冰片烯“Y”狀件的制備
由參考實(shí)例3獲得的2.8mm厚的聚降冰片烯盤片被切割以制備一具有1.3cm最小直徑及2.8mm寬的“Y”形樣品。
(b)聚環(huán)氧乙烷18平片件的制備用油壓機(jī)將6.0g聚環(huán)氧乙烷18(PEO-18，由Seitetsu Kagaku Co.Ltd制造)在110℃及100kg/cm壓力下加壓模制獲得一厚為2.8mm的盤片，此盤片被切割以制備一具有長(zhǎng)1.7cm、厚2.8mm、寬2.8mm的平片。
(c)將兩部件組合制備胃逗留裝置用環(huán)氧樹脂粘結(jié)劑將(b)中獲得的平片與(a)中獲得的“Y”狀樣品的端部一一粘附而制得如圖1所示的胃逗留裝置。
(d)涂層胃逗留裝置的制備和胃逗留的試驗(yàn)將實(shí)例5中獲得的涂層溶液涂于胃逗留裝置的聚環(huán)氧乙烷18的部分上。涂層的用量是總重量的5%，10%，15%(wt/wt)。上述獲得的裝置在40℃下折疊，然后冷卻到室溫(如圖4(a)所示)，冷卻到室溫后，每一裝置都用No.o膠囊包裝(如圖4(b)所示)。
胃逗留檢驗(yàn)根據(jù)參考實(shí)例2中所描繪的方法檢驗(yàn)上述胃逗留裝置的胃逗留情況，其結(jié)果如表5所示。
表5胃逗留(逗留率%)涂層百分比 12小時(shí) 24小時(shí)5% 0/(0/6) -10% 67/(4/6) 17(1/6)15% 67/(4/6) 17(1/6)＊括號(hào)中的數(shù)字為具有胃逗留的犬?dāng)?shù)與實(shí)驗(yàn)用犬總數(shù)之比。
實(shí)例7(a)聚降冰片烯“Y”形件的制備由參考實(shí)例3獲得的厚2.8mm的聚降冰片烯盤片被切割制備一具有1.3cm最小直徑及2.8mm寬的“Y”狀樣品。
(b)聚乙烯醇平片件的制備用油壓機(jī)將Denka poual B24(商標(biāo)，由Denki Kagaku Kogyo K.K制造，成分部分皂化聚乙烯醇)和甘油混合物在實(shí)例2(b)提到的條件下加壓模制，獲得一厚為2.8mm的盤片，聚乙烯醇對(duì)甘油(w/w)的比例依次是5%，15%和23%，這些平盤被切割以制備一具有長(zhǎng)1.7cm，寬2.8mm的平片。
(c)將兩部件組合制備胃逗留裝置用環(huán)氧樹脂粘附劑將(b)中獲得的平片與(a)中獲得的“Y”狀樣品的端部一一粘附而制得如圖1所示的胃逗留裝置。
(d)涂層胃逗留裝置的制備及胃逗留試驗(yàn)胃逗留裝置的聚乙烯醇部分用實(shí)例5中獲得的涂層溶液加以涂層。涂層的用量是總重量的5%，7.5%，10%和15%(wt/wt)。此裝置在40℃下折疊，冷卻至室溫后(如圖4(a))，用No.o膠囊包裝(如圖4(b)。
胃逗留試驗(yàn)根據(jù)參考實(shí)例2中所描繪的方法試驗(yàn)胃逗留裝置的胃逗留情況，其結(jié)果如表6所示。
表6胃逗留(%)逗留率甘油% 涂層% 12小時(shí) 24小時(shí)5 7.5 67/(4/6) 0(0/6)
15 10.0 83/(5/6) 50(3/6)23 7.5 20(1/5) 0(0/5)7.5 50(3/6) 0(0/6)10.0 60(3/5) 20(1/5)＊括號(hào)中的數(shù)字為有胃逗留的犬?dāng)?shù)與實(shí)驗(yàn)用總?cè)當(dāng)?shù)之比。
實(shí)例8(a)具有凸起接頭的PEO-18柱狀件的制備使用注射模制機(jī)(40/15MSS，由Mitsubishi Heavy Indmtries，Ltd.制造)，將FEO-18在以下給出的條件下注射模制以獲得一具有長(zhǎng)1.4cm，厚2.8mm，寬2.8mm及一凸起接頭的柱狀件。(如圖5(a)所示)。
(注射模制的條件)溫度(℃)汽缸后部 中間 前部 噴嘴 注射 注射 金屬模壓強(qiáng) 速度 溫度(kg/cm) (℃)140 145 150 150 1600-1800 低速 25(b)用注射模制法(鑲嵌模制)制備胃逗留裝置(a)中獲得的三個(gè)柱狀件在徑向間隔120°下插入到金屬模中以進(jìn)行注射模制。這些部件的中間部分是形狀記憶物質(zhì)Diary MM-4500(商標(biāo)名，由Mitsubishi Heavy Industries Ltd.制造，成分是聚氨基甲酸乙酯)注射模制后使柱狀件(a中獲得的)與Diary相連以獲得一3cm最小直徑，厚2.8mm、寬2.8mm的胃逗留裝置。(如圖5(c)所示)。
(注射模制的條件)
溫度(℃)汽缸后部 中間 前部 噴嘴 注射 注射 金屬模壓強(qiáng) 速度 溫度(kg/cm) (℃)195 205 215 200 800-1，200 低速 25以上胃逗留裝置在體外的強(qiáng)度用類似于參考實(shí)例2的檢驗(yàn)方法來(lái)進(jìn)行檢驗(yàn)，其結(jié)果如表7所示。
實(shí)例9(a)具有凸起接頭的PVA B-24柱狀件的制備在PVA B-24(商標(biāo)名，由Denki Kagaku Kogyo K.K制造，成分部分皂化聚乙烯醇)中加入10%(w/w)的甘油(作為增塑劑)，用研磨機(jī)進(jìn)行混合?；旌衔镌?05℃下干燥2小時(shí)，然后注射模制成一具有長(zhǎng)1.4cm，厚2.8mm，寬2.8mm及凸起接頭的柱狀件。
(注射模制的條件)溫度(℃)汽缸后部 中間 前部 噴嘴 注射 注射 金屬模壓強(qiáng) 速度 溫度(kg/cm) (℃)155 195 215 200 1600-1800 低速 65(b)用注射模制(鑲嵌模制)制備胃逗留裝置(a)中獲得的三個(gè)柱狀件在徑向間隔120°下插入到金屬模中以進(jìn)行注射模制。這些部件的中間部分是Diary(形狀記憶物質(zhì))，注射模制后使柱狀件((a)中獲得的)與Diary相連以獲得一具有3cm最小直徑，厚2.8mm，寬2.8m的胃逗留裝置。上述胃逗留裝置的強(qiáng)度在體外用類似于參考實(shí)例2的方法進(jìn)行檢驗(yàn)，其結(jié)果如表7所示。
實(shí)例10(a)具有凸起接頭的HPC-H柱狀件的制備HPC-H(商標(biāo)名，由Nippon Soda Co.Ltd制造，成分羥丙基纖維素(hydroxypropylcellulose))被經(jīng)注射模制以獲得一長(zhǎng)為1.4cm，厚為2.8mm、寬2.8mm及凸起接頭的柱狀件。
(注射模制的條件)溫度(℃)汽缸后部 中間 前部 噴嘴 注射 注射 金屬模壓強(qiáng) 速度 溫度(kg/cm) (℃)140 150 160 150 800-1，200 低速 65(b)用注射模制(鑲嵌模制)制備胃逗留裝置(a)中獲得的三個(gè)柱狀件在徑向間隔120°下插入到金屬模中進(jìn)行注射模制。這些部件的中間部分是Diary，注模制造后使柱狀件((a)中獲得的)與Diary相連以制得一具有3cm最小直徑，厚2.8mm、寬2.8mm的胃逗留裝置。以上胃逗留裝置的強(qiáng)度在體外用類似于參考實(shí)例2中的方法檢驗(yàn)，其結(jié)果如表7所示。
實(shí)例11(a)具有凸起接頭的HPC-H/Ethocel混合物柱狀件的制備在HPC-H(商標(biāo)名，由Nippon Soola Co.Ltd制造，成分羧丙甲基纖維素)中加入20%(w/w)的Ethocel STD4(商標(biāo)名，由Dew Chemicals Ltd，制造，成分乙基纖維素)，及15%(w/w)的PEG400，用研磨混合機(jī)進(jìn)行混合?；旌袭a(chǎn)物在105℃下干燥2小時(shí)，然后在實(shí)例10(a)中所提及的條件下進(jìn)行注射模制，以制備一具有長(zhǎng)1.4mm、厚2.8mm、寬2.8mm及凸起接頭的柱狀件。
(b)用柱射模制(鑲嵌模制)制備胃逗留裝置(a)中獲得的三個(gè)柱狀件在徑向間隔120°下在金屬模中注射模制，這些部件的中間部分是Diary，注射模制后使柱狀件((a)中獲得)與Diary相連以制得一具有3cm最小直徑、厚2.8mm、寬2.8mm的胃逗留裝置，以上胃逗留裝置的強(qiáng)度在體外類似于參考實(shí)例2中的方法檢驗(yàn)，其結(jié)果如表7所示。
表7在體外試驗(yàn)胃逗留裝置強(qiáng)度的結(jié)果強(qiáng)度(g)胃逗留裝置 垂直 水平實(shí)例8 848 322實(shí)例9 348 155實(shí)例10 649 272實(shí)例11 339 155實(shí)例12(a)帶接合突部的聚降冰片烯“Y”形件(件A)的制備將5.2g聚降冰片烯在150℃、100kg/cm壓力下模壓，冷卻至室溫后得到一厚2.8mm、直徑5cm的盤片，切割此盤片制備具有1cm最小直徑、2.8mm寬且?guī)Ы雍贤徊康摹癥”形件(件A)(圖6(a))。
(b)帶接合突部的PEO-18柱狀件(件B)的制備將PEO-18以近似于例8(a)的方式注射模制得到1.1cm長(zhǎng)、2.8mm厚、2.8mm寬的柱狀件(件B)。
(c)由兩種聚降冰片烯注射模制件組合的胃逗留裝置的制備注射模制金屬模具的中央部分插入件A(在(a)中獲得)，另外將三個(gè)件B以圖6(b)所示120°間隔插入注射模制模具。在件A和件B之間施用熱塑性聚氨基甲酸乙酯(商標(biāo)名Miracutorau E280，由Nihon Miracutoran Co.，Ltd制造)以在下面示出的條件下注射模制，將件A、件B結(jié)合而得到胃逗留裝置(圖6(c))。
(注射模制條件)溫度(℃)缸筒后 中 前 噴嘴 注射 注射 金屬模壓力 速度 具溫度(kg/cm2) (℃)160 180 190 200 800-1200 慢 35實(shí)例13在注射模制金屬模具的中央部分插入實(shí)例12(a)中獲得的件A，將三個(gè)件B(實(shí)例12(b)中獲得)以圖6(b)所示的120°徑向間隔插入。在件A和件B之間施用Diary MM-4500(形狀記憶物質(zhì))以在實(shí)例8(b)的條件下注射模制而將件A與件B接合得到胃逗留裝置(圖6(c))。
實(shí)例14制備聚降冰片烯平片(件A)用油壓機(jī)將1g聚降冰片烯在150℃、100kg/cm2壓力下模壓得到厚0.5mm、直徑5cm的盤片，將此盤片切割成寬2mm、間距1mm(件A)。
(b)聚環(huán)氧乙烷18 平片(件B)的制備用油壓機(jī)將1g聚環(huán)氧乙烷18 在110℃、100kg/cm2下模壓得到一厚0.5mm、直徑5mm的盤片。
(c)將兩部件組合制備藥物胃逗留裝置將兩個(gè)在(a)中獲得的件A插入三個(gè)在(b)中獲得的件B之間，構(gòu)成朝切割方向的直角(圖7(a))。在各部件疊合周邊對(duì)齊后，將此層疊件在110℃、100kg/cm2下模壓，并將所得模壓件冷卻至室溫而得到一厚2mm、直徑5cm的盤片。將此盤片切割制備一最小直徑3cm的十字形樣品和一“Y”形樣品(圖7(b))。這些樣品在40℃折疊(圖7(c))。冷卻至室溫后，每一樣品各包入一No.oo膠囊中。
上述胃逗留裝置的形狀回復(fù)能力和可浸蝕性在體外用Sartotius洗提測(cè)試儀(100ml JPXI分解測(cè)試媒質(zhì)1，160g球珠(beads)37℃，1.2rpm)檢驗(yàn)。
檢驗(yàn)結(jié)果如表8所示表8.藥物胃內(nèi)逗留裝置的形狀可回復(fù)性和可浸蝕性測(cè)定項(xiàng)目 測(cè)定時(shí)間1小時(shí) 12小時(shí) 24小時(shí)形狀可回復(fù)性 完全回復(fù)可浸蝕性 很少變化 水滲透到溶脹 浸蝕成4-5mm小片實(shí)例15(a)PVA-210 平片(件D)的制備用油壓機(jī)將0.85g PVA-210 和0.15g甘油的混合物在160℃、100kg/cm2壓力下模壓而得到一厚0.5mm，直徑5cm的盤片(件D)。
(b)將兩部件組合制備胃逗留裝置將由(a)、實(shí)例14(a)獲得的兩部件A插入三個(gè)(a)中獲得的件D之間，朝切割方向呈直角。各件疊合周邊對(duì)齊后，將此疊層件在130℃、100kg/cm2壓力下模壓，將得到的模制件冷卻至室溫而得到厚2mm、直徑5cm的盤片。盤片切割以制備成2mm最小直徑的十字形和“Y”形樣品。樣品在40℃折疊。冷卻至室溫后，將各樣分別裝入1No.oo規(guī)格膠囊中以制備胃逗留裝置。
上述胃逗留裝置的形狀可回復(fù)性及可浸蝕性在體外用旋轉(zhuǎn)燒瓶法(rotary flask method)(100ml燒瓶、40mlJPXI分解測(cè)試媒質(zhì)1、150g球珠、37℃、40rpm)，測(cè)試結(jié)果如下表9。
表9藥物胃逗留裝置在體外的形狀可回復(fù)性及可浸蝕性測(cè)試時(shí)間測(cè)試項(xiàng)目 1小時(shí) 12小時(shí) 24小時(shí)形狀可回復(fù)性 完全回復(fù)可浸蝕性 很少變化 水滲透至溶脹 浸蝕成4-5mm小片實(shí)例16用油壓機(jī)將4g由1-4份PEO-18 和一份聚降冰片烯配制而得的混合物模壓而得到一厚1.2mm，直徑5cm的平片，將此平片切割成具有3cm最小直徑和4mm寬度的十字狀樣品。如此獲得的裝置在40℃折疊。冷卻至室溫后，將各裝置分別裝入No.ooo規(guī)格膠囊中制得藥物胃內(nèi)逗留裝置。
上述藥物胃逗留裝置的形狀可回復(fù)性和可浸蝕性在體外以近似實(shí)例14所用測(cè)定方式加以檢驗(yàn)。檢驗(yàn)結(jié)果如表10。
表10聚降冰片烯PEO-18 形狀可回復(fù)性可浸蝕性(30分鐘) (24小時(shí))50∶50 完全回復(fù) 不浸蝕40∶60 完全回復(fù) 不浸蝕35∶65 完全回復(fù) 不浸蝕30∶70 完全回復(fù) 不浸蝕25∶75 完全回復(fù) 不浸蝕20∶80 完全回復(fù) 浸蝕實(shí)施例17將0.3g聚降冰片烯和6.88g PVA B-24(含15%(wt/wt)的甘油作增塑劑)以半徑為6mm、25mm的同心圓連續(xù)放置，在130℃、100kg/cm下模壓。模制件冷卻至室溫后得到厚2.8mm、直徑5cm的盤片。將盤片切割制得一具有3cm最小直徑、2.8mm寬的“Y”形樣品(圖8(a))。
上述樣品(胃逗留裝置)在體外的強(qiáng)度根據(jù)參考實(shí)例2中的方法檢測(cè)，結(jié)果如表11。
實(shí)例18將0.18g聚降冰片烯、0.43g聚降冰片烯和PEO-18的等量混合物以及5.38g PEO-18以半徑為4mm、8mm、25mm的同心圓連續(xù)放置，在130℃、100kg/cm2下模壓。將模制件冷卻至室溫后得到一厚2.8mm、直徑5cm的盤片。該盤片切割制得一具有3cm最小直徑、2.8mm寬度的“Y”形樣品。
上述樣品(胃逗留裝置)在體外的強(qiáng)度按參考實(shí)例2所示方法檢測(cè))，結(jié)果如表11。
實(shí)例19將0.18g聚降冰片烯、0.43g Diary(MM-4500)及5.38g PEO-18以半徑為4mm、8mm、25mm的同心圓連續(xù)放置，在130℃、100kg/cm2下模壓，所得模制件冷卻至室溫后得到一厚2.8mm、直徑5cm的平盤。盤片切割制得具有3cm最小直徑、2.8mm寬度的胃逗留裝置(圖8(b))。
此胃逗留裝置在體外的強(qiáng)度按參考實(shí)例2所示方法檢測(cè)。結(jié)果如表11。
實(shí)例20將0.18g聚降冰片烯、0.43g乙烯乙基乙酸酯(ethylenevinylac etate)共聚物(商標(biāo)名Fovac，乙基乙酸酯20%，由Seitetsu Kagaku Co.，Ltd.制造)，以及5.38g PEO-18以半徑為4mm、8mm、25mm的同心圓連續(xù)放置，在130℃、100kg/cm2下模壓。模制件冷卻至室溫后得到一厚2.8mm、直徑5cm的盤片。切割盤片制得一最小直徑3cm、寬2.8mm的“Y”形胃逗留裝置。
此胃逗留裝置在體外的強(qiáng)度參考實(shí)例2的所示方法檢測(cè)，結(jié)果如表11。
表11胃逗留裝置在體外的強(qiáng)度胃逗留裝置 強(qiáng)度垂直 水平實(shí)例17 743 200實(shí)例18 353 96實(shí)例19 401 118實(shí)例20 355 105實(shí)例21(a)常規(guī)藥片的制備藥片以如下配方制得(活性成分、硝吡胺甲酯氫氯化物)硝吡胺甲酯氫氯化物 40mg乳糖 140mgCMC-Ca 20mg200mg(b)緩釋藥片的制備該藥片按如下配方用濕成粒法制備(活性成分硝吡胺甲酯氫氯化物)。
硝毗胺甲酯氫氯化物 60mgHCl鹽HPC-H 48mgHPC-M 12mg120mg
(c)附有緩釋藥片的胃逗留裝置的制備將上述緩釋藥片(二、三或四片)用環(huán)氧樹酯粘結(jié)劑固定到按實(shí)例5制得的胃逗留裝置(“Y”形，2.5%涂層)上。
(d)藥物服用試驗(yàn)將(a)中獲得的藥片一片及胃逗留裝置，伴水50ml，同時(shí)給六只雄性小獵免犬口服。作為對(duì)照，將一半(a)獲得的藥片及四片(b)中獲得的緩釋藥片或常規(guī)藥片(160mg如硝吡胺甲酯氫氯化物)同樣口服。服藥前小獵免犬禁食一天，服藥前30分鐘進(jìn)食50g。服用1、2、4、6、8、10、12、24小時(shí)后從一前肢采血樣。
硝吡胺甲酯的血漿(ng/ml)值用液相層析法測(cè)定(見(jiàn)Kobayashi，Journal of Chromotohraphy，400，439-444 1987)。
圖9表示附有四片緩釋藥片的胃逗留裝置及一片常規(guī)藥片同時(shí)服用，以及四片緩釋放藥片及一片常規(guī)藥片同時(shí)服用情況下，硝吡胺甲酯作為一時(shí)間函數(shù)的血漿(ng/ml)值。結(jié)果很明顯AUC增加，且血漿(ng/ml)值在服用12小時(shí)24小時(shí)后顯著增高。
圖10表示固定有2、3、4片緩釋藥片的胃逗留裝置及一片常規(guī)藥片同時(shí)服用，以及服用常規(guī)藥片(160mg)的情形下，作為時(shí)間函數(shù)的硝吡胺甲酯血漿(ng/ml)值。結(jié)果很明顯，借助緩釋藥片劑量的調(diào)節(jié)可獲得足夠的長(zhǎng)期緩釋特征(每天一劑量)。
實(shí)例22(a)澆注法制備長(zhǎng)期緩釋層。
將下述配料熔融、混合并冷卻固化在實(shí)例6中獲得10%涂層“Y”形胃逗留裝置的翼部周圍(圖11)。
配方硝吡胺甲酯氯氫化物 60mg十六烷基醇 60mg
聚乙烯甘醇6000 30mg聚乙烯甘醇400 30mg180mg(b)服藥試驗(yàn)將一片從實(shí)例21(a)獲得的常規(guī)藥片及上面(a)中獲得的胃逗留裝置同時(shí)給六只雄性小獵免犬服用，伴水50ml。試驗(yàn)方法和實(shí)例21(d)相似。
圖12表示作為時(shí)間函數(shù)的硝吡胺甲酯等血漿(ng/ml)值。結(jié)果很明顯，服用在澆注法制備的藥物的情況下，可獲得足夠的長(zhǎng)期緩釋放特征(每天一劑量)。
實(shí)例23(a)混有藥物的平片之制備將3g聚環(huán)氧乙烷和3g硝吡胺甲酯氫氯化物混合，用油壓機(jī)在110℃、100kg/cm下模壓，然后切割制得一長(zhǎng)1.7cm、厚2.8mm、寬2.8mm的平片。
(b)胃逗留裝置的制備將(a)中所得的平板用環(huán)氧樹酯與實(shí)例6(a)中獲得的“Y”形樣品的翼的端部一一粘附而制得胃逗留裝置。
(c)帶涂層的胃逗留裝置的制備(b)中所獲的“Y”形胃逗留裝置混藥部分用涂層溶液涂以占總重5%(wt/wt)的涂層。
以上胃逗留裝置按實(shí)例21方法給小獵免犬服用，測(cè)定血濃度，結(jié)果如圖13所示。顯然在此例中藥物和可侵蝕物質(zhì)混合的情況下可達(dá)到足夠的長(zhǎng)期緩釋放特征(每天一劑量)。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明(1)圖1表示本發(fā)明“Y”形胃逗留裝置的構(gòu)成(制作)，圖中A、B、C分別表示形狀記憶物質(zhì)部件，可生物浸蝕物質(zhì)部件及結(jié)合部件。
(2)圖2表示本發(fā)明十字形胃逗留裝置的構(gòu)成(制作)，圖中A、B、C分別表示形狀記憶物質(zhì)部件，可生物浸蝕部件及一結(jié)合部件。
(3)圖3表示本發(fā)明“Y”形胃逗留裝置的構(gòu)成，圖中A、B、C分別表示形狀記憶物質(zhì)部件，可生物浸蝕部件及一結(jié)合部件。
(4)圖4表示僅在可生物浸蝕物質(zhì)部件上加有涂層的胃逗留裝置。圖4a表示折疊狀態(tài)，圖4b表示裝置已裝入膠囊。圖4中A、B、C分別表示形狀記憶物質(zhì)部件，可生物浸蝕物質(zhì)涂層部件及一結(jié)合部件。
(5)圖5表示采用鑲嵌(插入)成型機(jī)制造胃逗留裝置的制造過(guò)程，該逗留裝置含有用注射模制機(jī)制造的形狀記憶物質(zhì)和可生物浸蝕物質(zhì)配合料的模制件。圖中A、B分別表示形狀記憶物質(zhì)部件和可生物浸蝕物質(zhì)部件;(b)表示一內(nèi)中插有一柱狀可浸蝕物質(zhì)的金屬模具，C則表示將該形狀記憶物質(zhì)注入中部將兩物質(zhì)結(jié)合后而得到的“Y”形胃逗留裝置。
(6)圖6表示一制備“Y”形胃逗留裝置的流程圖，該裝置含可生物浸蝕物質(zhì)和形狀記憶物質(zhì)的配合料其結(jié)合部件由熔化劑形成。圖中A、B、C分別代表形狀記憶物質(zhì)部件，可生物浸蝕部件及熔化劑。圖6(b)表示“Y”形形狀記憶物質(zhì)件及一柱狀可生物浸蝕物質(zhì)件被插入金屬模具以注射模制的狀態(tài)。圖6(c)表示諸物質(zhì)借助熔化劑注入形狀記憶物質(zhì)部件A和可生物浸蝕物質(zhì)部件B之間使兩者結(jié)合后得到的“Y”形胃逗留裝置。
(7)圖7表示制造十字形和“Y”形胃逗留裝置的流程圖，裝置包含形狀記憶物質(zhì)和可生物浸蝕物質(zhì)的混合料。
圖中，A表示一紗線狀形狀記憶物質(zhì)層，B代表可生物浸蝕物質(zhì)層。圖7(a)表示一紗線狀形狀記憶物質(zhì)網(wǎng)絡(luò)狀地放置于可生物浸蝕物質(zhì)三個(gè)薄層之間的狀態(tài)圖;圖7(b)表示模壓制得的盤片切割成十字形、“Y”形狀態(tài)圖;圖7(c)表示裝置折疊狀態(tài)。
(8)圖8(a)表示含形狀記憶物質(zhì)和可生物浸蝕物質(zhì)配合料的“Y”形胃逗留裝置的構(gòu)成;圖8(b)表示模壓法制得的含形狀記憶物質(zhì)和可生物浸蝕物質(zhì)配合料及熔化劑的“Y”形胃逗留裝置。圖中A、B、C分別表示形狀記憶物質(zhì)部件，可生物浸蝕物質(zhì)部件及熔化劑部件。
(9)圖9表示給小臘兔犬服用長(zhǎng)期緩釋藥片及帶實(shí)例21制得的藥片的胃逗留裝置后，作為時(shí)間函數(shù)的硝吡胺甲酯的血漿(ng/ml)值。(血漿(mg/ml)值在6只狗的情況下為平均值±SE)(10)圖10表示給狗服用常規(guī)藥片及帶有實(shí)例21所制藥片的胃逗留裝置后作為時(shí)間函數(shù)的硝吡胺甲酯的血漿值。為了比較，帶藥片(含280mg藥物)的胃逗留裝置的結(jié)果已在圖9中示出)也在此圖中表示。(6只狗的情況下血漿值為平均值±SE)(11)圖11表示一翼部(可生物浸蝕物質(zhì)部件)用澆注法涂有藥物的胃逗留裝置。圖中A、B、C分別表示形狀記憶物質(zhì)部件，可生物浸蝕物質(zhì)部件及一結(jié)合部分，而D表示含藥物部分。
(12)圖12表示給小臘免犬服用實(shí)例22制得的胃逗留裝置及實(shí)例21(a)制得的常規(guī)藥片后，作為時(shí)間函數(shù)的硝吡胺甲酯的血漿值。血漿值在6條狗的情況下取平均值±SE)(13)圖13表示小臘兔犬服用實(shí)例23制得的裝置后作為時(shí)間函數(shù)的硝吡胺甲酯的血漿值。
(14)圖14表示用參考實(shí)例2的測(cè)試方法對(duì)Y形胃逗留裝置平片施加垂直或水平向荷載的情況。
權(quán)利要求
1.一種胃逗留裝置，其特征是包括有一模制件，所述模制件含有形狀記憶物質(zhì)和可生物浸蝕物質(zhì)的配合料或混合料，其尺寸和強(qiáng)度使之足以在胃中逗留一定的逗留時(shí)間。
2.如權(quán)利要求1所述的胃逗留裝置，其特征是具有不阻礙食物進(jìn)入胃部并能折疊成可服用的尺寸。
3.一種胃逗留裝置，其特征包括至少3個(gè)從中部向同一平面方向或空間方向延伸的翼部，各翼交叉于中部，所述中部由形狀記憶物質(zhì)構(gòu)成，所述翼部的端部由可生物浸蝕物質(zhì)構(gòu)成。
4.一種胃逗留裝置，其特征是包括至少3個(gè)從中部向同一平面方向或空間方向延伸的翼部，每一翼部由3層可生物浸蝕物質(zhì)構(gòu)成，且兩層紗線狀形狀記憶物質(zhì)網(wǎng)絡(luò)狀地置于三層可生物浸蝕物質(zhì)之間。
5.一種胃逗留裝置，其特征是包括一“Y”狀或十字狀平片，所述平片由配比為1∶0-4的形狀記憶物質(zhì)和可生物浸蝕物質(zhì)的混合物構(gòu)成。
6.如權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的胃逗裝置，其特征是所述形狀記憶物質(zhì)為在胃部溫度下可回復(fù)原狀的高分子物質(zhì)。
7.如權(quán)利要求1所述的胃逗裝置，其特征是所述形狀記憶物質(zhì)為聚降水片烯。
8.如權(quán)利要求1所述的胃逗留裝置，其特征是所述形狀記憶物質(zhì)為聚氨基甲酸乙酯。
9.如權(quán)利要求1所述的胃逗留裝置，其特征是所述可生物浸蝕物質(zhì)為可由體液浸蝕的物質(zhì)。
10.如權(quán)利要求1所述的胃逗留裝置，其特征是所述可生物浸蝕物質(zhì)為聚環(huán)氧乙烷(氧丙環(huán))或聚乙烯醇。
11.如權(quán)利要求1所述的胃逗留裝置，其特征是全部或局部涂有較難溶解或不溶于胃液中的物質(zhì)。
12.如權(quán)利要求1所述的胃逗留裝置，其特征是涂有至少?gòu)囊唤M下述組合物選出的物質(zhì)1∶2∶0.1的丙烯酸乙酯、甲基異丁烯酯及三甲基氨乙基異丁烯酯氯化物共聚物;1∶1的甲基異丁烯酯及異丁烯酸共聚物;1∶1的丙烯酸乙酯及異丁烯酸共聚物;2∶1的甲基異丁烯酯和異丁烯酸共聚物;羧丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯及乙基纖維素，或它們的混合物。
13.如權(quán)利要求1所述的胃逗留裝置，其特征是涂有1∶2∶0.1丙烯酸乙酯、甲基異丁烯酯及三甲基氨乙基異丁烯酯氯化物的共聚物與1∶1甲基異丁烯酯和異丁烯酸共聚物二者的6∶1的混合物，比率為5-40ω/ω%。
14.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放系統(tǒng)，其特征是采用改進(jìn)的釋放劑量形式。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物釋放系統(tǒng)，其特征是所述改進(jìn)釋放劑量形式為藥片。
16.如權(quán)利要求14所述的藥物釋放系統(tǒng)，其特征是所述改進(jìn)的釋放劑量形式為一薄層。
17.如權(quán)利要求14所述的藥物釋放系統(tǒng)，其特征是所述藥物為硝吡胺甲酯氫氯化物。
18.一種制備胃逗留裝置的方法，該裝置包括一含形狀記憶物質(zhì)和可生物浸蝕物質(zhì)的配合料的模制件，所述模制件的尺寸、強(qiáng)度足以使之留在胃中一定的逗留時(shí)間;所述方法的特征是將所述形狀記憶物質(zhì)或含有形狀記憶物質(zhì)的部分加熱至足以形成橋形結(jié)構(gòu)或開(kāi)始熔融;通過(guò)加壓接著在該壓力下冷卻到低于Tg或熔點(diǎn)溫度成形，構(gòu)成裝置所需的形狀，借助合適的粘結(jié)劑和/或機(jī)械網(wǎng)絡(luò)，將一形狀預(yù)定好的含可生物浸蝕物質(zhì)部分與如上獲得的形狀記憶物質(zhì)部件結(jié)合。
19.一種制備胃逗留裝置的方法，該裝置包括一含形狀記憶物質(zhì)和可生物浸蝕物質(zhì)配合料的模制件，所述方法的特征是將紗線狀形狀記憶物質(zhì)和可浸蝕物質(zhì)彼此網(wǎng)絡(luò)狀地放置，借助壓力模制構(gòu)成所需形狀。
20.一種制備胃逗留裝置的方法，該裝置包括含形狀記憶物質(zhì)和可生物浸蝕物質(zhì)配合料的模制件，所述方法的特征是將形狀記憶物質(zhì)和可浸蝕物質(zhì)一道放入一金屬模具中并形成所需形狀。
全文摘要
一種胃逗留裝置，包括一含形狀記憶物質(zhì)和可生物浸蝕物質(zhì)配料或混合料的模制件，所述模制件的大小和強(qiáng)度使之足以在胃中留存一定時(shí)間。所述胃逗留裝置的形狀不會(huì)妨礙食物進(jìn)入胃中并可折疊成可服用的大小尺寸，它特別可用作一種藥品傳送釋放裝置。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1049787SQ9010744
公開(kāi)日1991年3月13日 申請(qǐng)日期1990年8月31日 優(yōu)先權(quán)日1989年8月31日
發(fā)明者圓部尚, 渡邊俊典, 勝真正孝, 高松成史, 今野祐, 高木広和 申請(qǐng)人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社