本發(fā)明涉及一種具有食欲素2型受體激動活性的取代的哌啶化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽及其醫(yī)藥用途。另外，本發(fā)明涉及一種含有所述化合物作為有效成分的醫(yī)藥。

背景技術(shù)：

1、由位于外側(cè)下丘腦的特定神經(jīng)元特異性地產(chǎn)生的2種腦內(nèi)神經(jīng)肽、即食欲素-a(ox-a)及食欲素-b(ox-b)以食欲素受體(專利文獻(xiàn)1-4)的內(nèi)源性配體的形式被發(fā)現(xiàn)(專利文獻(xiàn)5、非專利文獻(xiàn)1)，所述食欲素受體是主要存在于腦內(nèi)的g蛋白耦聯(lián)受體。已知食欲素受體存在2種亞型，即，作為1型亞型的ox1受體(以下，也稱為ox1r)及作為2型亞型的ox2受體(以下，也稱為ox2r)。已發(fā)現(xiàn)食欲素會使大鼠的攝食行為亢進(jìn)(非專利文獻(xiàn)1)。

2、另一方面，據(jù)報告，犬發(fā)作性睡病的原因是ox2r的基因突變(非專利文獻(xiàn)2)，另外，食欲素缺陷小鼠表現(xiàn)出和人或犬的發(fā)作性睡病非常相似的發(fā)作性睡病樣癥狀(非專利文獻(xiàn)3)。此外，據(jù)使用轉(zhuǎn)基因小鼠、及雙轉(zhuǎn)基因小鼠的研究表明，因食欲素神經(jīng)元的改性而出現(xiàn)的發(fā)作性睡病樣癥狀會因食欲素的持續(xù)表達(dá)而消失(非專利文獻(xiàn)4)，所述轉(zhuǎn)基因小鼠是使食欲素神經(jīng)變性后的小鼠，所述雙轉(zhuǎn)基因小鼠是使該轉(zhuǎn)基因小鼠和食欲素過度表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠交配所得。同樣地，即便在將ox-a施用于使食欲素神經(jīng)元變性所得的轉(zhuǎn)基因小鼠腦室內(nèi)的情況下，也觀察到發(fā)作性睡病樣癥狀的改善，例如抑制猝倒癥(cataplexy)樣行為停滯、增加清醒(非專利文獻(xiàn)4)。另外，據(jù)ox2r敲除小鼠的研究提示，ox2r對于維持清醒很重要(非專利文獻(xiàn)5)。另外，提示帕金森病患者的白晝嗜睡是由食欲素神經(jīng)缺失所致(非專利文獻(xiàn)6)。另外，提示睡眠無呼吸綜合征患者的血漿中的ox-a濃度等級低(非專利文獻(xiàn)7)。在此背景下，提示ox2r激動劑成為發(fā)作性睡病治療藥、呈現(xiàn)出睡眠過度的其它睡眠障礙的治療藥(非專利文獻(xiàn)8)。

3、因此，認(rèn)為具有ox2r激動活性的化合物能夠用作發(fā)作性睡病、特發(fā)性睡眠過度、睡眠過度、睡眠無呼吸綜合征、昏睡等意識障礙、伴有發(fā)作性睡病樣癥狀的發(fā)作性睡病綜合征、伴有白晝睡眠過度的睡眠過度綜合征(例如帕金森病、吉蘭-巴雷綜合征、克萊恩-萊文綜合征)的治療藥。

4、對于作為具有ox2r激動活性的化合物的tak-925，正進(jìn)行以健康人及發(fā)作性睡病患者為對象的一期試驗(yàn)(靜脈內(nèi)施用)。

5、現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

6、專利文獻(xiàn)

7、[專利文獻(xiàn)1]國際公開第1996/34877號

8、[專利文獻(xiàn)2]日本專利特開平10-327888號公報

9、[專利文獻(xiàn)3]日本專利特開平10-327889號公報

10、[專利文獻(xiàn)4]日本專利特開平11-178588號公報

11、[專利文獻(xiàn)5]日本專利特開平10-229887號公報

12、非專利文獻(xiàn)

13、[非專利文獻(xiàn)1]sakurai?t.et?al,cell,1998,92,573-585

14、[非專利文獻(xiàn)2]lin?l.et?al,cell,1999,98,365-376

15、[非專利文獻(xiàn)3]chemelli?r.m.et?al,cell,1999,98,437-451

16、[非專利文獻(xiàn)4]mieda?m.et?al,proc.natl.acad.sci.usa,2004,101,4649-4654

17、[非專利文獻(xiàn)5]willie?j.t.et?al,neuron,2003,38,715-730

18、[非專利文獻(xiàn)6]thannickal?t.c.et?al,brain.2007,130,1586-1595

19、[非專利文獻(xiàn)7]busquets?x.et?al,respiration,2004,71,575-579

20、[非專利文獻(xiàn)8]mieda?m.et?al,cnsdrugs,2013,27,83-90

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明所要解決的問題

2、本發(fā)明的課題在于提供一種具有食欲素2型受體激動活性的取代的哌啶化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽、及含有這些的醫(yī)藥組合物。

3、解決問題的技術(shù)手段

4、即，本發(fā)明涉及以下的[1]至[21]。

5、[1]一種化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽，該化合物是選自由下述式(i)

6、[化1]

7、

8、所表示的(2r)-2-環(huán)丙基-2-{(1r,3s,5s)-3-[(3s,4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺、

9、下述式(ii)

10、[化2]

11、

12、所表示的(r)-2-((1r,3s,5s)-3-((3s,4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-3-甲基丁酰胺、

13、下述式(iii)

14、[化3]

15、

16、所表示的(r)-2-((1r,3s,5s)-3-((3s,4r)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-3-乙氧基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-2-環(huán)丙基乙酰胺、

17、及

18、下述式(iv)

19、[化4]

20、

21、所表示的(r)-2-環(huán)丙基-2-((1r,3s,5s)-3-((2s,4s)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)乙酰胺

22、所組成的組中的一種。

23、[2]一種(2r)-2-環(huán)丙基-2-{(1r,3s,5s)-3-[(3s,4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺或其藥劑學(xué)上允許的鹽，該化合物以下述式(i)表示，

24、[化5]

25、

26、[3]一種(r)-2-((1r,3s,5s)-3-((3s,4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-3-甲基丁酰胺或其藥劑學(xué)上允許的鹽，該化合物以下述式(ii)表示，

27、[化6]

28、

29、[4]一種(r)-2-((1r,3s,5s)-3-((3s,4r)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-3-乙氧基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-2-環(huán)丙基乙酰胺或其藥劑學(xué)上允許的鹽，該化合物以下述式(iii)表示，

30、[化7]

31、

32、[5]一種(r)-2-環(huán)丙基-2-((1r,3s,5s)-3-((2s,4s)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)乙酰胺或其藥劑學(xué)上允許的鹽，該化合物以下述式(iv)表示，

33、[化8]

34、

35、[6]一種醫(yī)藥組合物，其含有所述[1]至所述[5]中任一項(xiàng)記載的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽。

36、[7]一種食欲素2型受體激動劑，其含有所述[1]至所述[5]中任一項(xiàng)記載的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽。

37、[8]一種發(fā)作性睡病的治療劑，其含有所述[1]至所述[5]中任一項(xiàng)記載的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽。

38、[9]一種對象的發(fā)作性睡病的治療方法，其包括將藥理學(xué)上有效量的所述[1]至所述[5]中任一項(xiàng)記載的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽施用于該對象。

39、[10]一種對象中的食欲素2型受體的活化方法，其包括將藥理學(xué)上有效量的所述[1]至所述[5]中任一項(xiàng)記載的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽施用于該對象。

40、[11]一種發(fā)作性睡病的治療方法，其包括將所述[1]至所述[5]中任一項(xiàng)記載的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽施用于對象。

41、[12]一種所述[1]至所述[5]中任一項(xiàng)記載的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽的用途，其用以制造用于治療發(fā)作性睡病的醫(yī)藥組合物。

42、[13]根據(jù)所述[1]至所述[5]中任一項(xiàng)記載的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽，其用于治療發(fā)作性睡病。

43、[14]一種猝倒癥的治療劑，其含有所述[1]至所述[5]中任一項(xiàng)記載的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽。

44、[15]一種對象的猝倒癥的治療方法，其包括將藥理學(xué)上有效量的所述[1]至所述[5]中任一項(xiàng)記載的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽施用于該對象。

45、[16]根據(jù)所述[1]至所述[5]中任一項(xiàng)記載的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽，其用于治療猝倒癥。

46、[17]一種所述[1]至所述[5]中任一項(xiàng)記載的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽的用途，其用以制造用于治療猝倒癥的醫(yī)藥組合物。

47、[18]一種睡眠過度綜合征的治療劑，其含有所述[1]至所述[5]中任一項(xiàng)記載的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽。

48、[19]一種對象的睡眠過度綜合征的治療方法，其包括將藥理學(xué)上有效量的所述[1]至所述[5]中任一項(xiàng)記載的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽施用于對象。

49、[20]一種所述[1]至所述[5]中任一項(xiàng)記載的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽，其用于治療睡眠過度綜合征。

50、[21]一種所述[1]至所述[5]中任一項(xiàng)記載的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽的用途，其用以制造用于治療睡眠過度綜合征的醫(yī)藥組合物。

51、本技術(shù)涉及下述項(xiàng)：

52、項(xiàng)1.一種化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽，該化合物是選自由下述式(i)

53、

54、所表示的(2r)-2-環(huán)丙基-2-{(1r,3s,5s)-3-[(3s,4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺、

55、下述式(ii)

56、

57、所表示的(r)-2-((1r,3s,5s)-3-((3s,4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-3-甲基丁酰胺、

58、下述式(iii)

59、

60、所表示的(r)-2-((1r,3s,5s)-3-((3s,4r)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-3-乙氧基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-2-環(huán)丙基乙酰胺、

61、及

62、下述式(iv)

63、

64、所表示的(r)-2-環(huán)丙基-2-((1r,3s,5s)-3-((2s,4s)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)乙酰胺

65、所組成的組中的一種。

66、項(xiàng)2.下述式(i)所表示的(2r)-2-環(huán)丙基-2-{(1r,3s,5s)-3-[(3s,4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基}乙酰胺、或其藥劑學(xué)上允許的鹽

67、

68、項(xiàng)3.下述式(ii)所表示的(r)-2-((1r,3s,5s)-3-((3s,4r)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-3-甲基丁酰胺、或其藥劑學(xué)上允許的鹽

69、

70、項(xiàng)4.下述式(iii)所表示的(r)-2-((1r,3s,5s)-3-((3s,4r)-1-(5-氯嘧啶-2-基)-3-乙氧基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-2-環(huán)丙基乙酰胺、或其藥劑學(xué)上允許的鹽

71、

72、項(xiàng)5.下述式(iv)所表示的(r)-2-環(huán)丙基-2-((1r,3s,5s)-3-((2s,4s)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-4-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)乙酰胺、或其藥劑學(xué)上允許的鹽

73、

74、項(xiàng)6.一種醫(yī)藥組合物，其含有根據(jù)項(xiàng)1至5中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽。

75、項(xiàng)7.一種食欲素2型受體激動劑，其含有根據(jù)項(xiàng)1至5中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽。

76、項(xiàng)8.一種發(fā)作性睡病的治療劑，其含有根據(jù)項(xiàng)1至5中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽。

77、項(xiàng)9.一種對象的發(fā)作性睡病的治療方法，其包括將藥理學(xué)上有效量的根據(jù)項(xiàng)1至5中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽施用于該對象。

78、項(xiàng)10.根據(jù)項(xiàng)1至5中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽，其用以治療發(fā)作性睡病。

79、項(xiàng)11.一種根據(jù)項(xiàng)1至5中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽的用途，其用以制造用于治療發(fā)作性睡病的醫(yī)藥組合物。

80、項(xiàng)12.一種猝倒癥的治療劑，其含有根據(jù)項(xiàng)1至5中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽。

81、項(xiàng)13.一種對象的猝倒癥的治療方法，其包括將藥理學(xué)上有效量的根據(jù)項(xiàng)1至5中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽施用于該對象。

82、項(xiàng)14.根據(jù)項(xiàng)1至5中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽，其用以預(yù)防或治療猝倒癥。

83、項(xiàng)15.一種根據(jù)項(xiàng)1至5中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥劑學(xué)上允許的鹽的用途，其用以制造用于治療猝倒癥的醫(yī)藥組合物。

84、發(fā)明的效果

85、本發(fā)明的式(i)、(ii)、(iii)及(iv)所表示的取代的哌啶化合物(以下，稱為化合物(i)、(ii)、(iii)及(iv))或其藥劑學(xué)上允許的鹽具有如以下述藥理試驗(yàn)例中的活性數(shù)據(jù)所示食欲素2型受體激動活性。本發(fā)明的化合物(i)、(ii)、(iii)及(iv)具有食欲素2型受體激動活性，作為發(fā)作性睡病的治療劑具有可利用性。