本發(fā)明屬于難溶性藥物增溶，具體涉及一種脂溶性維生素e粉的制備方法。

背景技術(shù)：

1、維生素是一類生物體內(nèi)必需，但自身卻無法合成只能通過外界攝取的微量營養(yǎng)物質(zhì)。已知有不少維生素是酶的有效輔酶組成部分，在人體生長、代謝、發(fā)育過程中發(fā)揮著不可或缺的作用。維生素e，又名生育酚，是一種脂溶性維生素。天然維生素e是無色或淺黃色的透明油狀液體，在空氣中容易氧化從而失去活性，因此常常將其進(jìn)行酯化。隨著對維生素理化性質(zhì)研究的不斷深入，維生素與其相關(guān)衍生物在食品，飼料（1kg飼料中需200-300g左右維生素e），化妝品（抗氧化作用），化工，營養(yǎng)保健和制藥等領(lǐng)域也越來越受到重視。

2、然而大部分維生素不穩(wěn)定，容易受到光、ph、溫度、金屬離子、氧氣等條件的催化而失去活性，在加工和儲存過程中容易降解，尤其是脂溶性維生素通常在消化過程中水溶性較差，導(dǎo)致其在臨床的應(yīng)用進(jìn)一步受到限制，因此常常將維生素進(jìn)行封裝，從而獲得理化性質(zhì)優(yōu)良的產(chǎn)品。如將其制備成如粉劑、注射劑、片劑、微囊、脂質(zhì)體等劑型。制備方法包括噴霧干燥、薄層分散、乳化法、超聲、高壓均質(zhì)法等等，而上述制備技術(shù)和工藝都在成本或者擴(kuò)大生產(chǎn)方面有著諸多的限制。共晶技術(shù)的出現(xiàn)突破了脂溶性維生素通常需要先一步酯化來實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定性提高的壁壘,優(yōu)先選用成本低廉的氨基酸等小分子物質(zhì)形成藥物共晶產(chǎn)品，可以實(shí)現(xiàn)油性物質(zhì)到粉末狀態(tài)的改變，而粉末狀的產(chǎn)品在連續(xù)生產(chǎn)方面受到不能應(yīng)用于熱敏性原料的局限，因此可以將制備所得的共晶產(chǎn)品制備成包合物，這為進(jìn)一步的擴(kuò)大了藥物的溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度等理化性質(zhì)提供了可能。在制備工藝上，首選機(jī)械化學(xué)技術(shù)，它不僅可以節(jié)約成本，還在可持續(xù)性，擴(kuò)大生產(chǎn)等方面更有優(yōu)勢。

3、專利cn118716499a公開了一種水溶性維生素e的制備的方法，該方法通過分別采用木糖醇水溶液和氯化膽堿水溶液對維生素e和β-環(huán)糊精進(jìn)行溶解，在進(jìn)行包合得到維生素e-β-環(huán)糊精包合物之后對其進(jìn)行靜電紡絲得到水溶性維生素e。木糖醇水溶液可以和氯化膽堿形成低共熔溶劑以促進(jìn)β-環(huán)糊精對維生素e的包合，同時氯化膽堿作為氫鍵受體與β-環(huán)糊精和木糖醇結(jié)合，可以有效削弱分子內(nèi)氫鍵，降低晶格能，從而進(jìn)一步提高維生素e的溶解性。然而，這種制劑方法適用于實(shí)驗(yàn)室小試規(guī)模，在工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)中可能會遇到技術(shù)和經(jīng)濟(jì)的挑戰(zhàn)。

4、專利cn114886122b公開了一種維生素e粉劑的制備方法，該方法將質(zhì)量比為dl-α-生育酚乙酸酯：二氧化硅：peg4000：pvp?k90=50：45：?3：?2加入球磨罐中過篩后完成粉劑的制備。但是這個研究方法針對維生素e的水溶性并沒有提高很多，且酯化這一過程也會產(chǎn)生額外的成本。

5、由于大多數(shù)的維生素都是在體內(nèi)先轉(zhuǎn)化為游離的形式再進(jìn)行消化吸收，因此可以不改變藥物原有共價結(jié)構(gòu)，僅依賴氫鍵等弱的相互作用將活性藥物成份與輔助藥物締合在一起的共晶技術(shù)進(jìn)入了研究者的視野。由于api和ccf是靠氫鍵等弱的相互作用結(jié)合在一起，在口服給藥后進(jìn)入胃腸道極易受到消化酶的作用而分解成游離形式，易于吸收。大量文獻(xiàn)研究也表明，基于溶出度和/或溶解度的體外評估足以證明api在到達(dá)藥理活性位點(diǎn)之前與ccf解離（cryst.?growth?des.?2023,?23,?1-5）而變成游離形式消化吸收。因此，維生素類共晶藥物的開發(fā)是很有必要的。但是，目前介紹的可以連續(xù)生產(chǎn)藥物共晶產(chǎn)品的熱熔擠出技術(shù)，受到不能應(yīng)用于熱敏性原料的局限，導(dǎo)致目前共晶的制備仍以間歇生產(chǎn)為主。為解決這一問題，可以制備成共晶的包合物，不僅解決了連續(xù)化生產(chǎn)的問題，同時兩種技術(shù)的結(jié)合有望在藥物溶解度、生物利用度、穩(wěn)定性等方面進(jìn)一步得到提升。包合技術(shù)，即一種由客分子被包嵌于另一種主分子空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)形成的包合物。常見的主體分子有環(huán)糊精，杯芳烴，瓜環(huán)葫蘆脲，柱芳烴等，它們具有相對疏水的中心腔和親水的外表面（pharmaceuticals2023,?16,?1074），這種獨(dú)特的空腔結(jié)構(gòu)可以嵌入合適大小的疏水性分子。

6、機(jī)械化學(xué)研磨作為一種對環(huán)境更加友好，更加綠色且可持續(xù)性的技術(shù)，被國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會（iupac）命名為具有改變世界潛力的創(chuàng)新性技術(shù)之一。etter等人研究表明，大量溶劑的實(shí)驗(yàn)條件對形成共晶不是必須的（physical?chemistry,?1991,?95(12):4601-4610），這就給機(jī)械化學(xué)在藥物共晶中的應(yīng)用做好了鋪墊，同理，共晶的包合物也可以運(yùn)用機(jī)械化學(xué)的制備方法中。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對上述問題，本發(fā)明的目的在于制備一種脂溶性維生素e粉的制備方法。該方法首先從研究目的出發(fā)，共晶與包合技術(shù)的結(jié)合有望實(shí)現(xiàn)兩種方法的加和效果；其次選用成本低廉的共晶形成物和包封材料；最后在制備工藝上選用與溶液法相比更宜擴(kuò)大且可持續(xù)生產(chǎn)的機(jī)械化學(xué)法。

2、具體的技術(shù)方案如下：

3、一種脂溶性維生素e粉的制備方法，包括如下步驟：

4、1）將維生素e和共晶形成劑加入球磨罐中，加入少量甲醇，加入氧化鋯珠作為球磨介質(zhì)，密封后置于行星球磨機(jī)上進(jìn)行球磨，得到維生素e-脯氨酸藥物共晶產(chǎn)品；

5、2）向球磨罐中加入通過步驟1）制備得到的維生素e-脯氨酸藥物共晶產(chǎn)品、表面活性劑、助流劑和高分子材料，再加入氧化鋯珠作為球磨介質(zhì)，密封后置于行星球磨機(jī)上進(jìn)行球磨，得到維生素e粉劑產(chǎn)品。

6、進(jìn)一步地，共晶形成劑為脯氨酸、甜菜堿、谷氨酸、煙酰胺、沒食子酸、丙二酸或煙酸，優(yōu)選為脯氨酸或甜菜堿；表面活性劑為吐溫-80、司盤60、泊洛沙姆188、單甘酯、聚維酮k90或十二烷基硫酸鈉，優(yōu)選為泊洛沙姆188；助流劑為滑石粉、二氧化硅或硬脂酸鎂，優(yōu)選為二氧化硅；高分子材料為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精中的一種或幾種，優(yōu)選為羥丙基-β-環(huán)糊精。

7、進(jìn)一步地，步驟2）中維生素e、共晶形成劑、表面活性劑、助流劑和高分子材料的質(zhì)量投料比為25%：3%：2%：2%：18%。

8、進(jìn)一步地，步驟2）中的球磨機(jī)轉(zhuǎn)速為100-300rpm，優(yōu)選為250rpm；球磨時間為0.5-4h，優(yōu)選為2h。

9、進(jìn)一步地，氧化鋯珠與加入的總物料的球料質(zhì)量比為5-30:1，球磨機(jī)的填充料為10-30%，優(yōu)選為20%。

10、通過采用上述技術(shù)，與現(xiàn)有的技術(shù)相比，本發(fā)明有益效果體現(xiàn)在：

11、1）本發(fā)明借助于高分子材料為載體增加藥物的溶解度，同時利用表面活性劑、助流劑提高其溶出速度，有利于提高脂溶性維生素e在體內(nèi)的生物利用度；

12、2）本發(fā)明通過限定的制備方法制備50%脂溶性維生素e粉劑，其操作簡單、且與傳統(tǒng)制劑相比，避免了使用有毒有害有機(jī)溶劑的使用，更加綠色環(huán)保，具有操作簡單，生產(chǎn)成本低，可放大生產(chǎn)，對環(huán)境友好無污染等優(yōu)異性，是一種具有廣闊應(yīng)用前景的制備方法；

13、3）本發(fā)明通過機(jī)械力制備50%脂溶性維生素e粉劑，將維生素e和l-脯氨酸制備成藥物共晶與高分子載體球磨，可以明顯提高脂溶性維生素e的水溶性，為飼料用粉劑在制劑的開發(fā)中提供了新的思路和方法；

14、4）本發(fā)明創(chuàng)新性的將共晶技術(shù)與包合技術(shù)結(jié)合，有望實(shí)現(xiàn)兩種方法的加和效果。