專利名稱：新的α-葡糖苷酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新的1，4-二-脫氧-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇衍生物、它們的制備方法和它們的應(yīng)用，特別是關(guān)于在治療糖尿病方面的應(yīng)用。
更具體來說，本發(fā)明是關(guān)于1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇新的N-糖基衍生物、制備它們的化學(xué)方法、它們抑制α-葡糖苷酶的作用、它們在治療糖尿病、肥胖癥以及與逆轉(zhuǎn)錄病毒，特別是報道為獲得性免疫缺陷綜合癥(愛滋病，AIDS)病因的人類免疫缺陷病毒(HIV)有關(guān)疾病中的應(yīng)用。
再具體來說，本發(fā)明是關(guān)于下式新的1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇衍生物及其藥學(xué)上適用的酸加成鹽，
其中n為1或2，R為糖基。式Ⅰ中“R”代表的糖基含有1～3個己糖或戊糖單元，并且在異頭碳原子上有選擇地帶有醚或?；?。
酸加成鹽是與下述無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等生成的鹽;或與下述有機羧酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸和二羥基馬來酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、扁桃酸等生成的鹽;或與有機磺酸，如甲磺酸和對甲苯磺酸生成的鹽。
一般來講，單一、二或三糖類(即由“R”所定義的糖基)可以通過外向環(huán)或者通過戊糖或己糖環(huán)的環(huán)碳原子直接連接到1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇的氮原子上，或者經(jīng)(CH2)n亞烷基橋連接到1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇的氮原子上，因此各個糖基生成各種各樣的位置異構(gòu)體。相同或不同的戊糖或己糖基還可以通過葡糖苷的氧橋相互連接，其中橋氧原子是連接到含有戊糖或己糖基的外向環(huán)和/或橋環(huán)的碳原子上，另外，所有予計的位置異構(gòu)體均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在式Ⅰ中“R”表示的糖基的例子有單糖類，如葡糖基、半乳糖基、巖藻糖基、果糖基、甘露糖基、核糖基、阿拉伯糖基、木糖基、阿洛糖基、阿卓糖基、古洛糖基、艾杜糖基、塔羅糖基和來蘇糖基;二糖類，如異麥芽糖基、海藻糖基、α和β纖維素二糖基、麥芽糖基;三糖類，如麥芽三糖基和纖維素三糖基。較好的糖基是6-或4-葡糖基、1-或6-果糖基、6-或4-麥芽糖基以及6-或4-異麥芽糖基。醚類衍生物是其中連接到異頭碳原子上的羥基被醚化的衍生物，并且包括C1～6烷基衍生物，優(yōu)先選用甲基和芳基(例如苯基和芐基)衍生物。雖然?；说幕鶊F可以容易地從糖基中脫去，但?；苌?，例如通過游離的羥基與鏈烷酸或苯甲酸反應(yīng)在異頭碳原子上生成的酰基衍生物還是被考慮了。較好的?；桥c乙酸或苯甲酸反應(yīng)生成的酰基。
式Ⅰ的化合物通?？梢杂杀炯夹g(shù)領(lǐng)域已知的類似方法制備，其反應(yīng)用下述一般反應(yīng)流程圖A和B表示。
反應(yīng)流程圖A
流程圖A和B中，式Ⅰ化合物的定義同前。
其中R1為游離羥基有選擇地帶有保護基的糖基，該糖基含有1～3個己糖或戊糖單元，其末端的異頭碳原子可以有選擇地帶有OH、C1～6烷氧基、
烷基或芐基，X為氯、溴、碘或活化的氧基，n為1或2，R2為氫或保護反應(yīng)基團，條件是當(dāng)X為活化的氧基時，R2不是氫，并且糖基的游離羥基必須帶有保護反應(yīng)基團。化合物(5)是改進的1，4-D-木糖醇衍生物。
為了更方便地敘述式Ⅰ化合物的制備方法，一般反應(yīng)流程圖A和B可以用下述反應(yīng)流程圖C和D詳細地加以敘述。
反應(yīng)流程圖C
反應(yīng)流程圖D
在流程圖C中，其中三氟甲磺酸酯(即-OS(O)2CF3)是典型的活化氧基，在流程圖D中，碘是典型鹵化物的鹵素X，Bn為芐基，它是流程圖A和B的典型的羥基保護基。
在進行流程圖A、C和D的反應(yīng)中，最好使羥基受保護的適當(dāng)1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇〔(2)或(7)或未受保護的(12)〕與羥基受保護的適當(dāng)糖基三氟甲磺酸酯〔(3)和(8)〕或鹵化物(11)(碘化物較好)反應(yīng)。在上述實例中，其中1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇與三氟甲磺酸酯反應(yīng)，反應(yīng)是這樣進行的在惰性氣流(最好在氮或氬氣流)下，使等摩爾量的反應(yīng)物的混合物在沒有醇或水的溶劑(以氯化的溶劑如氯仿較好)中回流1～3天，直至反應(yīng)完成。接著按照一般方法分離和純化反應(yīng)產(chǎn)物，脫去保護基，得到所需的產(chǎn)物。用一般的方法可以容易地脫去芐基，例如可以在合適的溶劑(如乙醇)中應(yīng)用催化劑(如鈀炭)進行催化氫化，或者應(yīng)用環(huán)己烯或甲醇通過轉(zhuǎn)移氫化法脫去芐基。在上述例子中，酯部分地或全部地用作為羥基保護基，最好用催化量的堿(例如堿性醇鹽，如乙醇中的甲醇鈉)或氨的甲醇溶液進行處理，使酯水解，首先脫去酯基，然后應(yīng)用前述的氫化方法脫去保護基芐基醚。
在上述例子中，使糖基鹵化物(氯、溴或碘)與1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇進行偶合，反應(yīng)是這樣進行的在無水二甲基甲酰胺(DMF)或其他相當(dāng)作用的溶劑中，于約60°～90℃，將羥基受保護的合適反應(yīng)物與過量的弱堿(如K2CO3)或分子篩，最好應(yīng)用摩爾過量的鹵化物(相對于胺，可直至過量三倍)一起加熱約12～36小時。在該縮合反應(yīng)中，不需要應(yīng)用羥基保護基，但是如果應(yīng)用的話，芐基是較好的，但是也可以應(yīng)用其他已知的保護基，并且可以按照本發(fā)明中所述的方法脫去。
按下法進行反應(yīng)流程圖B的反應(yīng)按照G、W、J、Fleet和JongChanSon(Tetrahedron，Vol、44，No.9，p.2637～2647，1988)的方法，將反應(yīng)物一起于乙腈中進行回流，應(yīng)用過量的胺(6)，或者在叔胺存在下進行。
羥基受保護的合適糖基鹵化物(6)和三氟甲磺酸酯(3)是下述糖基(式Ⅰ的單一、二-或三-糖)，其中羥基用酯或醚基進行保護。雖然也可以用其他的烷酰基酯，特別是含有直到6個碳原子的烷?；ィ禽^好的酯是乙酸酯或苯甲酸酯，較好的醚是芐基醚?？梢园凑毡炯夹g(shù)領(lǐng)域熟知的一般方法制備上述受保護的化合物。
糖基三氟甲磺酸酯(其中以化合物3為代表)可以按下述一般方法制備，例如使羥基受保護的糖基與三氟甲磺酸酐在氯化溶劑中于約-78℃～-10℃反應(yīng)1～3小時。
葡糖苷鹵化物(其中化合物6是具有代表性的)可以用帶有1個游離羥基的羥基受保護的合適葡糖苷為起始原料按一般的方法制得。在上述例子中，用Swern氧化反應(yīng)(在二甲亞砜和三乙胺中用草酰氯處理)可以使醇轉(zhuǎn)變?yōu)槿?，然后進行維悌希反應(yīng)(在四氫呋喃中，于室溫下，應(yīng)用各個相當(dāng)量的正丁基鋰、叔丁醇鉀和叔丁醇與甲基三苯基溴化鏻反應(yīng)約4～8小時，制得內(nèi)鎓鹽，通過內(nèi)鎓鹽與醛作用)，可以將醛轉(zhuǎn)變?yōu)橄N。通過硼氫化反應(yīng)(在氮氣下，用二甲基硫化硼處理，接著用過氧化氫和氫氧化鈉進行氧化反應(yīng))，可以將烯烴轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的醇。將該醇進行甲磺酸酯化(在過量三乙胺存在下，于-15°～0℃，在二氯甲烷中用甲磺酰氯進行處理)，并將甲磺酸酯轉(zhuǎn)變?yōu)辂u化物(在乙醚中于0℃用鹵化鎂處理，最好用碘化物)。
以下述實例詳細敘述適用于制備本發(fā)明化合物的方法和技術(shù)。
實例1制備甲基2，3，4-三-O-芐基-6-O-三氟甲磺?；?α-D-吡喃葡糖苷將無水吡啶(0.46ml)在二氯甲烷(17.5ml)中的溶液冷卻至-15℃，向其中加入三氟甲磺酸酐(0.87ml)?；旌衔镌?10℃攪拌15分鐘，然后加入甲基2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(1.0g，2.58mmol)〔P.Kovac，V.Sklenar和C.Glaudemans，Carbohydr.Res.175，201(1988)〕在二氯甲烷(5ml)中的溶液?；旌衔镌?10℃攪拌1.5小時。反應(yīng)混合物用水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得油狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用己烷和乙酸乙酯(7∶3)的混合物洗脫，得到所要的化合物甲基2，3，4-三-O-芐基-6-O-三氟甲磺?；?α-D-吡喃葡糖苷，用己烷結(jié)晶(1.43g，93%);m.p.44-45℃。
實例2制備2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-〔(2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-1-O-甲基-6-α-D-吡喃葡糖基)亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇在氮氣流下，將甲基2，3，4-三-O-芐基-6-O-三氟甲磺酰基-α-D-吡喃葡糖苷(0.903g，1.52mmol)和2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇(0.611g1.52mmol)〔G.W.J，F(xiàn)leetS.J.Nicholas，p.W.Smith，S.V.Evans，L.EFe-llows和R.J.Nash，TetrahedronLetters，26，3127，1985〕在無乙醇的氯仿(55ml)中的溶液回流48小時。混合物用二氯甲烷稀釋，并依次用飽和重碳酸鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮，得油狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用己烷和乙酸乙酯(6∶4)的混合液洗脫，得到所要的化合物2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-〔(2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-1-O-甲基-6-α-D-吡喃葡糖基)亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇，為白色海綿狀物(0.9g，70%)。
實例3制備1，4-二脫氧-1，4-〔(6-脫氧-1-O-甲基-6-α-D-吡喃葡糖基)-亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇將2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-〔(2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-1-O-甲基-6-α-D-吡喃葡糖基)亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇(0.773g，0.91mmol)溶于甲醇和乙酸乙酯(1∶1)的混合液(40ml)中，加入10%鈀炭(70mg)?；旌衔镌跉錃饬骱痛髿鈮合聰嚢?天。濾除催化劑，在減壓下蒸除溶劑。將殘余物溶于水中，并通過Amberlyst A26 OH
型柱。經(jīng)冷凍干燥得1，4-二脫氧-1，4-〔(6-脫氧-1-O-甲基-6-α-D-吡喃葡糖基)亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇，為無定形固體(0.118g，40%)。
實例4制備甲基2，3，4-三-O-芐基-6，7-二脫氧-α-D-吡喃葡庚-6-烯糖苷將草酰氯(1.05ml，17.22mmol)在無水四氫呋喃(40ml)中的溶液冷卻至-78℃，向其中滴加無水二甲亞砜(1.3ml，18.04mmol)，然后在-35℃攪拌35分鐘。將反應(yīng)混合物再次冷卻至-78℃，加入甲基2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(6g，16.4mmol)溶于四氫呋喃(20ml)的溶液，混合物在-35℃攪拌15分鐘，再加入三乙胺(11.5ml，82.65mmol)，混合物在-35℃攪拌1小時。該醛無需純化和分離即可用于下述維悌希反應(yīng)。將無水三苯基甲基溴化鏻(11.7g，32.8mmol)懸浮在四氫呋喃(700ml)中，在-78℃向其中滴加1.42M正丁基鋰的己烷溶液(23ml，32。66mmol)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?.5小時?；旌衔镌倮鋮s至0℃，加入叔丁醇鉀(3.68g，32.8mmol)和無水叔丁醇(3ml，31.8mmol)。在室溫下混合物再攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，并向其中滴加上面制得的醛的四氫呋喃溶液。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。加入飽和氯化銨水溶液，在減壓下蒸除溶劑。將殘余物溶于乙醚中并用水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得棕色油狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用乙酸乙酯和甲苯(4∶96)的混合液洗脫，得到所要的烯烴甲基2，3，4-三-O-芐基-6.7-二脫氧-α-D-吡喃葡庚-6-烯糖苷，用己烷結(jié)晶(3.26g，55%);m.P.46～47℃實例5制備甲基2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-α-D-吡喃葡庚糖苷在氮氣流下于0℃，向甲基2，3，4-三-O-芐基-6，7-二脫氧-α-D-吡喃葡庚-6-烯糖苷(0.878g，2.43mmol)在無水四氫呋喃(5ml)的溶液中加入10M甲硼烷的二甲硫溶液(0.24ml，2.4mmol)。混合物在室溫下攪拌3小時。過量的甲硼烷用乙醇(1ml)破壞。將混合物冷卻至0℃，加入30%過氧化氫(0.3ml)。將混合物回流2小時。反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙醚萃取3次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并在減壓下濃縮，得到油狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合液洗脫，得到所要的醇甲基2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-α-D-吡喃葡庚糖苷，用己烷結(jié)晶(0.414g，45%);m.P.50～53℃。
實例6制備甲基2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-7-O-甲磺?；?α-D-吡喃葡庚糖苷向甲基2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-α-D-吡喃葡庚糖苷(0.35g，0.92mmol)在無水二氯甲烷(10ml)的溶液中加入三乙胺(0.2ml，1.43mmol)。然后將溶液冷卻至-10℃，加入甲磺酰氯(0.08ml，1mmol)。在-10℃將該混合物再攪拌15分鐘，并使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。混合物用水洗?次。有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮，得黃色油狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用乙酸乙酯和己烷(40∶60)的混合液洗脫，得到所要的甲磺酸酯∶甲基2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-7-O-甲磺?；?α-D-吡喃葡庚糖苷，為油狀物(0.38g，91%)。
實例7制備2，3，4-三-O-芐基-6，7-二脫氧-7-碘-α-D-吡喃葡庚糖苷在0℃下，向甲基2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-7-O-甲磺?；?α-D-吡喃葡庚糖苷(0.38g，0.83mmol)的乙醚(5ml)溶液中加入0.375M碘化鎂溶液(6.7ml)?；旌衔镌?℃攪拌15分鐘。過量的碘化鎂用水進行水解。反應(yīng)混合物用硫代硫酸鈉和水洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并在減壓下濃縮，得到油狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用乙酸乙酯和己烷(2∶8)的混合液洗脫，得到所要的碘化物甲基2，3，4-三-O-芐基-6，7-二脫氧-7-碘-α-D-吡喃葡庚糖苷，用己烷結(jié)晶(0.368g，91%);m.p.66～68℃。
實例8制備2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-〔(2，3，4-三-O-芐基-6，7-二脫氧-1-0-甲基-7-α-D-吡喃葡庚糖基)亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇將甲基2，3，4-三-O-芐基-6，7-二脫氧-7-碘-α-D-吡喃葡庚糖苷(0.338g，0.69mmol)和2，3，5-三-0-芐基-1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇(0.093g，0.23mmol)在無水二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液和無水碳酸鉀(0.127g，0.92mmol)一起在80℃加熱過夜。在減壓下蒸除二甲基甲酰胺。殘余物溶于乙酸乙酯中并用水洗滌2次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并在減壓下濃縮，得油狀物。經(jīng)Ⅲ級活性中性氧化鋁層析，用己烷和乙酸乙酯(8∶2)的混合液洗脫，得到所要的胺2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-〔(2，3，4-三-O-芐基-6，7-二脫氧-1-O-甲基-7-α-D-吡喃葡庚糖基)亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇，為白色海綿狀。
實例9制備1，4-二脫氧-1，4-〔(6，7-二脫氧-1-O-甲基-7-α-D-吡喃葡庚糖基)亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇將2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-〔(2，3，4-三-O-芐基-6，7-二脫氧-1-O-甲基-7-α-D-吡喃葡庚糖基)亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇(0.1g，0.116mmol)溶于乙酸(15ml)中。加入10%鈀-炭(0.05g)?；旌衔镌?個大氣壓下氫化2天。濾去催化劑。在減壓下蒸除溶劑。將殘余物溶于水中并通過Amberlyst A26 OH
型柱。經(jīng)冷凍干燥得1，4-二脫氧-1，4-〔(6，7-二脫氧-1-O-甲基-7-α-D-吡喃葡庚糖基)亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇。
實例10制備2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-〔(1-脫氧-2，3，4，5-二-O-異亞丙基-β-D-吡喃果糖基)亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇在氮氣流下，將2，34，5-二-O-異亞丙基-1-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃果糖(1.20g，3.06mmol)(p.J.Card和W.D.Hitz，J.Amer.Chem.Soc，106，5348(1984))和1，4-二脫氧-2，3，5-三-O-芐基-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇(1.233g，3.06mmol)在無乙醇的氯仿(70ml)中的溶液回流60小時?；旌衔镉枚燃淄橄♂?，依次用飽和重碳酸鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并在減壓下濃縮，得到油狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用己烷和乙酸乙酯的混合液進行梯度洗脫，得到所要的胺2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-〔(1-脫氧-2，34，5-二-O-異亞丙基-β-D-吡喃果糖基)亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇，為油狀物。
實例11制備2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-〔(1-脫氧-2-O-甲基-α-D-呋喃果糖基)亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇。
將2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-〔(1-脫氧-2，34，5-二-O-異亞丙基-β-D-吡喃果糖基)亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇(1.4g，2.17mmol)溶于含2%無水氯化氫的甲醇(100ml)中?；旌衔锘亓?8小時，并用Amberlyst A26 OH
中和，過濾。在減壓下蒸除溶劑。經(jīng)硅膠快速層析，用乙酸乙酯和甲醇的混合液進行梯度洗脫，得到所要的胺2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4〔(1-脫氧-2-O-甲基-α-D-呋喃果糖基)亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇。
實例12制備1，4-二脫氧-1，4-〔(1-脫氧-2-O-甲基-α-D-呋喃果糖基)亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇將胺2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-〔(1-脫氧-2-O-甲基-α-D-呋喃果糖基)亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇(0.617g，1.065mmol)溶于乙酸(25ml)中，加入10%鈀-炭(0.3g)?；旌衔镌?巴壓力下氫化3天。濾去催化劑，在減壓下蒸除溶劑。將殘余物溶于水中并用Amberlyst A26 OH
中和，過濾?；旌衔镌跍p壓下進行干燥。經(jīng)硅膠快速層析，用氯仿、甲醇和水的混合液進行梯度洗脫，得到所要的胺1，4-二脫氧-1，4-〔(1-脫氧-2-O-甲基-α-D-呋喃果糖基)亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇，為無定形固體。
實例13制備甲基2，3，6-三-O-芐基-4-O-三氟甲磺?；?α-D-吡喃半乳糖苷將無水吡啶(0.46ml)的二氯甲烷(17.5ml)溶液冷卻至-15℃，向其中加入三氟甲磺酸酐(0.87ml)在-10℃將混合物攪拌15分鐘，然后加入甲基2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖苷(1.2g，2.58mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液(N.Morishima，S.Koto，M.Oshima，A.Sugimoto和S.Zen，Bull.Chem.Soc.JPn，56，2849(1983))。混合物用水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮，得到所要的三氟甲磺酸酯甲基2，3，6-三-O-芐基-4-O-三氟甲磺?；?α-D-吡喃半乳糖苷，為油狀物。
實例14制備2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-〔(2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-1-O-甲基-4-α-D-吡喃葡糖基)亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇在氮氣流下，將甲基2，3，6-三-O-芐基-4-O-三氟甲磺酰基-α-D-吡喃半乳糖苷(1.25g，2.53mmol)和2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇(1.019g，2.53mmol)在無乙醇的氯仿(70ml)中的溶液回流3天。混合物用二氯甲烷稀釋，并依次用飽和的重碳酸鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到油狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用己烷和乙酸乙酯的混合液進行梯度洗脫，得到所要的胺2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-〔(2，3，5-三-O-芐基-4-脫氧-1-O-甲基-4-α-D-吡喃葡糖基)亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇，為油狀物。
實例15制備1，4-二脫氧-1，4-〔(4-脫氧-1-O-甲基-4-α-D-吡喃葡糖基)亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇將胺2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-〔(2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-1-O-甲基-4-α-D-吡喃葡糖基)亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇(0.91g，1.07mmol)溶于乙酸(20ml)中。加入10%鈀-炭(0.5g)?；旌衔镌?巴壓力下氫化4天。濾去催化劑。在減壓下蒸除溶劑。將殘余物溶于水中，并用Amberlyst A26 OH
中和過濾混合物，在減壓下將水層進行干燥，得海綿狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用甲醇、氯仿和水(50∶50∶4)的混合液洗脫，得到所要的胺1，4-二脫氧-1，4-〔(4-脫氧-1-O-甲基-4-α-D-吡喃葡糖基)亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇，為海綿狀物。
實例16制備甲基2，3，4-三-O-芐基-6-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-O-三氟甲磺?；?α-D-吡喃葡糖基-α-D-吡喃葡糖苷將無水吡啶(0.24ml)的二氯甲烷(25ml)溶液冷卻至-15℃，向其中加入三氟甲磺酸酐(0.45ml)?；旌衔镌?10℃攪拌15分鐘，然后加入甲基6-O-(2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(1.2g，1.34mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液(R.Eby和C.Sch-uerch，Carbohydr.Res，50，203(1976))。該混合物在-10℃攪拌1.5小時。反應(yīng)混合物用水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到所要的三氟甲磺酸酯(1.35g，98%)甲基2，3，4-三-O-芐基-6-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-O-三氟甲磺酰基-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷，為油狀物。
實例17制備2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-N-〔2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-1-(2，3，4-三-O-芐基-1-O-甲基-6-O-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇在氮氣流下，將甲基2，3，4-三-O-芐基-6-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-O-三氟甲磺?；?α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖苷(1.35g，1.31mmol)和2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇(0.528g，1.31mmol)在無乙醇的氯仿(50ml)中的溶液回流48小時?；旌衔镉枚燃淄橄♂?，依次用飽和的重碳酸鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到海綿狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用己烷和乙酸乙酯的混合液進行梯度洗脫，得到所要的胺2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-N-〔2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-1-(2，3，4-三-O-芐基-1-O-甲基-6-O-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇。
實例18制備1，4-二脫氧-N-〔6-脫氧-1-(1-O-甲基-6-O-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖基。
將胺2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-N-〔2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-1-(2，3，4-三-O-芐基-1-O-甲基-6-O-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇(1.2g，0.937mmol)溶于甲醇(30ml)中。加入20%氫氧化鈀-炭(0.5g)，混合物在3小時大氣壓下氫化4天。濾去催化劑，在減壓下蒸除溶劑。經(jīng)硅膠快速層析，用氯仿、甲醇和水的混合液進行梯度洗脫，得到所要的胺1，4-二脫氧-N-〔6-脫氧-1-(1-O-甲基-6-O-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇。
實例19制備甲基-6-O-(2，3，4-三-O-芐基-6，7-二脫氧-α-D-吡喃葡庚-6-烯糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷將草酰氯(0.37ml，5.97mmol)在無水四氫呋喃(40ml)中的溶液冷卻至-78℃，向其中滴加無水二甲亞砜(0.45ml，6.26mmol)，然后在-35℃攪拌35分鐘。反應(yīng)混合物再冷卻至-78℃，加入甲基-6-O-(2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(5.1g，5.69mmol)溶于四氫呋喃(20ml)的溶液，將混合物在-35℃攪拌15分鐘，再加入三乙胺(3.96ml，28.45mmol)，該混合物在-35℃攪拌1小時。該醛無需純化和分離即可用于下述維悌希反應(yīng)。將無水三苯基甲基溴化鏻(4.05g，11.38mmol)懸浮于四氫呋喃(100ml)中，在-78℃向其中滴加1.55M正丁基鋰的己烷溶液(7.34ml，11.38mmol)。該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?.5小時?；旌衔镌倮鋮s至0℃，加入叔丁醇鉀(1.275g，11.38mmol)和無水叔丁醇(1.04ml，11.38mmol)。在室溫下混合物再攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，向其中滴加上面制得的醛的四氫呋喃溶液。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。加入飽和的氯化銨水溶液，在減壓下蒸除溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中并用水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠快速層析用四氯化碳和乙酸乙酯的混合液進行梯度洗脫，得到所要的烯烴甲基6-O-(2，3，4-三-O-芐基-6，7-二脫氧-α-D-吡喃葡庚-6-烯糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷。
實例20制備甲基6-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-α-D-吡喃葡庚糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷在氮氣流下于0℃，向甲基6-O-(2，3，4-三-O-芐基-6，7-二脫氧-α-D-吡喃葡庚-6-烯糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(2.54g，2.85mmol)在無水四氫呋喃(10ml)的溶液中加入10M甲硼烷的二甲硫溶液(0.28ml，2.8mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。然后將混合物冷卻至0℃。過量的甲硼烷用乙醇(1ml)破壞。于0℃將該混合物進行冷卻。加入30%過氧化氫(0.3ml)和3N氫氧化鈉水溶液(0.3ml)。將混合物回流2小時。反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取3次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠快速層析，用四氯化碳和乙酸乙酯的混合液進行梯度洗脫，得到所要的醇甲基6-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-α-D-吡喃葡庚糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷。
實例21制備甲基6-O-(2，3，4-三-O-芐基-6，7-二脫氧-7-碘-α-D-吡喃葡庚糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷向甲基6-0-(2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-α-D-吡喃葡庚糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(1.245g，137mmol)的無水二氯甲烷(15ml)溶液中加入三乙胺(0.29ml，2.05mmol)。然后將溶液冷卻至-10℃，滴加甲磺酰氯(0.11ml，1.42mmol)。該混合物于-10℃再攪拌15分鐘，然后反應(yīng)混合物用水洗滌3次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到海綿狀物，該海綿狀物無需進一步純化即可應(yīng)用。將粗制的甲基6-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-7-O-甲磺?；?α-D-吡喃葡庚糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡庚糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷溶于乙醚(20ml)中。在0℃下，向該混合物中滴加0.35M碘化鎂的乙醚溶液(17.5ml)。過量的碘化鎂用水水解。反應(yīng)混合物用硫代硫酸鈉和水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到海綿狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用四氯化碳和乙酸乙酯的混合液進行梯度洗脫，得到所要的碘化物甲基6-O-(2，3，4-三-O-芐基-6，7-二脫氧-7-碘-α-D-吡喃葡庚糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷。
實例222，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-N-〔2，3，4-三-O-芐基-6，7-二脫氧-1-(2，3，4-三-O-芐基-1-O-甲基-6-O-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡庚糖基〕-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇將碘化物甲基6-O-(2，3，4-三-O-芐基-6，7-二脫氧-7-碘-α-D-吡喃葡庚糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(1.145g，1.122mmol)和胺2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇(0.150g，0.374mmol)在無水二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液和無水碳酸鉀(0.206g，1.49mmol)一起在80℃加熱過夜。在減壓下蒸除二甲基甲酰胺。殘余物溶于乙酸乙酯并用水洗滌2次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到海綿狀物。經(jīng)Ⅲ級活性中性氧化鋁層析，用四氯化碳和乙酸乙酯的混合液進行梯度洗脫，得到所要的胺2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-N-〔2，3，4-三-O-芐基-6，7-二脫氧-1-(2，3，4-三-O-芐基-1-O-甲基-6-O-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡庚糖基〕-1，4-亞胺基-L-阿拉伯糖醇。
實例23制備1，4-二脫氧-N-〔6，7-二脫氧-1-(1-O-甲基-6-O-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡庚糖基〕-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇將胺2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-N-〔2，3，4-三-O-芐基-6，7-二脫氧-1-(2，3，4-三-O-芐基-1-O-甲基-6-O-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡庚糖基〕-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇(0.329g，0.254mmol)溶于乙酸(30ml)中。加入10%鈀-炭(0.4g)。混合物在3個大氣壓下氫化4天。濾去催化劑，在減壓下蒸除溶劑。殘余物溶于水中，并通過Amberlyst A26 OH
柱。在減壓下蒸除水分。經(jīng)硅膠快速層析，用氯仿。甲醇和水的混合液進行梯度洗脫，得到所要的胺1，4-二脫氧-N-〔6，7-二脫氧-1-(1-O-甲基-6-O-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡庚糖基〕-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇。
實例24制備2，3，6-三-O-芐基-4-氰基-4-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷在氮氣流下，將甲基2，3，6-三-O-芐基-4-O-三氟甲磺?；?α-D-吡喃半乳糖苷(3g，6.07mmol)和氰化四正丁基銨(6.51g，24.28mmol)在無乙醇的氯仿(60ml)中的溶液回流24小時。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，并用水洗滌2次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到油狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用己烷和乙酸乙酯的混合液進行梯度洗脫，得到所要的腈甲基2，3，6-三-O-芐基-4-氰基-4-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷。
實例25制備甲基2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-甲酰-α-D-吡喃葡糖苷在-78℃，向甲基2，3，6-三-O-芐基-4-氰基-4-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷(1.75g，3.7mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中滴加1.2M氫化二異丁基鋁的正己烷(3.1ml)溶液。在氬氣流下于-78℃，將混合物攪拌3小時。加入甲醇(2ml)，將該混合物溫?zé)嶂?℃。然后在減壓下蒸除溶劑。加入乙醚(50ml)和0.1N鹽酸水溶液(40ml)，混合物于0℃攪拌1小時。傾析后有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到所要的醛甲基2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-甲?；?α-D-吡喃葡糖苷，無需純化即可應(yīng)用。
實例26制備2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-羥甲基-α-D-吡喃葡糖苷將醛甲基2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-甲酰基-α-D-吡喃葡糖苷(1.7g，3.57mmol)溶于乙醇(15ml)中?；旌衔锢鋮s至0℃，向其中分批加入固體硼氫化鈉(0.068g，1.8mmol)。該混合物于0℃攪拌1小時。然后加入乙酸(0.4ml)，在減壓下蒸除溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和重碳酸鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到油狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用己烷和乙酸乙酯的混合液進行梯度洗脫，得到所要的醇甲基2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-羥甲基-α-D-吡喃葡糖苷實例27制備甲基2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-三氟甲磺酰氧基甲基-α-D-吡喃葡糖苷將無水吡啶(0.45ml)的二氯甲烷(30ml)溶液冷卻至-15℃，向其中加入三氟甲磺酸酐(0.84ml)?；旌衔镌?10℃攪拌15分鐘，然后加入甲基2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-羥甲基-α-D-吡喃葡糖苷(1.19g，2.49mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。該混合物于-10℃攪拌1.5小時。反應(yīng)混合物用水洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到所要的三氟甲磺酸酯甲基2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-三氟甲磺酰氧基甲基-α-D-吡喃葡糖苷(1.443g，95%)。
實例28制備2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-〔(2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-1-O-甲基-4-α-D-吡喃葡糖基)甲基亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇在氮氣流下，將甲基2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-三氟甲磺酰氧基甲基-α-D-吡喃葡糖苷(1g，1.64mmol和2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇(0.66g，1.64mmol)在無乙醇的氯仿(60ml)中的溶液回流48小時?；旌衔镉枚燃淄橄♂專⒁来斡蔑柡椭靥妓徕c水溶液和飽和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到海綿狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用己烷和乙酸乙酯的混合液進行梯度洗脫，得到所要的胺2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-〔(2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-1-O-甲基-4-α-D-吡喃葡糖基)甲基亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇。
實例29制備1，4-二脫氧-1，4-〔(4-脫氧-1-O-甲基-4-α-D-吡喃葡糖基)-甲基亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇將胺2，3，6-三-O-芐基-1，5-二脫氧-1，5-〔(2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-1-O-甲基-4-α-D-吡喃葡糖基)甲基亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇(0.98g，1.13mmol)溶于甲醇(20ml)中。加入環(huán)己烯(10ml)和20%氫氧化鈀-炭(0.8g)，在氮氣流下混合物回流8小時。濾去催化劑，在減壓下蒸除溶劑。經(jīng)硅膠快速層析，用氯仿，甲醇和水的混合液進行梯度洗脫，得到所要的胺1，4-二脫氧-1，4-〔(4-脫氧-1-O-甲基-4-α-D-吡喃葡糖基)甲基亞氨基〕-L-阿拉伯糖醇。
實例30制備2，3，6-三-O-芐基-D-吡喃半乳糖在0℃將甲基2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖苷(5g，10.775mmol)溶于三氟乙酸和水(9∶1)的混合液(50ml)中(N.Morishima，S.Ko-to，M.Oshima，A.Sugimoto和S.Zen，Bull.Chem.Soc.Jpn56，2849(1983))?；旌衔镌?℃攪拌過夜。在減壓下蒸除溶劑(不經(jīng)加熱)。殘余物溶于乙酸乙酯中，依次用重碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到油狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用乙酸乙酯和己烷的混合液進行梯度洗脫，得2，3，6-三-O-芐基-D-吡喃半乳糖。
實例31制備1，4-二-O-乙酰基-2，3，6-三-O-芐基-D-吡喃半乳糖將2，3，6-三-O-芐基-D-吡喃半乳糖(3.927g，8.72mmol)溶于無水吡啶(25ml)中，加入乙酸酐(5ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?4小時。在高真空下蒸除溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到所要的二乙酸酯1，4-二-O-乙?；?2，3，6-三-O-芐基-D-吡喃半乳糖，為油狀物，不需要純化即可應(yīng)用。
實例32制備4-O-乙?；?2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基氯化物將1，4-二-O-乙酰基-2，3，6-三-O-芐基-D-吡喃半乳糖(4.64g，8.67mmol)的乙醚(10ml)溶液用氯化氫的乙醚溶液(0.2g/ml，25ml)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時。在減壓下蒸除溶劑，得到油狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用四氯化碳和乙酸乙酯的混合液進行梯度洗脫，得到4-O-乙?；?2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基氯化物(3.142g，71%)，為油狀物。
實例33制備甲基4-O-(4-O-乙?；?2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷在-30℃和攪拌下，向甲基-2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(2.284g，4.93mmol)〔P.J.Garegg，H.Hultberg和S.Wallin，Carbohydr.Res，108，97(1982)〕、4-O-乙酰基-2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基氯化物(3.142g，6.154mmol)和2，4，6-三甲基吡啶(0.89ml，6.76mmol)的乙醚(20ml)溶液中加入高氯酸銀的乙醚溶液(0.08M，84.5ml，6.76mmol)?；旌衔镌?30℃攪拌15分鐘，析出氯化銀。混合物經(jīng)硅藻土墊板過濾，用乙醚洗滌固體，在減壓下濃縮濾液。將殘余物溶于二氯甲烷中，有機層依次用硫代酸酸鈉水溶液和水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到海綿狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用己烷和乙酸乙酯的混合液進行梯度洗脫，得甲基4-O-(4-O-乙?；?2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷。
實例34制備甲基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-α-D-吡喃葡糖苷將甲基4-O-(4-O-乙?；?2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(2.543g，2.71mmol)溶于熱的甲苯(20ml)中，加入甲醇(80ml)，再加幾滴1M甲醇鈉的甲醇溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。反應(yīng)混合物用Amberlite IR120(H+)樹脂進行中和，過濾，在減壓下濃縮，得甲基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-α-D-吡喃葡糖苷(2.42g，100%)，為無定形固體。
實例35制備甲基4-O-(2，3，6-三-O-芐基-4-O-三氟甲磺?；?α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷將無水吡啶(0.49ml)在無水二氯甲烷(40ml)中的溶液冷卻至-15℃，向其中加入三氟甲磺酸酐(0.91ml)。混合物在-10℃攪拌15分鐘，再加入甲基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-α-D-吡喃葡糖苷(2.428g，2.71mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液?；旌衔镌?10℃攪拌1.5小時。反應(yīng)混合物用水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到所要的三氟甲磺酸酯甲基4-O-(2，3，6-三-O-芐基-4-O-三氟甲磺?；?α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷，為油狀物。
實例36制備2，3，6-三-O-芐基-1，4-二脫氧-N-〔2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-1-(2，3，6-三-O-芐基-1-O-甲基-4-O-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇在氮氣流下，將甲基4-O-(2，3，6-三-O-芐基-4-O-三氟甲磺酰基-α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(1.52g，1.46mmol)和2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇(0.588g，1.46mmol)在無乙醇的氯仿(50ml)中的溶液回流48小時。混合物用二氯甲烷稀釋，并依次用飽和重碳酸鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到海綿狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用己烷和乙酸乙酯的混合液進行梯度洗脫，得到所要的胺2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-N-〔2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-1-(2，3，6-三-O-芐基-1-O-甲基-4-O-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇。
實例37制備1，4-二脫氧-N-〔4-脫氧-1-(1-O-甲基-4-O-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇將2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-N-〔2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-1-(2，3，6-三-O-芐基-1-O-甲基-4-O-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇(1g，0.78mmol)溶于乙酸(30ml)中。加入10%鈀-炭(0.5g)?；旌衔镌?個大氣壓下氫化4天。濾去催化劑，在減壓下蒸除溶劑。殘余物用水溶解，并通過Amberlyst A26 OH
柱。在減壓下蒸除水分，經(jīng)硅膠快速層析，用氯仿、甲醇和水的混合液進行梯度洗滌，得到所要的胺1，4-二脫氧-N-〔4-脫氧-1-(1-O-甲基-4-O-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇。
實例38制備1-乙烯基-1，23，4-二-O-異亞丙基-β-D-阿拉伯吡喃糖將草酰氯(1.05ml，17.22mmol)的無水四氫呋喃(40ml)溶液冷卻至-78℃，向其中滴加無水二甲亞砜(1.3ml，18.04mmol)，然后在-35℃攪拌35分鐘。反應(yīng)混合物再冷卻至-78℃，加入2，34，5-二-O-異亞丙基-D-吡喃果糖(4.26g，16.4mmol)(R.F.Brady，Carbohydr.Res，15，35(1970))溶于四氫呋喃(20ml)中的溶液，混合物在-35℃攪拌15分鐘，再加入三乙胺(11.5ml，82.65mmol)，混合物在-35℃攪拌1小時。該醛無需純化和分離即可用于下述維悌希反應(yīng)。在-78℃向無水三苯基甲基溴化鏻(11.7g，32.8mmol)懸浮在四氫呋喃(400ml)中的溶液滴加1.55M正丁基鋰的己烷溶液(21ml，32.66mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?.5小時。再將混合物冷卻至0℃，加入叔丁醇鉀(3.68g，32.8mmol)和無水叔丁醇(3ml，31.8mmol)。該混合物在室溫下再攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，向其中滴加上面制得的醛的四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。加入飽和氯化銨水溶液，在減壓下蒸除溶劑。殘余物溶于乙醚中，并用水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得棕色油狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用己烷和乙酸乙酯的混合液進行梯度洗脫，得到所要的烯烴1-乙烯基-1，23，4-二-O-異亞丙基-β-D-阿拉伯吡喃糖。
實例39制備1，23，4-二-O-異亞丙基-1-(2-羥乙基)-β-D-阿拉伯吡喃糖于0℃在氮氣流下，向1-乙烯基-1，23，4-二-O-異亞丙基-β-D-阿拉伯吡喃糖(2g，7.81mmol)的無水四氫呋喃(15ml)溶液中加入10M甲硼烷的二甲硫溶液(0.78ml，7.8mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。過量的甲硼烷用乙醇(3ml)破壞?；旌衔镉?℃進行冷卻。加入30%過氧化氫(1ml)和3N氫氧化鈉水溶液(1ml)。將混合物回流2小時。反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到油狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合液洗脫，得到所要的醇1，23，4-二-O-異亞丙基-1-(2-羥乙基)-β-D-阿拉伯吡喃糖。
實例40制備1，23，4-二-O-異亞丙基-1-(2-碘乙基)-β-D-阿拉伯吡喃糖向1，23，4-二-O-異亞丙基-1-(2-羥乙基)-β-D-阿拉伯糖(1.7g，6.2mmol)的無水二氯甲烷(30ml)溶液中加入三乙胺(1.3ml，9.3mmol)。然后將混合物冷卻至-10℃，滴加甲磺酰氯(0.5ml，6.46mmol)。該混合物于-10℃攪拌15分鐘，再將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝??；旌衔镉盟礈?次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，不需要純化即可應(yīng)用。將粗制的1，23，4-二-O-異亞丙基-1-(2-甲磺酰氧基乙基)-α-D-阿拉伯糖溶于乙醚(15ml)中。于0℃向該混合物中加入0.35M碘化鎂的乙醚溶液(53ml)?；旌衔镌?℃攪拌15分鐘。過量的碘化鎂用水進行水解。反應(yīng)混合物用硫代硫酸鈉水溶液和水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到油狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用己烷和乙酸乙酯(9∶1)的混合物洗脫，得到所要的碘化物1，23，4-二-O-異亞丙基-1-(2-碘乙基)-β-D-阿拉伯吡喃糖。
實例41制備2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-｛〔2-(1.23.4-二-O-異亞丙基-1-β-D-阿拉伯吡喃糖基)乙基〕亞氨基｝-L-阿拉伯糖醇將1.23.4-二-O-異亞丙基-1-(2-碘乙基)-β-D-阿拉伯糖(1.9g，4.95mmol)和2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇(0.665g，1.65mmol)的無水二甲基甲酰胺(10ml)溶液與無水碳酸鉀(0.91g，6.6mmol)一起于80℃加熱過夜。在減壓下蒸除二甲基甲酰胺。殘余物用乙酸乙酯溶解，用水洗滌2次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到油狀物。經(jīng)Ⅲ級活性的中性氧化鋁層析，用己烷和乙酸乙酯的混合液進行梯度洗脫，得到所要的胺2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-｛〔2-(1.23.4-二-O-異亞丙基-1-β-D-阿拉伯吡喃糖基)乙基〕亞氨基｝-L-阿拉伯糖醇。
實例42制備2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-｛〔2-(1-O-甲基-1-α-D-阿拉伯呋喃糖基)乙基〕亞氨基｝-L-阿拉伯糖醇將2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-｛〔2-(1，23，4-二-O-異亞丙基-1-β-D-阿拉伯吡喃糖基)乙基〕亞氨基｝-L-阿拉伯糖醇(0.74g，0.95mmol)溶于含5%無水氯化氫的甲醇(60ml)中，回流24小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用Amberlyst A26 OH
中和。過濾混合物，在減壓下蒸除溶劑，得到海綿狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用乙酸乙酯和甲醇的混合液進行梯度洗脫，得到所要的胺2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-｛〔2-(1-O-甲基-1-α-D-阿拉伯呋喃糖基)乙基〕-亞氨基｝-L-阿拉伯糖醇。
實例43制備1，4-二脫氧-1，4-｛〔2-(1-O-甲基-1-α-D-阿拉伯呋喃糖基)乙基〕-亞氨基｝-L-阿拉伯糖醇將胺2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-｛〔2-(1-O-甲基-1-α-D-阿拉伯呋喃糖基)乙基〕亞氨基｝-L-阿拉伯糖醇(0.4g，0.69mmol)溶于乙酸(20ml)中。加入10%鈀-炭(0.2g)，混合物在3個大氣壓下氫化4天。濾去催化劑，在減壓下蒸除溶劑。將殘余物溶于水中，并通過Amberlyst A26 OH
柱。在減壓下蒸除水分。經(jīng)硅膠快速層析，用氯仿、甲醇和水的混合液進行梯度洗脫，得到所要的胺1，4-二脫氧-1，4-｛〔2-(1-O-甲基-1-α-D-阿拉伯呋喃糖基)乙基〕-亞氨基｝-L-阿拉伯糖醇。
實例44制備甲基6-O-(4-O-乙?；?2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷在-30℃和攪拌下，向甲基2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(2.078g，4.48mmol)、4-O-乙?；?2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基氯化物(2.859g，5.6mmol)和2，4，6-三甲基吡啶(0.81ml，6.15mmol)的乙醚(20ml)溶液中加入過氯酸銀的乙醚溶液(0.08M，76.9ml，6.15mmol)?；旌衔镉?30℃攪拌15分鐘，析出氯化銀。該混合物經(jīng)硅藻土墊板過濾，固體用乙醚洗滌，濾液在減壓下濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷中，有機層依次用硫代硫酸鈉水溶液和水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到海綿狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用己烷和乙酸乙酯的混合液進行梯度洗脫，得到甲基6-O-(4-O-乙?；?2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷。
實例45制備甲基2，3，4-三-O-芐基-6-O-(2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖)-α-D-吡喃葡糖苷將甲基6-O-(4-O-乙?；?2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(2.314g，2.46mmol)溶于熱的甲苯(20ml)中，加入甲醇(80ml)，然后加幾滴1M甲醇鈉的甲醇溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。該反應(yīng)混合物用Amberlite IR 120(H+)樹脂中和，過濾，在減壓下濃縮，得甲基2，3，4-三-O-芐基-6-O-(2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-α-D-吡喃葡糖苷(2.21g，100%)。
實例46制備甲基6-O-(2，3，6-三-O-芐基-4-O-三氟甲磺?；?α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷將無水吡啶(0.45ml)的無水二氯甲烷(40ml)溶液冷卻至-15℃，向其中加入三氟甲磺酸酐(0.83ml)。混合物于-10℃攪拌15分鐘，然后加入甲基2，3，4-三-O-芐基-6-O-(2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖基)-α-D-吡喃葡糖苷(2.21g，2.46mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液?；旌衔镉盟礈臁Ｓ袡C層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到所要的三氟甲磺酸酯甲基6-O-(2，3，6-三-O-芐基-4-O-三氟甲磺?；?α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷，為油狀物。
實例47制備2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-N-〔2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-1-(2，3，4-三-O-芐基-1-O-甲基-6-O-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇在氮氣流下，將甲基6-O-(2，3，6-三-O-芐基-4-O-三氟甲磺酰基-α-D-吡喃半乳糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(1.6g，1.55mmol)和2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇(0.625g，1.55mmol)在無乙醇的氯仿(50ml)中的溶液回流48小時。混合物用二氯甲烷稀釋，并依次用飽和的重碳酸鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到海綿狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用己烷和乙酸乙酯的混合液進行梯度洗脫，得到所要的胺2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-N-〔2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-1-(2，3，4-三-O-芐基-1-O-甲基-6-O-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇。
實例48制備1，4-二脫氧-N-〔4-脫氧-1-(1-O-甲基-6-O-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇將2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-N-〔2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-1-(2，3，4-三-O-芐基-1-O-甲基-6-O-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇(1.2g，0.936mmol)溶于乙酸(30ml)中。加入10%鈀-炭(0.6g)。混合物在3個大氣壓下氫化4天。濾去催化劑，在減壓下蒸除溶劑。將殘余物溶于水中，并通過Amberlyst A26 OH
柱。在減壓下蒸除水分，經(jīng)硅膠快速層析，用氯仿、甲醇和水的混合液進行梯度洗脫，得到所要的胺1，4-二脫氧-N-〔4-脫氧-1-(1-O-甲基-6-O-α-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基〕-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇(0.22g，49%)，為無定形固體。
實例49制備2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-羥甲基-D-吡喃葡糖在0℃，將甲基2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-羥甲基-α-D-吡喃葡糖苷(4.78g，10mmol)溶于三氟乙酸和水(9∶1)的混合液(50ml)中?；旌衔镌?℃攪拌過夜。在減壓下蒸除溶劑(不經(jīng)加熱)。將殘余物溶于乙酸乙酯中，并依次用重碳酸鈉和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到油狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用乙酸乙酯和己烷的混合液進行梯度洗脫，得2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-羥甲基-D-吡喃葡糖。
實例50制備乙?；?，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-乙酰氧基甲基-D-吡喃葡糖苷將2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-羥甲基-D-吡喃葡糖(5.10g，9.30mmol)溶于無水吡啶(25ml)中，加入乙酸酐(5ml)?；旌衔镉谑覝財嚢?4小時。在高真空下蒸除溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到所要的二乙酸酯乙酰基2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-乙酰氧基甲基-D-吡喃葡糖苷，為油狀物，不需純化即可應(yīng)用。
實例51制備2，3，6-三-O-芐基-1，4-二脫氧-4-乙酰氧基甲基-D-吡喃葡糖基氯化物將乙?；?，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-乙酰氧基甲基-D-吡喃葡糖苷(5.10g，9.30mmol)的乙醚(10ml)溶液用氯化氫的乙醚溶液(0.2g/ml，25ml)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時。在減壓下蒸除溶劑，得到油狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用四氯化碳和乙酸乙酯的混合液進行梯度洗脫，得到2，3，6-三-O-芐基-1，4-二脫氧-4-乙酰氧基甲基-D-吡喃葡糖基氯化物。
實例52制備甲基4-O-(2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-乙酰氧基甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷在-30℃和攪拌下，向甲基2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(2.592g，5.59mmol)2，3，6-三-O-芐基-1，4-二脫氧-4-乙酰氧基甲基-D-吡喃葡糖基氯化物(3.661g，6.98mmol)的乙醚(20ml)溶液中加入高氯酸銀的乙醚溶液(0.08M，9.58ml，7.67mmol)?；旌衔镌?30℃攪拌15分鐘，析出氯化銀。混合物經(jīng)硅藻土墊板過濾，固體用水洗滌，濾液在減壓下濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷中，有機層依次用硫代硫酸鈉水溶液和水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。經(jīng)硅膠快速層析，用己烷和乙酸乙酯的混合液進行梯度洗脫，得甲基4-O-(2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-乙酰氧基甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷。
實例53制備甲基4-O-(2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-羥甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷將甲基4-O-(2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-乙酰氧基甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(3.19g，3.35mmol)溶于熱的甲苯(20ml)中，加入甲醇(80ml)，再加幾滴1M甲醇鈉的甲醇溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。反應(yīng)混合物用Amberlite IR 120(H+)樹脂中和，過濾，在減壓下濃縮，得甲基4-O-(2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-羥甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷。
實例54制備甲基4-O-(2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-三氟甲磺酰氧基甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷將無水吡啶(0.6ml)在無水二氯甲烷(50ml)中的溶液冷卻至-15℃，向其中加入三氟甲磺酸酐(1.12ml)?；旌衔镌?10℃攪拌15分鐘，然后加入甲基4-O-(2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-羥甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(3.049g，3.35mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液?；旌衔镉盟礈?。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到所要的三氟甲磺酸酯甲基4-O-(2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-三氟甲磺酰氧基甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(3.42g，98%)，為油狀物。
實例55制備2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-N-｛〔2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-1-(2，3，6-三-O-芐基-1-O-甲基-4-O-α-D-吡喃葡糖基)-4-α-D-吡喃葡糖基〕甲基｝1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇在氮氣流下，將甲基4-O-(2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-三氟甲磺酰氧基甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(1.82g，1.75mmol)和2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇(0.705g，1.75mmol)在無乙醇的氯仿(50ml)中的溶液回流48小時。混合物用二氯甲烷稀釋，隨后用飽和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到海綿狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用己烷和乙酸乙酯混合液進行梯度洗脫，得到所要的胺2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-N-｛〔2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-1-(2，3，6-三-O-芐基-1-O-甲基-4-O-α-D-吡喃葡糖基)-4-α-D-吡喃葡糖基〕甲基｝1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇。
實例56制備1，4-二脫氧-N-｛〔4-脫氧-1-(1-O-甲基-4-O-α-D-吡喃葡糖基)-4-α-D-吡喃葡糖基〕甲基｝1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇將2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-N-｛〔2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-1-(2，3，6-三-O-芐基-1-O-甲基-4-O-α-D-吡喃葡糖基)-4-α-D-吡喃葡糖基〕甲基｝1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇(1.3g，1.146mmol)溶于乙酸(40ml)中加入10%鈀-炭(0.6g)?；旌衔镌?個大氣壓下氫化4天。濾去催化劑，在減壓下蒸除溶劑。將殘余物溶于水中，并通過Amberlyst A26 OH 柱。在減壓下蒸除水分，經(jīng)硅膠快速層析，用氯仿、甲醇和水的混合液進行梯度洗脫，得到所要的胺1，4-二脫氧-N-｛〔4-脫氧-1-(1-O-甲基-4-O-α-D-吡喃葡糖基)-4-α-D-吡喃葡糖基〕甲基｝1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇。
實例57制備甲基6-O-(2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-乙酰氧基甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷在-30℃和攪拌下向甲基2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(2.074g，4.472mmol)、2，3，6-三-O-芐基-1，4-二脫氧-4-乙酰氧基甲基-D-吡喃葡糖基氯化物(6.13mmol)和2，4，6-三甲基吡啶(0.80ml，6.13mmol)的乙醚(20ml)溶液中，加入高氯酸銀的乙醚溶液(0.08M，76.7ml，6.13mmol)?；旌衔镌?30℃攪拌15分鐘，析出氯化銀?；旌衔锿ㄟ^硅藻土墊板過濾，固體用乙醚洗滌，濾液在減壓下濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷中，有機層依次用硫代硫酸鈉水溶液和水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到海綿狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用己烷和乙酸乙酯混合液進行梯度洗脫，得到甲基6-O-(2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-乙酰氧基甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷。
實例58制備甲基6-O-(2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-羥甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷將甲基6-O-(2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-乙酰氧基甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(2.469g，2.593mmol)溶于熱的甲苯(20ml)中，加入甲醇(80ml)，再加幾滴1M甲醇鈉的甲醇溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。反應(yīng)混合物用Amberlite IR 120(H+)樹脂中和，過濾，在減壓下濃縮，得甲基6-O-(2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-羥甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷。
實例59制備甲基6-O-(2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-三氟甲磺酰氧基甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷將無水吡啶(0.46ml)在無水二氯甲烷(40ml)中的溶液冷卻至-15℃，向其中加入三氟甲磺酸酐(0.86ml)?；旌衔镌?10℃攪拌15分鐘，然后加入甲基6-O-(2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(2.36g，2.593mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液?；旌衔镌?10℃攪拌1.5小時。該反應(yīng)混合物用水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到所要的三氟甲磺酸酯甲基6-O-(2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-三氟甲磺酰氧基甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷，為油狀物。
實例60制備2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-N-｛〔2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-1-(2，3，4-三-O-芐基-1-O-甲基-6-O-2-D-吡喃葡糖基)-4-α-D-吡喃葡糖基〕甲基｝1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇在氮氣流下，將甲基6-O-(2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-4-三氟甲磺酰氧基甲基-α-D-吡喃葡糖基)-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡糖苷(1.8g，1.72mmol)和2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇(0.693g，1.72mmol)的無乙醇的氯仿(50ml)溶液回流48小時。混合物用二氯甲烷稀釋，并依次用飽和的重碳酸鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到海綿狀物。經(jīng)硅膠快速層析，用己烷和乙酸乙酯的混合液進行梯度洗脫，得到所要的胺2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-N-｛〔2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-1-(2，3，4-三-O-芐基-1-O-甲基-6-O-α-D-吡喃葡糖基)-4-α-D-吡喃葡糖基〕甲基｝1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇。
實例61制備1，4-二脫氧-N-｛〔4-脫氧-1-(1-O-甲基-6-O-α-D-吡喃葡糖基)-4-α-D-吡喃葡糖基〕甲基｝1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇將2，3，5-三-O-芐基-1，4-二脫氧-N-｛〔2，3，6-三-O-芐基-4-脫氧-1-(2，3，4-三-O-芐基-1-O-甲基-6-O-α-D-吡喃葡糖基)-4-α-D-吡喃葡糖基〕甲基｝1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇(1.3g，1.003mmol)溶于乙酸(30ml)中。加入10%鈀-炭(0.6g)。混合物在3個大氣壓下氫化4天。濾去催化劑，在減壓下蒸除溶劑。將殘余物溶于水中，并通過Amberlyst A26 OH
柱。在減壓下蒸除水分，經(jīng)硅膠快速層析，用氯仿、甲醇和水的混合物進行梯度洗脫，得到所要的胺1，4-二脫氧-N-｛〔4-脫氧-1-(1-O-甲基-6-O-α-D-吡喃葡糖基)-4-α-D-吡喃葡糖基〕甲基｝1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇實例62制備1，5-二脫氧-1，5-(6-脫氧-6-D-吡喃葡糖基)亞氨基-L-阿拉伯糖醇將1，4-二脫氧-1，4-(6-脫氧-1-O-甲基-6-α-D-吡喃葡糖基)亞氨基-L-阿拉伯糖醇(0.150g，0.485mmol)溶于水和三氟乙酸(1∶1)的混合液(10ml)中?；旌衔镌?℃攪拌24小時。在減壓下蒸除溶劑，得到海綿狀物。經(jīng)Amberlyst A26 OH 層析，得到所要的胺1，5-二脫氧-1，5-(6-脫氧-6-D-吡喃葡糖基)亞氨基-L-阿拉伯糖醇。
催化復(fù)合碳水化合物水解的酶(如糖苷酶)可使非吸收的碳水化合物轉(zhuǎn)變成可吸收的糖。該類酶迅速的作用，尤其是攝食了大量碳水化合物后會導(dǎo)致血液中葡萄糖濃度急劇升高，這在糖尿病人中會引起不希望有的表現(xiàn)。因此尋找消除由于飲食不當(dāng)所引起高血糖的化合物是長期探尋的目的。同樣，控制肥胖癥由碳水化合物催化作用所引起的血液中高濃度的葡萄糖以及葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹?，激起人們探尋消除飲食不適當(dāng)引起肥胖的化合物。
用標準的實驗室方法測定血漿中葡萄糖濃度，證明本發(fā)明的化合物(Ⅰ)是有效和長效的α-葡糖苷酶的抑制劑，并且可用于治療由于血漿葡萄糖利用不夠和/或過度產(chǎn)生所引起的疾病，并且不會有害地影響通過細胞膜輸送的速率。因此，本發(fā)明化合物可用于治療糖尿病和肥胖癥。
本發(fā)明化合物的有效量，實際上是攝食的碳水化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榭晌盏钠咸烟呛蠼档脱獫{葡萄糖(相對于對照)所需的量。治療患有以上任何一種疾病的具體病人所用的具體劑量取決于以下因素病人的體重、年齡、疾病的類型以及疾病嚴重的程度，所有這些因素對于診斷醫(yī)生一般均是熟悉的，并且由治療病人的診斷醫(yī)生決定應(yīng)用的劑量。本發(fā)明化合物通常按每公斤體重0.2～20mg(MpK)的劑量經(jīng)口給藥，最好按每公斤體重0.5～5mg(MpK)的劑量給藥。最好在進時口服含25mg～250mg的單次或多倍單位劑量。當(dāng)然，在治療肥胖癥時，術(shù)語“肥胖癥”包含實際患有該病的病人和為了保持所需體重而繼續(xù)服藥的服藥者。
還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物(Ⅰ)對完善糖蛋白的低聚糖支鏈的最終結(jié)構(gòu)，特別對人免疫缺陷病毒(HIV，gp120)糖蛋白所必需的糖苷酶具有抑制作用。合適的試驗技術(shù)，例如合胞體的生成、逆轉(zhuǎn)錄酶試驗、免疫熒光試驗和電子顯微鏡觀察可以用來評價本發(fā)明化合物對HIV生長的影響，并且可以決定應(yīng)用的劑量。用病毒感染的病人血清進行免疫熒光試驗，證實本發(fā)明化合物具有抗病毒的作用。對于與HIV有關(guān)的疾病以及與其他逆轉(zhuǎn)錄病毒糖蛋白有關(guān)疾病的治療不同于糖尿病和肥胖癥的治療，可以按非經(jīng)胃腸道方式給藥，具體的劑量在以上所述治療糖尿病和肥胖癥的劑量范圍以內(nèi)。
在實際應(yīng)用本發(fā)明化合物時，最好將本發(fā)明化合物與藥用載體一起混合制成藥用制劑。術(shù)語“藥用載體”是指供動物內(nèi)服的、用來與藥學(xué)上有效化合物進行配制的已知藥用賦形劑，該賦形劑在應(yīng)用條件下實質(zhì)上是無毒的和不致敏的?？梢园凑罩苽淦瑒?、膠囊劑、酏劑、糖漿劑、乳劑、分散劑、可濕性粉劑和泡騰粉劑的已知技術(shù)配制本發(fā)明的組合物，并且本發(fā)明的組合物可以含有用于制備所需劑型的已知的合適賦形劑。在一般的教課書(例如Reming-ton′spharmaceuticalSciences，Mack出版公司，Easton，pa)中可以找到合適的藥用載體和配制技術(shù)。
權(quán)利要求
1.制備式I化合物及其藥學(xué)上適用鹽的方法，
其中n為1或2，R為含有1～3個己糖或戊糖單元的糖基，該方法包含反應(yīng)(a)與(b)，所謂反應(yīng)(a)包括使式(Ⅱ)化合物與式X-(CH2)nR1的化合物縮合，所謂反應(yīng)(b)包括使式V化合物與式H2N-(CH2)nR1縮合，接著脫去反應(yīng)(a)和(b)的縮合產(chǎn)物的任一保護反應(yīng)基團，并且有選擇地將該脫去保護的縮合產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)樗帉W(xué)上適用的鹽，
其中R1為含有1～3個己糖或戊糖單元的糖基，糖基的羥基帶有保護反應(yīng)基團，X為氯、溴、碘或活化的氧，n為1或2，R2為氫或保護反應(yīng)基團，條件是當(dāng)X為活化的氧時，R2不是氫，并且糖基的游離羥基必須帶有保護反應(yīng)基團。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-L-阿拉伯糖醇的新的N-糖基衍生物、制備它們的方法以及它們的應(yīng)用，特別是關(guān)于在治療糖尿病方面的應(yīng)用。
文檔編號A61P3/10GK1045975SQ9010171
公開日1990年10月10日 申請日期1990年3月28日 優(yōu)先權(quán)日1989年3月29日
發(fā)明者吉恩-伯納德·杜塞波, 查爾斯·旦金 申請人:默里爾多藥物公司