本發(fā)明涉及一種金修飾氧化鈰載藥納米微球的制備方法及應(yīng)用，屬于生物材料制備。

背景技術(shù)：

1、乳腺癌是女性最常見、流行最廣、死亡危害最大的腫瘤之一。近年來，全球乳腺癌患者數(shù)量呈上升趨勢，每年增加2~5%，并且患病群眾呈現(xiàn)年輕化，同時(shí)發(fā)病率和死亡率也有所增加。近幾十年來，雖然乳腺癌的治療方法有了長足發(fā)展，但對(duì)于乳腺癌的治療還是與其他癌癥的治療方式類似，如通過手術(shù)的方式將腫瘤切除或進(jìn)行化療或放療等。傳統(tǒng)的治療方式存在效率低、復(fù)發(fā)率高的問題。因此，需要開發(fā)有效的新方法包括光熱治療、納米治療、靶向給藥等。

2、納米酶是指具有類似天然酶活性的納米材料。與天然酶相比，納米酶具有穩(wěn)定性高、催化可調(diào)、易規(guī)模制備及功能修飾等特點(diǎn)，因而在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域備受關(guān)注。納米酶主要有類過氧化物酶、類過氧化氫酶、類氧化物酶以及超氧化物歧化酶等。在體外條件下，納米酶在極端條件下性能穩(wěn)定，有望代替天然酶在細(xì)胞捕獲、生物分子檢測、生物排污等領(lǐng)域發(fā)揮作用。體內(nèi)環(huán)境下，納米酶則可通過多重氧化還原酶活性來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)活性ros水平，以用于防治慢性氧化應(yīng)激性疾病，如心血管疾病、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病以及癌癥等，目前在納米醫(yī)藥研究領(lǐng)域備受關(guān)注。

3、光熱療法（photothermal?therapy，ptt）是一種新興的腫瘤治療方式，其通過使用具有較高光熱轉(zhuǎn)化效率的材料作為光熱劑（photothermal?agents，pta），注入體內(nèi)后在特定激發(fā)波長的近紅外光（near?infrared，nir）的照射下，將吸收的光子能量轉(zhuǎn)化為熱能，致使局部組織溫度升高，誘導(dǎo)細(xì)胞熱致敏作用（如：抑制dna合成和修復(fù)、細(xì)胞膜和細(xì)胞骨架損傷等），導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死，從而達(dá)到殺死癌細(xì)胞的目的。相對(duì)于傳統(tǒng)的癌癥治療方式，ptt具有顯著的殺癌效果，靶向性強(qiáng)，能夠克服目前療法在臨床中存在的嚴(yán)重的毒副作用，最大限度地提高治療效果。

4、局域表面等離子體共振（lspr）是一種獨(dú)特的納米尺度物理現(xiàn)象，可以描述為金屬納米粒子中表面自由電子的集體振蕩，由入射電磁波產(chǎn)生的振蕩電磁場驅(qū)動(dòng)。當(dāng)光子的頻率與振蕩電子的自然頻率相匹配時(shí)，lspr就成立了。lspr過程可以通過兩種途徑衰減，包括非輻射和輻射弛豫，衰減的過程中可能產(chǎn)生近場增強(qiáng)、熱載流子（即熱電子和熱空穴）的產(chǎn)生和局部加熱（也稱為光熱效應(yīng)）等三種顯著效應(yīng)。入射光波長越接近lspr峰位置（即共振波長），模擬酶的活性增強(qiáng)效果越顯著。顯然，研發(fā)高效的等離子體增強(qiáng)的載藥納米材料，是用于乳腺癌治療的有效途徑之一。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種金修飾氧化鈰載藥納米微球的制備方法及應(yīng)用。該金修飾氧化鈰載藥納米微球具有等離子體增強(qiáng)的納米酶活性、生物相容性好且可與光熱療法聯(lián)合的特點(diǎn)，能夠緩解腫瘤治療中缺氧環(huán)境、消耗gsh，克服腫瘤耐藥等，在腫瘤治療領(lǐng)域具備較好的應(yīng)用前景。

2、本發(fā)明實(shí)現(xiàn)過程如下：

3、一種金修飾氧化鈰載藥納米微球的制備方法，包括如下步驟：

4、（1）合成氧化鈰納米微球，具體包括：將模板劑溶解于乙二醇溶液中得到模板劑的乙二醇溶液，所述模板劑選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、十六烷基三甲基溴化銨和聚乙烯醇中的一種或多種；將可溶性鈰鹽分散于所述模板劑的乙二醇溶液中，調(diào)節(jié)ph值為5~7得到混合溶液；將混合溶液轉(zhuǎn)移至密閉反應(yīng)器中，100~200℃充分反應(yīng)，收集沉淀得到氧化鈰納米微球；

5、（2）制備金修飾氧化鈰納米微球，具體包括：將上述氧化鈰納米微球分散在超純水中，得到氧化鈰納米微球分散體系；將四氯酸金水溶液加至氧化鈰納米微球分散體系中，調(diào)節(jié)ph值為7~11，避光攪拌后收集沉淀，得到金修飾氧化鈰納米微球；

6、（3）制備金修飾氧化鈰載藥納米微球，具體包括：將所述金修飾氧化鈰納米微球再分散于超純水中，然后加入含有化療藥水溶液，避光充分?jǐn)嚢枋占恋?，得到金修飾氧化鈰的載藥納米微球。

7、上述金修飾的氧化鈰載藥納米微球制備方法，步驟（1）中，所述模板劑的乙二醇水溶液中，模板劑的濃度為0.01~0.2?g/ml，乙二醇水溶液中乙二醇濃度為60~80%。

8、上述金修飾的氧化鈰載藥納米微球制備方法，步驟（1）中，所述可溶性鈰鹽選自硝酸鈰、氯化鈰中的一種或多種。

9、上述金修飾的氧化鈰載藥納米微球制備方法，步驟（1）中，所述可溶性鈰鹽的質(zhì)量為模板劑質(zhì)量的1~10倍。

10、上述金修飾的氧化鈰載藥納米微球制備方法，步驟（2）中，所述氧化鈰納米微球分散體系中氧化鈰納米微球濃度為1~200?mg/ml。

11、上述金修飾的氧化鈰載藥納米微球制備方法，步驟（2）中，所述氧化鈰納米微球、四氯酸金的質(zhì)量比為(0.1~10)：(1~100)。

12、上述金修飾的氧化鈰載藥納米微球制備方法，步驟（3）中，所述化療藥選自順鉑、多柔比星、依托泊苷和甲氨蝶呤中的一種或多種。

13、上述方法制備得到的金修飾的氧化鈰載藥納米微球在光熱療法治療乳腺癌藥物中的應(yīng)用。

14、本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：

15、1、本發(fā)明提供一種粒徑為150~250nm的金修飾氧化鈰載藥納米微球，該金修飾氧化鈰載藥納米微球具有等離子體增強(qiáng)的多種酶活性、生物相容性良好且可與光熱近紅外光nir聯(lián)合的特點(diǎn)，可有效實(shí)現(xiàn)乳腺癌的治療。

16、2、本發(fā)明的金修飾氧化鈰載藥納米微球，可實(shí)現(xiàn)內(nèi)部氧化鈰分解h2o2釋放氧氣，調(diào)節(jié)腫瘤部位缺氧微環(huán)境，進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞生長。

17、3、本發(fā)明制備的金修飾氧化鈰載藥納米微球，可有效實(shí)現(xiàn)藥物緩釋以及與高濃度gsh、高濃度h2o2微環(huán)境協(xié)同配合，快速殺死腫瘤細(xì)胞并持續(xù)抑制，同時(shí)避免對(duì)正常組織的傷害。

18、4、本發(fā)明制備方法簡單，原料易得，以納米微球、化療藥為主要原料，常溫條件下避光攪拌，即可獲得具有多種酶活性、生物相容性好且可與光熱療法聯(lián)合等特性的金修飾氧化鈰載藥納米微球。

技術(shù)特征：

1.一種金修飾氧化鈰載藥納米微球的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，所述模板劑的乙二醇水溶液中，模板劑的濃度為0.01~0.2?g/ml，乙二醇水溶液中乙二醇濃度為60~80%。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，所述可溶性鈰鹽選自硝酸鈰、氯化鈰中的一種或多種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，所述可溶性鈰鹽的質(zhì)量為模板劑質(zhì)量的1~10倍。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（2）中，所述氧化鈰納米微球分散體系中氧化鈰納米微球濃度為1~200?mg/ml。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（2）中，所述氧化鈰納米微球、四氯酸金的質(zhì)量比為(0.1~10)：(1~100)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（3）中，所述化療藥選自順鉑、多柔比星、依托泊苷和甲氨蝶呤中的一種或多種。

8.權(quán)利要求1~7任意之一所述方法制備得到的金修飾氧化鈰載藥納米微球。

9.權(quán)利要求8所述金修飾氧化鈰載藥納米微球在制備光熱療法治療乳腺癌藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種金修飾氧化鈰載藥納米微球制備方法及應(yīng)用，該制備方法包括：將可溶性鈰鹽分散于模板劑的乙二醇溶液中，調(diào)節(jié)pH值5~7后進(jìn)行水熱反應(yīng)后得到氧化鈰納米微球，將氧化鈰納米微球再分散于超純水中，將四氯酸金加入上述分散體系中，并調(diào)節(jié)pH值為7~11，獲得金修飾的氧化鈰納米微球，然后負(fù)載化療藥得到金修飾的氧化鈰載藥納米微球。獲得的金修飾的氧化鈰載藥納米微球具有多種酶活性、生物相容性良好、抑菌性能和光熱性能優(yōu)異的優(yōu)點(diǎn)，能夠緩解腫瘤治療中缺氧環(huán)境、消耗GSH，克服腫瘤耐藥等，在腫瘤治療領(lǐng)域具備較好的應(yīng)用前景。

技術(shù)研發(fā)人員：惠俊峰,裴慶杰,范代娣,鄭曉燕,姚嘉欣
受保護(hù)的技術(shù)使用者：西北大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9