專利名稱：胃腸外使用的冷凍干燥藥物制劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及含抗菌喹啉羧酸衍生物的冷凍干燥藥物制劑，它以其優(yōu)良的光和熱穩(wěn)定性為特征，并具有迅速液解性。
在本發(fā)明中，該目標化合物具有下列通式(Ⅰ)
式中R1代表具有3-6個碳原子的環(huán)烷基、直鏈或支鏈的低級(以下“低級”是指1-3個碳原子)烷基、鹵代烷基、鏈烯基、羥烷基、低級烷氨基或可以是被取代了的苯基;R2代表氫原子、鹵原子、硝基或氨基;X1代表鹵原子、Y代表氮原子或＝CX2-〔此處X2代表氫原子、鹵原子、烷基或烷氧基;或X2和R1一起形成-O-CH2CH(CH3)-，-CH2CH2CH(CH3)-或-CH2CH(CH3)-〕，Z代表
(式中n是1或2，R3代表氫原子或低級烷基，R4和R5各自分別代表氫原子、低級烷基、氨烷基、羥烷基或苯基)或
(式中K是0或1、l是0、1或2、R6代表氫原子、鹵原子、低級烷基或羥基;R7代表氫原子、低級烷基、鹵代烷基或羥烷基;R8代表氫原子或低級烷基);它的水合物或其藥物準許的酸加成物或其堿金屬的鹽類?，F(xiàn)已明了大多數(shù)這些化合物在水中溶解度都比較低。已進行了各種研究以改進溶解度。例如抗菌喹啉羧酸衍生物的溶液能通過加乳酸或其它類似物(相應于EP-A-O 138018的日本公開專利申請昭和60-94910)或堿(相應于EP-A-O 187315的日本公開專利申請昭和61-180771)來制備。然而，即使這些化合物實現(xiàn)了在水中的溶解，要研制出適合胃腸道外使用的穩(wěn)定藥物溶液也是很困難的，因為這一溶液在暴光下或因為受熱很容易變色，并且生成一些分解物。因此，還不能用常規(guī)方法提供適合于胃腸道外使用的含抗菌喹啉羧酸衍生物的藥物溶液。
本發(fā)明者在光穩(wěn)定或熱穩(wěn)定的含抗菌喹啉羧酸衍生物的穩(wěn)定的藥物制劑方面進行了廣泛的研究，最終得到了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明者首次制備出含抗菌喹啉羧酸衍生物的冷凍干燥藥物制劑，并發(fā)現(xiàn)了這種凍干的藥物制劑不論對光或熱都特別穩(wěn)定而且還有著適合胃腸外使用的良好水溶性。因此，本發(fā)明制劑解決了這個至今為人們已知的問題。
本發(fā)明凍干藥物制劑的制備如下選自喹啉羧酸衍生物的每一種化合物通過加酸、堿和/或水使其溶解，立即于-40℃下冷凍，然后在用真空泵抽至真空壓力下凍干而得到很薄的餅狀物。
酸最好是乳酸、醋酸或鹽酸，而堿最好是氫氧化鈉或氫氧化鉀，被冷凍的溶液形式的喹啉羧酸衍生物的濃度可在0.1-30W/V%范圍內(nèi)，最好在5-15%W/V。假若濃度低于0.1W/V%，那么溶液的體積就變得很大，而且需要一個大容器或大的注射器，這樣會給使用帶來不便。另一方面，假若濃度大于30W/V%，由于溶液不易用冷凍法冷凍，因此使凍干也變得困難。
可以通過膜過濾器(孔徑0.22μm)過濾進行溶液的消毒，然后注入小玻璃瓶內(nèi)，再將盛在小玻璃瓶內(nèi)的溶液冷至-40℃以下，按照一般的程序，小玻璃瓶可通過與冷凍劑接觸直接冷凍，以便獲得快速冷卻的效果。冷凍條件可根據(jù)冷凍劑和/或致冷器的能力來選擇，然而對冷卻條件無需有任何限制。對于冷凍來說，不管什么條件只要低于-40℃都可使用。
按照一般程序在用真空泵的真空壓力和適當提高的溫度下完成冷凍干燥。至于冷凍干燥的方法，常規(guī)的熱驟降法或以添加溶劑為特征的方法都可以使用。干燥完成之后，例如用橡膠塞密封小玻璃瓶。
本發(fā)明冷凍干燥藥物制劑可以和一些藥物上常用的輔助劑一塊添加，比如賦形劑、等滲輔助劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、緩沖劑和防腐劑。賦形劑或等滲輔助劑可以是木糖醇、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、果糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖、明膠等。pH調(diào)節(jié)劑也可以是乳酸、醋酸、鹽酸、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
下列實例說明本發(fā)明的最佳實施方案，但其范圍不限于此。
在下列實例中，所使用的喹啉羧酸衍生物是6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(以下稱之為AM-833)、1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(以下稱NFLX)、9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕-苯并惡嗪-6-羧酸(以下稱OFLX)、1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧基(以下稱CPFX)、1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-(1，5-二氮雜萘-3-羧酸(以下稱ENX)、7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(以下稱AM-1091)、1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(以下稱Ny-198)、7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-1，5-二氮雜萘-3-羧酸P-甲苯-磺酸水合物(以下稱T-3262)。
例110克粉末狀AM-833溶解于50ml的1M乳酸溶液中，用1N氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至4.5，加注射用蒸餾水至100ml。用膜過濾器(孔徑0.22μm)過濾該溶液，并取每2ml濾液注入清潔的并滅菌了的小玻璃瓶內(nèi)。小玻璃瓶通過冷卻至-42℃而被冷凍。并于真空壓力下干燥。干燥開始階段(直至22小時)架子的溫度保持在-20℃，在真空壓力下，提高溫度至20℃并保持24小時，然后再提高至40℃并保持6小時。以得到含AM-833的凍干藥物制劑。
例215g粉末狀AM-833溶解于75ml的1M乳酸溶液中，用1M氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至4.0，加注射用蒸餾水至100ml，該溶液用膜過濾器(孔徑0.22μm)過濾。然后取每1.33ml的濾液注入清潔并滅菌了的小玻璃瓶中，這些小玻璃瓶通過冷卻至-40℃而被冷凍，并以與例1同樣的方式于真空壓力下干燥，得到含AM-833的凍干藥物制劑。
例310g粉末AM-833和10g葡萄糖溶解于50ml的1M乳酸中，用1M氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至4.5，再加注射用蒸餾水至100ml，用膜過濾器(孔徑0.22μm)過濾該溶液，再取每2ml的濾液注入清潔的滅菌的小玻璃瓶內(nèi)，這些小玻璃瓶通過冷卻至-40℃的被冷凍。溫度提高至-10℃，并保溫5小時，然后，再冷卻至-40℃，并在真空壓力下干燥，干燥的初始階段(至66小時)架子溫度保持在-20℃，在真空壓力下，溫度提高至20℃并保溫5小時，得到含AM-833的凍干藥物制劑。
例410g粉末狀AM-833溶解于55ml的1N氫氧化鈉溶液中，然后用1M乳酸調(diào)pH值至10.1。再加注射用蒸餾水至100ml。該溶液用膜過濾器(孔徑0.22μm)過濾，再取每2ml濾液注入清潔而滅菌過的小玻璃瓶內(nèi)。這些小玻璃瓶通過冷卻至-44℃而被冷凍，并在真空壓力下干燥，干燥初始階段(至22小時)架子溫度保持在-20℃。在真空壓力下，溫度提高至20℃并保溫26小時，然后再進一步提高至40℃并保溫20小時，以得到含AM-833的凍干藥物制劑。
例55g粉末狀的NFLX溶解于50ml的乳酸中，加注射用蒸餾水至100ml。用膜過濾器(孔徑0.22μm)過濾該溶液，再取每2ml濾液注入清潔而滅菌過的小玻璃瓶內(nèi)。將小玻璃瓶冷卻至-40℃，采用與例1同樣方式在真空壓力下干燥，得到含NFLX的凍干藥物制劑。
例65g粉末狀NFLX溶解于15ml的1N鹽酸溶液中，再用1M氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至4.6，然后加注射用蒸餾水至100ml。該溶液用膜過濾器(孔徑0.22μm)過濾，再取每2ml的濾液注入清潔而滅菌過的小玻璃瓶內(nèi)。這些小玻璃瓶被冷卻至-40℃并采用與例1相同方式于真空壓力下干燥，以得到含NFLX的凍干藥物制劑。
例75g粉末狀的NFLX和5g的葡萄糖溶解于15ml的1N鹽酸溶液中，用1M氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至5.5，再加注射用蒸餾水至100ml，該溶液用膜過濾器(孔徑0.22μm)過濾，再取每2ml濾液注入清潔而滅菌過的小玻璃瓶內(nèi)。這些小玻璃瓶被冷卻至-40℃，并采用與例1同樣的方式在真空壓力下干燥。以得到含NFLX的凍干藥物制劑。
例85g粉末狀OFLX溶解于25ml的1M乳酸中，并加注射用蒸餾水至100ml。該溶液用膜過濾器(孔徑0.22μm)過濾再取每2ml的濾液注入清潔而滅菌過的小玻璃瓶內(nèi)。這些小玻璃瓶被冷卻至-40℃，并采用與例1相同方式于真空壓力下干燥，以獲得含OFLX的凍干藥物制劑。
例95gCPFX溶解于15ml的1N氫氧化鈉溶液中，加注射用蒸餾水至100ml。該溶液用膜過濾器(孔徑0.22μm)過濾，再取每2ml的濾液注入清潔并滅菌過的小玻璃瓶內(nèi)。這些小玻璃瓶通過冷卻至-42℃而被冷凍，溫度提高至-10℃保溫2小時。然后，再冷卻至-42℃并于真空壓力下干燥。干燥初始階段(達21小時)架子溫度保持在-20℃。隨后，將溫度升至20℃并保溫65小時以便在真空壓力下干燥，給出含CPFX的凍干藥物制劑。
例105g粉末狀的CPFX溶解于45ml的1N酯酸溶液中，并加注射用蒸餾水至100ml。該溶液用膜過濾器(孔徑0.22μm)過濾，再取每2ml的濾液注入清潔而滅菌過的小玻璃瓶內(nèi)。這些小玻璃瓶通過冷卻至-42℃而被冷凍，并采用與例9同樣方法于真空壓力下干燥，獲得含CPFX的凍干藥物制劑。
例115g粉末CPFX溶解于注射用蒸餾水中，并用蒸餾水補充到100ml。該溶液通過膜過濾器(孔徑0.22μm)過濾，再取每2ml的濾液注入清潔的滅菌過的小玻璃瓶內(nèi)。這些小玻璃瓶通過冷卻至-40℃而被冷凍，并采用與例1同樣的方式于真空下進行干燥，以獲得含CPFX凍干的藥物制劑。
例125g粉末ENX溶解于25ml的1M乳酸中，用1N氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至4.5，然后，加注射用蒸餾水至100ml。該溶液用膜過濾器(孔徑0.22μm)過濾，再取每瓶2ml濾液注入清潔并滅菌過的小玻璃瓶內(nèi)，通過冷卻至-40℃將這些小玻璃瓶冷凍，采用與例1相同方式于真空壓力下進行干燥，以獲得含ENX的凍干藥物制劑。
例135g粉末AM-1091溶解于注射用蒸餾水中，并用注射用蒸餾水補充至100ml，該溶液用膜過濾器(孔徑0.22μm)過濾，再在清潔而滅菌過的小玻璃瓶內(nèi)每瓶注入2ml溶液。通過冷卻至-40℃使這些小玻璃瓶冷凍，在干燥初始階段(至5小時)架子溫度保持在-20℃，隨后將溫度提高到20℃并保持63小時，在真空壓力下干燥，給出含AM-1091的冷凍干燥藥物制劑。
例145g粉末AM-1091溶解予25ml的1N氫氧化鈉溶液中，加注射用蒸餾水至100ml。該溶液用膜過濾器(孔徑0.22μm)過濾，再將濾液注入清潔并滅菌過的小玻璃瓶內(nèi)，每瓶2ml。通過冷卻至-40℃將這些小玻璃瓶冷凍。溫度提高至-10℃并保持5小時。然后，再冷卻至-40℃，并予真空壓力下干燥。在干燥的初始階段(達6小時)架子溫度保持在-20℃，然后將溫度提高到20℃并保持21小時，以便在真空壓力下干燥，給出含AM-1091的凍干藥物制劑。
例151g粉末Ny-198溶解于20ml的醋酸中，加注射用蒸餾水至50ml，該溶液用膜過濾器(孔徑0.22μm)過濾，在清潔并滅菌過的小玻璃瓶內(nèi)每瓶注入2ml的該濾液。冷卻至-40℃使這些小玻璃瓶冷凍，并采用與例14同樣的方式在真空壓力下干燥。以獲得含Ny-198的凍干的藥物制劑。
例161g粉末T-3262溶解于20ml的乳酸中，加注射用蒸餾水至50ml。該溶液用膜過濾器(孔徑0.22μm)過濾，再取濾液注入清潔而滅菌過的小玻璃瓶內(nèi)，每瓶2ml。冷卻至-40℃，使小玻璃瓶冷凍，采用與例1相同方式在真空壓力下干燥，以獲得含T-3262的凍干藥物制劑。
穩(wěn)定性試驗在光照(熒光燈，1，200，000勒克司·小時)和加熱條件下(50℃，3個月)，與用相同組分制備的溶液相對照，通過穩(wěn)定性試驗，評價所獲得的這些凍干藥物制劑。
結(jié)果列于表1。本發(fā)明的這些冷凍干燥藥物制劑具有優(yōu)良的性質(zhì)，特別是在與那些溶液的性質(zhì)相對照的穩(wěn)定性上。
表1本發(fā)明凍干藥物制劑及其溶液的穩(wěn)定性結(jié)果實例光照(熒光燈)加熱(50℃，3個月)編號凍干溶液凍干溶液1無變化淡黃色無變化淡黃色6無變化稍有黃色無變化無變化8無變化稍有黃色無變化無變化12無變化稍有黃色無變化無變化13無變化淡棕色沉淀無變化無變化15無變化稍有棕色無變化無變化
權(quán)利要求
1.一種含有下列通式(Ⅰ)的化合物的凍干藥物制劑
式中R1代表一種具有3-6個碳原子的環(huán)烷基、直鏈或支鏈的低級烷基、鹵代烷基、鏈烯基、羥烷基、低級烷氨基或可以是被取代了的苯基，R2代表氫原子、鹵原子、硝基或氨基，X1代表鹵原子，Y代表氮原子或=CX2-[式中X2]代表氫原子、鹵原子、烷基或烷氧基，或X2和R1一起形成-O-CH2CH(CH3)-，-CH2CH2CH(CH3)-或-CH2CH(CH3)-]，Z代表
式中n是1或2，R3代表氫原子或低級烷基，R4和R5各自分別代表氫原子，低級烷基、氨烷基、羥烷基或苯基或
(式中K是0或1，1是0，1或2，R6代表氫原子、鹵原子、低級烷基或烴基，R7代表氫原子、低級烷基、鹵代烷基或羥烷基，R8代表氫原子或低級烷基)；其水合物或藥物上可接受的酸加成物或其堿金屬的鹽類。
2.一種按權(quán)利要求1所述的凍干藥物制劑，其特征在于所述化合物是6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。
3.一種按權(quán)利要求1所述的凍干藥物制劑，其特征在于所述化合物是1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。
4.一種按權(quán)利要求1所述的凍干藥物制劑，其特征在于所述化合物是9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-dl〕〔1，4〕-苯并惡嗪-6-羧酸。
5.一種按權(quán)利要求1所述的凍干藥物制劑，其特征在于所述化合物是1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。
6.一種按權(quán)利要求1所述的凍干藥物制劑，其特征在于所述化合物是1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-1，5二氮雜萘-3-羧酸。
7.一種按權(quán)利要求1所述的凍干藥物制劑，其特征在于所述化合物是7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。
8.一種按權(quán)利要求1所述的凍干藥物制劑，其特征在于所述化合物是1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。
9.一種按權(quán)利要求1所述的凍干藥物制劑，其特征在于所述化合物是7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-1，5-二氮雜萘-3-羧酸。
10.一種制備如權(quán)利要求1所述的凍干藥物制劑的方法，其特征在于將上述化合物溶解于含酸或堿的水中，繼之冷凍干燥。
11.一種如權(quán)利要求10的方法，其特征在于所述酸是選自鹽酸，乳酸和醋酸中的一種。
12.一種按權(quán)利要求10的方法，其特征在于所述的堿是選自氫氧化鈉和氫氧化鉀的一種。
全文摘要
本發(fā)明提供了含抗菌喹啉羧酸衍生物的冷凍干燥藥物制劑。這些制劑是以其對光和熱的穩(wěn)定性為特征，并具有迅速溶解的特性。
文檔編號A61K31/535GK1035507SQ8910110
公開日1989年9月13日 申請日期1988年12月28日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月28日
發(fā)明者上條信二, 今井淳, 小平廣道 申請人:杏林制藥株式會社