本發(fā)明涉及預(yù)防或降低變應(yīng)性免疫應(yīng)答的發(fā)病率或嚴重性的領(lǐng)域，和用于預(yù)防或降低變應(yīng)性免疫應(yīng)答的發(fā)病率或嚴重性的組合物。

背景技術(shù)：

1、變應(yīng)性反應(yīng)通常是由組織肥大細胞和相關(guān)的效應(yīng)分子(例如，嗜堿性粒細胞)的ige依賴性刺激引發(fā)的免疫反應(yīng)。細胞表面結(jié)合的ige分子和抗原之間的結(jié)合事件導(dǎo)致生物反應(yīng)修飾劑的迅速釋放，由此引起血管通透性增加，血管舒張，平滑肌收縮和局部炎癥。這一系列事件稱為速發(fā)型超敏反應(yīng)，并迅速地開始，在致敏個體中通常在暴露的幾分鐘內(nèi)開始。在其最嚴重的系統(tǒng)形式(過敏反應(yīng))中，此類速發(fā)型超敏反應(yīng)會引起窒息，產(chǎn)生心血管性虛脫(cardiovascular?collapse)，甚至導(dǎo)致死亡。易受強烈的速發(fā)型超敏反應(yīng)應(yīng)答的個體被稱為“特應(yīng)性的”。變態(tài)反應(yīng)或特應(yīng)性的臨床表現(xiàn)包括花粉熱(hay?fever)(鼻炎)，哮喘，蕁麻疹(urticaria)(風(fēng)疹(hives))，皮膚刺激(如濕疹如慢性濕疹)，過敏反應(yīng)，和相關(guān)病癥。

2、自20世紀初(此時估計變態(tài)反應(yīng)流行性在歐洲，英國和美國不到0.1％)起，特應(yīng)性的流行性在發(fā)達國家已經(jīng)增加(schadewaldt?h,1980,geschichte?der?allergies?invier?dustri-verlag；如matthias?wjst,2009,allergy,asthma&clinical?immunology.5:8引用)?，F(xiàn)在約30-40％的世界人口受到一種或多種變應(yīng)性病癥影響。哮喘，鼻炎，濕疹現(xiàn)在發(fā)達國家流行，變應(yīng)性病癥是在發(fā)達國家的兒童中最常見的慢性疾病。例如，如今在澳大利亞超過25％的嬰兒呈現(xiàn)出濕疹，超過20％的一歲齡是食品致敏的，超過25％的兒童有哮喘，并且超過40％的成人具有過敏性鼻炎的歷史(pawnkar?r,walter?canonica?g,holgatest,lockey?rf,2001,world?allergy?organization(wao)white?book?on?allergy)。在美國，變態(tài)反應(yīng)也影響約20％的所有個體。預(yù)計到2050年特應(yīng)性將增至澳大利亞人口的約26。

3、盡管兒童哮喘通常在童年時期改善，但是哮喘和鼻炎在整個成年期持續(xù)，在那些年齡超過60歲的人中哮喘相關(guān)的死亡率大幅增長(martin?pe?et?al.,2011,j.allergyclin.immunol.127:1473-1479)。

4、存在與變應(yīng)性病癥相關(guān)的重大經(jīng)濟負擔(dān)。例如，在2007年，澳大利亞的相關(guān)的經(jīng)濟成本估計為94億澳元，額外的213億澳元來自損失的健康(例如，殘疾和早產(chǎn)兒死亡)。在英國，用于特應(yīng)性濕疹的每年的總支出估計為4.65億英鎊(521m歐元)。在德國，已估計特應(yīng)性濕疹患者的總平均成本是約4400歐元。在美國，據(jù)預(yù)測在2010年哮喘對美國經(jīng)濟的直接和間接成本已經(jīng)達到207億美元，并且僅僅治療兒童哮喘的直接成本就超過每名患者每年1,100美元。年齡為0至5歲的患者中單獨治療濕疹發(fā)病的費用大約是每名患者每年360美元，年度費用在澳大利亞超過400,000澳元，在西歐為500萬歐元和在美國為300萬美元。

5、幾個研究已經(jīng)證明了在過去10年期間在發(fā)達國家中的從兒童中的變應(yīng)性哮喘和花粉熱的流行性(mullins?rj,2007,med?j?aust.186:618-621)向增加的濕疹和食物變態(tài)反應(yīng)的變態(tài)反應(yīng)模式的時間變化。在這第二波變態(tài)反應(yīng)流行中，10％兒童具有某種形式的食物變態(tài)反應(yīng)(osborne?nj?et?al.,2011,j.clin.immunol.127:668-676；prescott?s?andallen?kj,2011,pediatr.allergy?immunol.22:155-160)。變應(yīng)性病癥的這種變化的流行病學(xué)在很大程度上仍然不清楚。

6、如本文的圖1中(a)圖所示，具有中度至重度濕疹的嬰兒在以后的生活中，例如，在童年時期處于發(fā)展成食物變態(tài)反應(yīng)和/或變應(yīng)性哮喘的較高風(fēng)險，并且相當(dāng)大比例的這些個體將如成人一樣具有特應(yīng)性或呼吸道變態(tài)反應(yīng)。這就是所謂的“特應(yīng)性行進(atopicmarch)”或“變應(yīng)性行進(allergic?march)”(martin?pe?et?al.,2011,j.allergyclin.immunol.127:1473-1479)。目前具有食物變態(tài)反應(yīng)的這一代似乎比具有呼吸道變態(tài)反應(yīng)的前幾代在生命中更早呈現(xiàn)出癥狀，而且似乎不太可能在早期成年期消除(outgrow)他們的變態(tài)反應(yīng)(prescott?s?and?allen?kj,2011,pediatr.allergy?immunol.22:155-160)。

7、所謂的“衛(wèi)生學(xué)假說(hygiene?hypothesis)”將發(fā)達國家的特應(yīng)性的增加歸因于使用抗生素治療在嬰兒期和/或兒童期微生物感染的增加(strachan?dp,1989,bmj,299:1259-1260；strachan?dp,harkins?ls,golding?j,1997,clin.exp.allergy.27:151-155；renz?h?and?herz?u,2002,eur.respir.j.19:158-171)。根據(jù)衛(wèi)生學(xué)假說，微生物環(huán)境(人類微生物菌群(microbiome))的生物多樣性的改變和對調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)的微生物的暴露減少引起導(dǎo)致特應(yīng)性行進的兒童變態(tài)反應(yīng)，例如，因為除了減少病原體的發(fā)生率外，抗生素減少了對于平衡的免疫系統(tǒng)發(fā)展有益的微生物的發(fā)生率(guarner?f?et?al.,2006,nat.clin.pract.gastroenterol.hepatol.3:275-284)。

8、適當(dāng)?shù)膖細胞群體的選擇發(fā)生在未處理的(naive)未致敏宿主(如新生嬰兒(neonate)和新生兒(new?born)和具有未發(fā)育的免疫系統(tǒng)的嬰兒)的免疫應(yīng)答的早期階段期間。如果選擇有利于朝著誘導(dǎo)變應(yīng)原特異性th1細胞引發(fā)宿主免疫系統(tǒng)，那么igg和iga應(yīng)答可能隨之發(fā)生。th1細胞似乎在針對各種微生物抗原，包括細菌，病毒和真菌感染的防御中發(fā)揮作用，并且不受控的th1應(yīng)答參與器官特異性自身免疫，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化，甲狀腺炎，克羅恩病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，實驗性自身免疫性葡萄膜視網(wǎng)膜炎(uveoretinitis)(dubey?et?al.,1991,eur.cytokine?network,2:147-152)，實驗性自身免疫性腦炎(eae)(beraud?et?al.,1991,cell?immunol.133:379-389)，胰島素依賴性糖尿病(hahn?et?al.,1987,eur.jimmunol.18:2037-2042)，接觸性皮炎(kapsenberget?al.,immunol?today,12:392-395)和一些慢性炎性病癥。通過th1細胞產(chǎn)生的主要炎性細胞因子是ifn-γ(參見，例如romragnani編,th1?and?th2?cells?in?health?anddisease.chem.immunol.,karger,basel,63,pp.158-170and?187-203(1996))。

9、另一方面，th2細胞的出現(xiàn)可導(dǎo)致ige產(chǎn)生和嗜酸性粒細胞增多，并最終導(dǎo)致特應(yīng)性疾病。參見例如，wo2005/030249。變態(tài)反應(yīng)，哮喘，濕疹，銀屑病，過敏性鼻炎，花粉熱和特應(yīng)性皮炎各自與意義深遠的免疫學(xué)脫調(diào)節(jié)(deregulation)有關(guān)，該免疫學(xué)脫調(diào)節(jié)的特征在于th2細胞的過度產(chǎn)生(romragnani,同上；van?der?heijdenet?al.,1991；j?investderm.97:389-394；walkeret?al.,1992,am.rev.resp.dis.148:109-115；及renz?h?andherz?u,2002,同上)，并且不受控的th2型應(yīng)答負責(zé)觸發(fā)針對環(huán)境變應(yīng)原和化學(xué)變應(yīng)原的變應(yīng)性病癥。在某些原發(fā)性免疫缺陷，如高ige綜合征(del?prete?et?al.,1989,j.clin.invest.84:1830-1835)和omenn綜合征(schandene?et?al.,1993,eur.j.immunol.23:56-60)中，也優(yōu)先地誘導(dǎo)th2型應(yīng)答。

10、th2效應(yīng)器功能可以通過th1細胞負調(diào)控。衛(wèi)生學(xué)假說提示，微生物感染的減少頻率，不太嚴重的感染，和感染的預(yù)防(例如通過頻繁使用抗生素)可以防止th1免疫的成熟，并且在隨后對變應(yīng)原的暴露后產(chǎn)生變應(yīng)原特異性的th-2免疫應(yīng)答(renz?h?and?herz?u,2002,同上)。

11、目前還沒有針對嚴重的特應(yīng)性的治愈方法，只有有限的治療。治療選擇一般限于類固醇，抗組胺劑，免疫調(diào)節(jié)藥物的使用和腎上腺素的施用。這些治療方案最多提供了暫時的緩解，一般不適合持續(xù)使用。因此，在本領(lǐng)域仍然存在用于預(yù)防變應(yīng)性病癥的組合物和方法的未滿足的需求。

12、幽門螺旋桿菌(h.pylori)是一種胃的細菌性病原體，其慢性感染超過一半的世界人口。幽門螺旋桿菌的感染通常在童年早期獲得，如果保持不處理，可以持續(xù)一生的時間，其中大多數(shù)的感染個體仍然是無癥狀的。另一方面，幽門螺旋桿菌感染是消化性潰瘍病的主要原因，所述消化性潰瘍病在超過10％的感染受試者中表現(xiàn)(kuipers?et?al.,1995.aliment?pharmacol?ther,9suppl?2:59-69)。幽門螺旋桿菌感染還與非心源性胃腺癌(其是最常見的致命性惡性腫瘤之一)的風(fēng)險增加相關(guān)，并且與胃粘膜相關(guān)淋巴樣組織(malt)淋巴瘤(suerbaum&michetti,2002,n?engl?j?med,347:1175-1186；atherton(2006),annu?rev?pathol.1:63-96),以及慢性蕁麻疹(風(fēng)疹)相關(guān)。

13、流行病學(xué)人口研究提示胃粘膜中的活幽門螺旋桿菌的流行性與發(fā)達國家中的變態(tài)反應(yīng)發(fā)病率成反比。參見，例如，zevitet?al.,(2011),helicobacter,17:30-35；shiotani?et?al.,(2008),bmj,320:412-7；chen&blaser(2007),arch?intern?med,167:281-7；mccune?et?al.,(2003),eur?j?gastroenterol?hepatol,15:637-40；reibman?etal.,(2008),plos?one,3:e4060；kontureket?al.,(2008),med?sci?monit,14:cr453-8。然而，許多其他研究已經(jīng)提示了，下降的幽門螺旋桿菌感染率與增加的變態(tài)反應(yīng)比率之間的相關(guān)性可能不正確。參見，例如zevitet?al.,(2011)supra；raj?et?al.(2009),j?infectdis,199:914-5。這些相互矛盾的報告提示關(guān)于幽門螺旋桿菌對胃粘膜的定殖(colonization)降低是否直接牽涉特應(yīng)性行進的不確定性。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、1.概要

2、在導(dǎo)致本發(fā)明的工作中，發(fā)明人試圖鑒定和/或制備組合物，其用于例如通過預(yù)防或延遲受試者中的特應(yīng)性發(fā)展或特應(yīng)性行進，改善哺乳動物受試者的免疫系統(tǒng)對變態(tài)反應(yīng)的耐受。具體地，發(fā)明人試圖鑒定和/或制備組合物，其能夠在哺乳動物受試者中預(yù)防對變應(yīng)原的變應(yīng)性免疫應(yīng)答或降低對變應(yīng)原的變應(yīng)性免疫應(yīng)答的嚴重性或發(fā)病率，或能夠在受試者暴露于變應(yīng)原后在哺乳動物受試者中中預(yù)防變應(yīng)性疾病(如氣道高反應(yīng)性)或減弱變應(yīng)性疾病(如氣道高反應(yīng)性)的嚴重性。發(fā)明人還試圖鑒定和/或制備組合物，其能夠防止或中斷或限制兒童(例如新生兒和幼年)中的變應(yīng)性疾病(如濕疹)特應(yīng)性行進和進展成生命后期(如在青春期和/或成年期期間)的食物變態(tài)反應(yīng)和/或嚴重哮喘。

3、發(fā)明人推論，最佳平衡的免疫系統(tǒng)在出生后早期形成，并且因此，為了防止受試者中的特應(yīng)性行進和在青少年和成人中的變態(tài)反應(yīng)的發(fā)展的藥物施用最佳地可對新生兒或在童年早期期間遞送。

4、如這里所列舉，本發(fā)明人已表明，例如通過測量氣道或肺阻力測定的，施用于新生兒或成人的包含滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌的口服組合物在變態(tài)反應(yīng)的小鼠模型中降低了對抗原攻擊的變應(yīng)性應(yīng)答的發(fā)病率或嚴重性。因此，施用滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌(例如其中滅活的幽門螺旋桿菌不具有與活幽門螺旋桿菌相同的定殖在接受其施用的哺乳動物的粘膜中的能力，或其中所述滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌不能定殖在接受其施用的哺乳動物的粘膜中)，或幽門螺旋桿菌細胞裂解物似乎中斷或減慢或阻止或預(yù)防受試者中的特應(yīng)性行進或進一步的特應(yīng)性行進，例如通過延遲或防止或中斷或減緩一種或多種變應(yīng)性狀況，如變應(yīng)性濕疹，蕁麻疹，風(fēng)疹，鼻炎，哮鳴(wheezing)，氣道阻力，氣道限制，或氣道高反應(yīng)性或高反應(yīng)性，食物變態(tài)反應(yīng)，哮喘等的發(fā)作。

5、因此，本發(fā)明提供了個體對一種或多種變應(yīng)原的超應(yīng)答性的普遍降低，從而延遲或預(yù)防或中斷或減緩一種或多種變應(yīng)性狀況的發(fā)作。降低的超敏感性可以通過受試者對特定變應(yīng)原的降低的敏感性來證明，例如，超敏感性的公認模型變應(yīng)原，例如作為攻擊以煙霧化形式或通過管飼法對鼠動物施用的卵白蛋白和/或豚草，例如，balb/c或c57/bl/6或sjl/j小鼠。參見，例如，renz?et?al.,j.allergy?clin.immunol.89:1127-1138(1992)；renz?etal.,j.immunol.151:1907-1917(1993)；saloga?et?al.,j.clin.invest.91:133-140(1993)；larsen?et?al.,j.clin.invest.89:747-752(1992)；oshiba?et?al.,j.clin,invest.97:1938-1408(1996)。

6、例如，通過將滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，例如分離的滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌施用于對于濕疹而言無癥狀或?qū)τ谧儜B(tài)反應(yīng)而言無癥狀(例如特征在于鼻炎或哮鳴或氣道阻力或限制或氣道高反應(yīng)性)，或?qū)τ谙詿o癥狀的受試者，可防止?jié)裾詈?或變態(tài)反應(yīng)和/或哮喘的隨后發(fā)作。在一個具體的實例中，將滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌施用于幼年受試者諸如新生兒或嬰兒，以防止在嬰兒中的濕疹或在以后的生活例如在青春期或成年期的變態(tài)反應(yīng)或哮喘的后續(xù)發(fā)作。在另一實例中，將滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，例如分離的滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌施用于青少年或成人受試者以防止在受試者中的濕疹或變態(tài)反應(yīng)或哮喘的后續(xù)發(fā)作，如在以后的生活中。這是在下述的背景下，其中變應(yīng)性濕疹，變態(tài)反應(yīng)或哮喘在生命的任何階段可通過使受試者暴露于一種或多種攻擊變應(yīng)原，包括一個或多個環(huán)境變應(yīng)原，如花粉變應(yīng)原，塵螨變應(yīng)原，動物變應(yīng)原，化學(xué)變應(yīng)原等誘導(dǎo)。

7、備選地，通過將滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，例如分離的滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌施用于受試者，可以防止隨后的攻擊或可以降低隨后的攻擊的嚴重性，所述受試者先前已患有變應(yīng)性濕疹，變態(tài)反應(yīng)(例如，特征在于鼻炎或哮鳴或氣道阻力或限制)，或哮喘的一種或多種發(fā)生。在一個具體的實例中，通過將滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，例如分離的滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌施用于已經(jīng)患變應(yīng)性濕疹的幼年受試者，以防止后續(xù)的攻擊，或者減少后續(xù)攻擊的嚴重性，任選地防止或減緩在受試者中的進一步特應(yīng)性進行。在另一實例中，將滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，例如，分離的滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌施用于以前患變應(yīng)性濕疹和/或變態(tài)反應(yīng)和/或哮喘的青少年或成人受試者，以防止后續(xù)的攻擊，或者減少后續(xù)攻擊的嚴重性，任選地防止或減緩在受試者中的進一步特應(yīng)性進展。

8、在流行病學(xué)背景中，將滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌(例如，分離的滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌)施用于受試者減少了變應(yīng)性免疫應(yīng)答在群體中的發(fā)病率，特別是降低了在他們是幼年時治療的群體的青少年和/或成年成員中的變應(yīng)性免疫應(yīng)答的發(fā)病率。

9、滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌細菌在變應(yīng)性氣道疾病的小鼠模型中保護受試者的證明提供了避免與使用活的幽門螺旋桿菌細胞相關(guān)的健康風(fēng)險，如誘導(dǎo)消化性潰瘍和/或胃癌的顯著優(yōu)勢。換句話說，滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌或幽門螺旋桿菌的裂解物提供了積極地影響正在發(fā)育的免疫系統(tǒng)和預(yù)防或減少針對變應(yīng)原的變應(yīng)性應(yīng)答的安全和可控的方式。相似地，滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌或幽門螺旋桿菌的裂解物通過靶向在生命的早期，例如，在兒童如新生兒和/或幼年中的事件提供了延遲或防止特應(yīng)性行進的安全和可控的方式。

10、本發(fā)明因此提供了將滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌細菌或其裂解物施用(例如重復(fù)施用)于例如兒童或嬰兒(如年齡0至5歲)，由此促進平衡的免疫發(fā)育，以用于降低變態(tài)反應(yīng)(如作為變應(yīng)性濕疹和/或終身食物變態(tài)反應(yīng)和/或變應(yīng)性哮喘)的嚴重性或發(fā)病率。滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌細菌或其裂解物也可用于調(diào)節(jié)哺乳動物受試者的免疫系統(tǒng)和/或用于改善免疫系統(tǒng)對變態(tài)反應(yīng)的耐受性。

11、如本文所公開，將滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌細菌或其裂解物配制成和/或用作食物成分或食物產(chǎn)品，例如醫(yī)療食品，如乳或非乳和/或食品添加劑和/或如片劑和/或膠囊。這樣的制劑優(yōu)選是粘膜組合物，其用于改善免疫系統(tǒng)對變應(yīng)原的耐受和/或防止或減少例如在成人和/或青少年中的變態(tài)反應(yīng)癥狀。該制劑優(yōu)選供重復(fù)施用，例如，每日施用于患有濕疹和/或食物變態(tài)反應(yīng)或易發(fā)展成濕疹或食物變態(tài)反應(yīng)的兒童和/或嬰兒，例如，年齡為0至5歲。在這方面，受試者可以在0-5歲或0-4歲或0-3歲或0-2歲或0.5-5歲或0.5-4歲或0.5-3歲或0.5-2歲或0.5-1歲或1-2歲或1-3歲或1-4歲或1-5歲或2-3歲或2-4歲或2-5歲或3-4歲或3-5歲易發(fā)展成變態(tài)反應(yīng)。例如，為了防止或限制在受試者中的特應(yīng)性行進，如在以后的生活中進展為食物變態(tài)反應(yīng)和/或變應(yīng)性哮喘，對受試者施用多個劑量的制劑，其包含滅活的幽門螺旋桿菌或其細胞提取物或裂解物，其中第一劑量在下文中當(dāng)受試者易于發(fā)展成變態(tài)反應(yīng)的時間施用。例如，受試者可以正在服用抗生素治療或規(guī)定的抗生素治療，特別是易于發(fā)展成變態(tài)反應(yīng)的嬰兒或兒童的情況下。

12、不受限于理論或特定的作用模式，發(fā)明人推測，本發(fā)明的滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌保持和/或形成細胞的結(jié)構(gòu)支架和/或細胞結(jié)構(gòu)支架的聚結(jié)物或聚集體。不受限于理論或特定的作用模式，發(fā)明人還推測，此支架和/或聚結(jié)物或聚集體可能對于以下是重要的：促進受試者中的免疫調(diào)節(jié)朝向針對變應(yīng)原的平衡免疫應(yīng)答，例如，在受試者中平衡的th1/th2免疫應(yīng)答和/或例如通過延遲或預(yù)防或中斷或減緩本文中所描述的一種或多種變應(yīng)性狀況的發(fā)作來中斷或減慢或阻止或預(yù)防受試者中的特應(yīng)性行進或進一步特應(yīng)性行進。

13、本發(fā)明的具體例子

14、本發(fā)明的范圍將是從與本技術(shù)一起提交的實施例之后的權(quán)利要求書中明顯的。將與本技術(shù)一起提交的權(quán)利要求書在此并入說明書。本發(fā)明的范圍也將是從具體實施方案的以下描述和/或優(yōu)選實施方案的詳細描述中明顯的。

15、因此，在一個實例中，本發(fā)明提供包含幽門螺旋桿菌細胞，其細胞裂解物或它們的組合和藥學(xué)可接受載體的組合物，其中所述幽門螺旋桿菌細胞被滅活，例如，借此相對于活的幽門螺旋桿菌細胞，例如具有與滅活細胞相同基因型的活的幽門螺旋桿菌細胞具有降低的定殖在哺乳動物的粘膜中的能力，或借此不能定殖在所述哺乳動物的粘膜中，優(yōu)選其中所述幽門螺旋桿菌例如通過熱處理被殺死。

16、在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物基本上由幽門螺旋桿菌細胞和/或其細胞裂解物和藥學(xué)可接受載體組成，其中所述幽門螺旋桿菌細胞被滅活，例如，借此相對于活的幽門螺旋桿菌細胞，例如具有與滅活細胞相同基因型的活的幽門螺旋桿菌細胞具有降低的定殖在哺乳動物的粘膜中的能力，或借此不能定殖在所述哺乳動物的粘膜中，優(yōu)選其中所述幽門螺旋桿菌例如通過熱處理被殺死。

17、本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解使用任何幽門螺旋桿菌菌株；然而，在一些實例中，幽門螺旋桿菌菌株是caga陰性(caga-)。在一些實例中，幽門螺旋桿菌菌株是caga-并且也是vaca基因的產(chǎn)毒性s1和m1等位基因陽性。

18、在一些實例中，本發(fā)明提供的幽門螺旋桿菌菌株具有選自由以下組成的組的菌株的特性：ond737，以登記號v09/009101保藏于國家計量研究院(national?measurementinstitute)；ond738，以登記號v09/009102保藏于國家計量研究院v09/009102；ond739，以登記號v09/009103保藏于國家計量研究院；ond248,以登記號v10/014059保藏于國家計量研究院；ond256，以登記號v10/014060保藏于國家計量研究院；ond740,以登記號v09/009104保藏于國家計量研究院；ond79,以登記號v13/023374保藏于國家計量研究院,和/或ond86,以登記號v14/013016保藏于國家計量研究院,或其傳代菌株，突變體或衍生物。

19、在一些實例中，本發(fā)明的幽門螺旋桿菌菌株已通過動物宿主如人類宿主傳代。例如，本發(fā)明的幽門螺旋桿菌菌株來源于人類受試者中的ond79菌株傳代后的幽門螺旋桿菌菌株ond79，例如在幽門螺旋桿菌菌株ond79感染和/或定殖人類受試者的胃粘膜后。在一個這樣的實例中，本發(fā)明的幽門螺旋桿菌菌株是ond86。

20、雖然在本發(fā)明中使用的幽門螺旋桿菌菌株通常是非遺傳修飾的細菌，但是在一些實例中，幽門螺旋桿菌菌株經(jīng)遺傳修飾以包含編碼至少一種異源抗原或其功能性片段的一種或多種核酸分子。

21、在一些實例中，核酸分子在染色體外存在于例如質(zhì)粒載體如穿梭載體上。優(yōu)選地，質(zhì)粒載體將包含(a)編碼異源抗原的核酸序列，和(b)與其可操作地連接的控制或調(diào)節(jié)序列，其能夠在將載體轉(zhuǎn)化到幽門螺旋桿菌菌株中時控制核酸的表達。在其它實例中，核酸分子在轉(zhuǎn)化到幽門螺旋桿菌菌株時插入到幽門螺旋桿菌染色體中。

22、合適的抗原將是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。優(yōu)選地抗原是環(huán)境抗原，并且可以單獨使用或以兩種或更多種這樣的抗原的組合使用。

23、在一些實例中，本發(fā)明的組合物將包含佐劑。佐劑可以是本領(lǐng)域中已知的任何佐劑；然而，優(yōu)選地，佐劑選自下組：明礬，百日咳毒素，乳巖藻戊糖iii，phosphopolymer(磷聚合物)，完全弗氏佐劑，單磷酰脂質(zhì)a，3-脫-o-?；瘑瘟柞Ｖ|(zhì)a(3d-mpl)，鋁鹽，含有cpg的寡核苷酸，免疫刺激dna序列，皂甙，montanide?isa720，saf，iscoms，mf-59，sbas-3，sbas-4，detox，rc-529，氨烷基氨基葡糖苷4-磷酸酯，和lbeif4a或其組合。備選地，在其它實施例中，本發(fā)明的粘膜組合物不包含佐劑和/或在不存在佐劑的情況下施用。

24、本發(fā)明可用于預(yù)防和/或治療有風(fēng)險形成變態(tài)反應(yīng)或具有變態(tài)反應(yīng)的哺乳動物中的變態(tài)反應(yīng)。在一些實例中，變態(tài)反應(yīng)選自接觸性皮炎，慢性炎性疾病，變應(yīng)性特應(yīng)性病癥，變應(yīng)性哮喘，變應(yīng)性皮炎，高ige綜合征，omenn綜合征，銀屑病，花粉熱，變應(yīng)性鼻炎，蕁麻疹，濕疹和食物變態(tài)反應(yīng)。

25、因此，在又一個實例中，本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療在哺乳動物中的變態(tài)反應(yīng)的組合物，其包含幽門螺旋桿菌細胞如分離的幽門螺旋桿菌細胞，其細胞裂解物或它們的組合和藥學(xué)可接受載體，其中所述幽門螺旋桿菌細胞被殺死或不能定殖在所述哺乳動物的粘膜中。任選地，細胞裂解物是滅活的幽門螺旋桿菌細胞的全細胞裂解物(wcl)。

26、在又一個實例中，本發(fā)明提供一種組合物，其包含幽門螺旋桿菌細胞如分離的幽門螺旋桿菌細胞，其細胞裂解物或它們的組合和藥學(xué)可接受載體，其中所述幽門螺旋桿菌細胞被滅活，借此相對于活的幽門螺旋桿菌細胞，例如具有與滅活細胞相同基因型的活的幽門螺旋桿菌細胞具有降低的定殖在哺乳動物的粘膜中的能力，或借此不能定殖在所述哺乳動物的粘膜中。優(yōu)選地，組合物用于粘膜遞送。任選地，細胞裂解物是滅活的幽門螺旋桿菌細胞的全細胞裂解物(wcl)。

27、在另一實例中，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌細胞，如分離的滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌細胞，或其細胞裂解物，其中將所述組合物配制成通過粘膜施用于受試者以用于阻斷或減緩或阻止或預(yù)防受試者中的特應(yīng)性行進或特應(yīng)性行進的進展。例如，細胞裂解物是wcl。在一個這樣的實例中，中斷或減緩或阻止或預(yù)防受試者中的特應(yīng)性行進或特應(yīng)性行進的進展包括延緩或防止或中斷或減緩受試者中的一種或多種變應(yīng)性狀況的發(fā)作。

28、例如，變應(yīng)性狀況可以包含變應(yīng)性濕疹，蕁麻疹，風(fēng)疹，鼻炎，哮鳴，氣道阻力，氣道限制，肺部炎癥，食物變態(tài)反應(yīng)或哮喘。優(yōu)選地，變應(yīng)性狀況包含響應(yīng)于變應(yīng)原的高反應(yīng)性或氣道阻力或氣道高反應(yīng)性，并且其中組合物用于降低所述氣道阻力。備選地，或此外，變應(yīng)性狀況包含響應(yīng)于變應(yīng)原的肺部炎癥，并且其中組合物用于降低所述肺部炎癥例如，其特征在于肺中降低的細胞浸潤物水平。備選地，或另外，變應(yīng)性狀況的特征在于，變應(yīng)原特異性ige抗體的升高的血清水平和/或一種或多種炎性細胞因子在細支氣管肺泡灌洗(bal)中升高的水平和/或肺中的細胞浸潤物的升高的水平。例如，相對于暴露于變應(yīng)原且不施用所述組合物的受試者中的下述方面的水平，該組合物減少了變應(yīng)原特異性ige抗體的血清水平和/或一種或多種炎性細胞因子在細支氣管肺泡灌洗(bal)中的水平，和/或肺中的細胞浸潤物的水平。備選地，所述組合物在暴露于變應(yīng)原的受試者中預(yù)防或延遲變應(yīng)原特異性的ige抗體的血清水平的增加和/或防止或延遲一種或多種炎性細胞因子在細支氣管肺泡灌洗(bal)中的水平的增加和/或防止或延遲肺中的細胞浸潤物水平的增加。

29、優(yōu)選地，如根據(jù)本文任何實例中描述的組合物包含幽門螺旋桿菌細胞或菌株，其相對于活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株具有降低的定殖在受試者的粘膜中的能力，或不能定殖在受試者的粘膜中?；蛘?另外，根據(jù)本文描述的任何實例的組合物包含滅活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株，例如，通過輻射諸如γ輻射和/或紫外線照射和/或熱處理和/或化學(xué)手段和/或通過暴露于酸和/或通過暴露于堿和/或通過物理方法，如壓力和/或通過凍干和/或通過冷凍融化。備選地，或另外，根據(jù)本文的任何實例的組合物包含經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌細胞或菌株，例如，通過熱處理使得細胞不可逆地呈現(xiàn)無代謝活性。在另一實例中，根據(jù)本文的任何實例的組合物包含幽門螺旋桿菌細胞或菌株，其已經(jīng)經(jīng)歷用于滅活幽門螺旋桿菌細胞的方法和用于殺死幽門螺旋桿菌細胞的方法。在一個特定實例中，根據(jù)本文的任何實例的幽門螺旋桿菌細胞或菌株是殺死的。

30、或者/另外，根據(jù)本文任何實例中描述的組合物包含裂解物，如幽門螺旋桿菌細胞的wcl，其中所述細胞已經(jīng)經(jīng)歷用于滅活幽門螺旋桿菌細胞的方法和/或用于殺死幽門螺旋桿菌細胞的方法。

31、例如，根據(jù)本文任何實例中描述的滅活的幽門螺旋桿菌是通過以下制備：使活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株暴露于照射如γ照射和/或紫外線照射和/或通過暴露于可見光，例如波長范圍為375nm至約500nm或范圍為約400nm至約420nm，例如，405nm的紫色光。在一個實例中，根據(jù)本文任何實例中描述的滅活的幽門螺旋桿菌是通過下述方法制備，該方法包括使活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株暴露于紫外線-c(uvc)照射，例如波長范圍為約100nm至約280nm，如約257.3nm，和/或紫外線b(uvb)照射，例如波長范圍為約280nm至約315nm，和/或紫外線a(uva)照射，例如波長范圍為約315nm至約400nm。優(yōu)選地，使活的幽門螺旋桿菌暴露于范圍為約100nm至約280nm，例如約257.3nm的uvc光和/或使活的幽門螺旋桿菌暴露于約405nm紫色光。

32、或者/另外，根據(jù)本文任何實例中描述的滅活的幽門螺旋桿菌是通過以下制備：使活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株暴露于一種或多種化學(xué)試劑，如甲醛和/或β-丙內(nèi)酯和/或乙烯亞胺(ethyleneimine)和/或雙乙烯亞胺(binary?ethyleneimine)和/或硫柳汞和/或聚乙烯亞胺官能化的氧化鋅納米顆粒，或它們的衍生物。例如，活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株可以通過暴露于濃度約0.01％至約1％(w/w)或約0.01％至約0.1％(w/w)或介于約0.025％和約0.1％(w/w)之間的甲醛而滅活。

33、或者/另外，根據(jù)本文任何實例中描述的滅活的幽門螺旋桿菌是通過以下制備：使活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株暴露于熱處理，如在溫度范圍在約40℃至約70℃或更高的熱處理?；蛘?另外，根據(jù)本文任何實例中描述的滅活的幽門螺旋桿菌是通過以下制備：使活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株暴露于一種或多種酸，或低ph環(huán)境，例如ph3.0或更低，和/或一種或多種堿，或高ph環(huán)境，例如ph9.0或更高。

34、或者/另外，根據(jù)本文任何實例中描述的滅活的幽門螺旋桿菌是通過以下制備：使活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株暴露于一種或多種還原劑，例如亞硫酸氫鈉和/或一種或多種氧化劑，如過氧化氫。

35、或者/另外，根據(jù)本文任何實例中描述的滅活的幽門螺旋桿菌是通過以下制備：使活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株暴露于膽汁鹽。

36、或者/另外，根據(jù)本文任何實例中描述的滅活的幽門螺旋桿菌是通過以下制備：誘變活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株。

37、或者/另外，根據(jù)本文任何實例中描述的滅活的幽門螺旋桿菌是通過以下制備：凍干或冷凍干燥活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株。或者/另外，根據(jù)本文任何實例中描述的滅活的幽門螺旋桿菌是通過以下制備：對活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株進行冷凍和融化的一個或多個循環(huán)。

38、例如，根據(jù)本文任何實例中描述的殺死的幽門螺旋桿菌是通過以下制備：使活的和/或滅活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株暴露于熱處理，如通過暴露于約60℃或更高的溫度達60秒，優(yōu)選地在約60℃或約70℃或約80℃或約90℃或約100℃或約110℃或約120℃或約130℃或約140℃或約150℃的溫度下熱處理，所述溫度保留持續(xù)至少2分鐘或至少3分鐘或至少4分鐘，或至少5分鐘或至少6分鐘或至少7分鐘，或至少8分鐘或至少9分鐘或至少10分鐘或至少20分鐘或至少30分鐘或至少40分鐘或至少50分鐘或至少1小時或至少2小時或至少3小時，或至少4小時，或至少5小時或至少6小時或至少7小時或至少8小時，或至少9個小時或至少10小時或至少11小時或至少12小時或至少13小時或至少14小時或至少15小時或至少16個小時，或至少17小時或至少18個小時，或至少19小時或至少20小時或至少21小時或至少22小時或至少23小時或至少1天，或者至少2天或至少3天或至少5天或至少5天或至少6天或至少7天的時段。在一個優(yōu)選的實例中，活的和/或滅活的幽門螺旋桿菌通過以下被殺死：暴露于單個這種升高的溫度或暴露于至少兩個不同的升高溫度，例如暴露于約70℃的第一溫度，隨后暴露于約90℃或約95℃的第二溫度。在一個這樣的優(yōu)選實例中，活的和/或滅活的幽門螺旋桿菌通過以下被殺死：暴露于約70℃的溫度下約10分鐘，隨后暴露于約90℃或約95℃的溫度約5分鐘。

39、或者/另外，根據(jù)本文任何實例中描述的的經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌通過以下制備：在蒸汽和升高的壓力的存在下，使活的和/或滅活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株暴露于升高的溫度，如高壓滅菌活的和/或滅活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株。例如，活的和/或滅活的幽門螺旋桿菌通過在約121℃和約15psi，高壓滅菌細菌細胞或菌株約15分鐘，或在約132℃和約30psi高壓滅菌約3分鐘被殺死。

40、或者/另外，根據(jù)本文任何實例中描述的經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌是通過以下制備：使活的和/或滅活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株暴露于一種或多種殺菌劑。例如，可以用一種或多種抗生素對活的和/或滅活的幽門螺旋桿菌進行處理，所述抗生素選自利福平，阿莫西林(amoxicillin)，克拉霉素，利福霉素，利福昔明，利福霉素衍生物3′-hydroxy-5′-(4-isobutyl-1-piperazinyl)benzoxazinorifamycin(同物異名krm-1648)和/或利福霉素衍生物3′-hydroxy-5′-(4-propyl-1-piperazinyl)benzoxazinorifamycin(同物異名krm-1657)。

41、或者/另外，根據(jù)本文任何實例中描述的經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌是通過以下制備：使活的和/或滅活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株暴露于照射，如gamma照射和/或紫外照射和/或通過暴露于可見光，如波長范圍為375nm至約500nm或范圍為約400nm至約420nm。例如，經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌是通過以下方法制備，所述方法包括使活的和/或滅活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株暴露于紫外線-c(uvc)照射，例如波長范圍為約100nm至約280nm，如約257.3nm，和/或紫外線b(uvb)照射，例如波長范圍為約280nm至約315nm，和/或紫外線a(uva)照射，例如波長范圍為約315nm至約400nm。優(yōu)選地，使活的和/或滅活的幽門螺旋桿菌暴露于范圍為約100nm至約280nm，例如約257.3nm的uvc光和/或滅活的幽門螺旋桿菌暴露于約405nm紫色光。

42、或者/另外，根據(jù)本文任何實例中描述的經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌是通過超聲處理，例如以如約20khz或更高的超聲頻率的超聲處理來制備。

43、或者/另外，根據(jù)本文任何實例中描述的經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌是通過以下制備：誘變活的和/或滅活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株。

44、優(yōu)選地，根據(jù)本文任何實例中描述的經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌是通過以下制備：首先使活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株暴露于照射，如gamma照射和/或紫外照射，如uvc光和/或通過暴露于可見光，如波長范圍為375nm至約500nm或范圍為約400nm至約420nm的可見光，從而滅活幽門螺旋桿菌，然后使滅活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株暴露于根據(jù)本文任何實例中描述的熱處理，從而殺死滅活的幽門螺旋桿菌或使滅活的幽門螺旋桿菌不可逆地?zé)o代謝活性。

45、例如，使滅活的幽門螺旋桿菌暴露于在溫度約60℃或更高達至少約60秒，優(yōu)選地在約60℃或約70℃或約80℃或約90℃或約100℃或約110℃或約120℃或約130℃或約140℃或約150℃的溫度。所述溫度暴露持續(xù)至少2分鐘或至少3分鐘或至少4分鐘，或至少5分鐘或至少6分鐘或至少7分鐘，或至少8分鐘或至少9分鐘或至少10分鐘或至少20分鐘或至少30分鐘或至少40分鐘或至少50分鐘或至少1小時或至少2小時或至少3小時，或至少4小時，或至少5小時或至少6小時或至少7小時或至少8小時，或至少9個小時或至少10小時或至少11小時或至少12小時或至少13小時或至少14小時或至少15小時或至少16個小時，或至少17小時或至少18個小時，或至少19小時或至少20小時或至少21小時或至少22小時或至少23小時或至少1天，或者至少2天或至少3天或至少5天或至少5天或至少6天或至少7天的時段。在一個這樣的實例中，滅活的幽門螺旋桿菌暴露于單個這種升高的溫度或暴露于至少兩個不同的升高溫度，例如暴露于約70℃的第一溫度，例如約10分鐘，隨后暴露于約90℃或約95℃的第二溫度，例如約5分鐘。

46、在一個優(yōu)選的實例中，根據(jù)本文任何實例中描述的經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌是通過以下制備：首先使活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株暴露于紫外線照射，如uvc光，例如約257.3nm，從而滅活幽門螺旋桿菌，然后使滅活的幽門螺旋桿菌細胞或菌株暴露于根據(jù)本文任何實例中描述的熱處理，從而殺死滅活的幽門螺旋桿菌或使滅活的幽門螺旋桿菌不可逆地?zé)o代謝活性。

47、因此，在一個優(yōu)選實例中，根據(jù)本文任何實例的組合物包含已經(jīng)進行通過照射滅活幽門螺旋桿菌的方法和通過熱處理殺死滅活的幽門螺桿菌的方法的幽門螺旋桿菌。

48、或者/另外，根據(jù)本文任何實例中描述的幽門螺旋桿菌是通過以下被滅活和/或殺死的：使活的或滅活的幽門螺旋桿菌暴露于厭氧條件，例如，通過改變氣氛，其中使幽門螺旋桿菌從微需氧到厭氧環(huán)境下培養(yǎng)，例如以模擬在幽門螺旋桿菌從胃到下腸道(例如，小和/或大腸)洗出(washout)期間的體內(nèi)氣氛條件。例如，活(如新鮮培養(yǎng))的幽門螺旋桿菌通過以下滅活：使細菌細胞暴露(例如，通過培養(yǎng)或溫育)到厭氧條件約1天至約5天或更長，包括至少約24小時，或至少約48小時或至少約72小時或至少約96小時或至少約120小時。在一個這樣的實例中，活的幽門螺旋桿菌細胞通過使細胞暴露于厭氧條件和通過細胞的熱處理而滅活。

49、在另一個實例中，根據(jù)本文任何實例中描述的活的或滅活的幽門螺旋桿菌通過以下被殺死：使活的或滅活的細菌細胞暴露(例如，通過溫育)到厭氧條件約1天至約5天或更長，包括至少約24小時，或至少約48小時或至少約73小時或至少約96小時或至少約120小時。

50、在一個優(yōu)選的實例中，根據(jù)本文任何實例中描述的組合物包含幽門螺旋桿菌，其已經(jīng)經(jīng)歷了通過使細菌細胞暴露(例如，通過培養(yǎng)或溫育)到厭氧條件約1天至約5天或更長，包括至少約24小時，或至少約48小時或至少約73小時或至少約96小時或至少約120小時來滅活幽門螺旋桿菌的方法和通過熱處理細胞來殺死滅活的幽門螺旋桿菌的處理。

51、在另一個實例中，根據(jù)本文描述的任何實例的組合物包含藥學(xué)可接受載體。在一個優(yōu)選的實例中，組合物不包括佐劑。

52、在另一個實例中，根據(jù)本文描述的任何實例的組合物是一種配制為用于攝取(ingestion)的口服制劑。備選地，根據(jù)本文描述的任何實例的組合物被配制用于吸入。例如，根據(jù)本文描述的任何實例的組合物被配制為食品或食品添加劑(dietarysupplement)。在一個這樣的實例中，組合物包含或被配制成嬰兒配方奶粉(infantformula)和/或蛋白質(zhì)補充物。在一個實例中，組合物是乳制品(dairy?food?product)或非乳制品(non-dairy?food?product)。在一個實例中，組合物被配制為片劑，例如用于攝取。備選地，組合物是粉末形式，例如用于攝取和/或吸入。備選地，組合物是液體形式。在一個實例中，組合物不包括佐劑。

53、在一個實例中，根據(jù)本文描述的任何實例的組合物被配制為施用(例如，通過食用(consumption))于嬰兒，如不具有發(fā)育的淋巴樣結(jié)構(gòu)(developed?lymphoid?structures)的嬰兒。例如，根據(jù)本文描述的任何實例的組合物被配制為施用于年齡在0歲至約5歲，或在0至約4歲，或在0至約3歲，或在0至約2歲，或在0至約1歲的嬰兒。在一個實例中，根據(jù)本文描述的任何實例的組合物被配制為施用(例如，通過食用)于年齡在0至約2歲的嬰兒。在另一個實例中，組合物配制用于施用于約4個月到約12個月或約4個月至約18個月或約4個月至約24個月齡的嬰兒。在另一個實例中，組合物被配制為施用(例如，通過食用)于年齡小于6個月的嬰兒。

54、在一個實例中，根據(jù)本文描述的任何實例的組合物被配制為施用(例如，通過食用)于年齡小于約5歲的兒童和/或青少年和/或成年人。

55、在另一個實例中，根據(jù)本文描述的任何實例的組合物被配制為用于重復(fù)的施用，或者重復(fù)施用，例如，每周一次，或每周兩次，或每周三次，或每周4次，或每周5次，或每周6次，或每周7次，或每周7次以上，或每天多于兩次。

56、在一個實例中，根據(jù)本文描述的任何實例的組合物被配制為或施用為多劑量單位組合物。例如，每劑量的組合物包含在一定范圍中的幽門螺旋桿菌細菌或其裂解物的量，所述范圍對應(yīng)于約102細胞至約1014細胞，或約103個細胞到約1013細胞，或約104個細胞至約1013細胞，或約105個細胞到約1013細胞，或約106個細胞到約1013細胞，或約106個細胞到約1012細胞，或約107個細胞到約1011細胞，或約108個細胞至約1010個細胞，或約109細胞到約1010個細胞。例如，每劑量的組合物包含對應(yīng)于約108個細胞，或約109個細胞，或約1010個細胞的幽門螺旋桿菌或其裂解物的量。在一個實例中，根據(jù)本文描述的任何實例的組合物被配制為每日施用，或者每日施用，其中，每日劑量的所述組合物包含在一定范圍中的幽門螺旋桿菌或其裂解物的量，所述范圍對應(yīng)于約102細胞至約1014細胞，或約103個細胞到約1013細胞，或約104個細胞至約1013細胞，或約105個細胞到約1013細胞，或約106個細胞到約1013細胞，或約106個細胞到約1012細胞，或約107個細胞到約1011細胞，或約108個細胞至約1010個細胞，或約109細胞到約1010個細胞。例如，每個每日劑量的組合物包含對應(yīng)于約108個細胞，或約109個細胞，或約1010個細胞的幽門螺旋桿菌細菌或其裂解物的量。

57、在一個實例中，根據(jù)本文描述的任何實例的組合物在至少約2周，或至少約4周，或至少約6周或至少約8周或至少約10周，或至少約11周或至少約12周或至少約13周，至少約14周或至少約15周或至少約16周或至少約17周或至少約18周或至少約19周，或至少約20周，或至少約21周或至少約22周，或至少約23周，或至少約24周，或至少約25周，或至少約6個月，或至少約一年或一年以上的時段里被配制施用，或者被施用。優(yōu)選地，根據(jù)本文描述的任何實例的組合物在至少約13周或至少約3個月的時段中被配制施用，或被施用。

58、在一個實例中，在不存在佐劑和/或其中所述組合物不包含佐劑的情況下，根據(jù)本文描述的任何實例的組合物被配制施用，或被施用。

59、在另一個實例中，根據(jù)本文描述的任何實例的組合物或組合物的劑量(例如，每日劑量)促進青少年受試者中的免疫系統(tǒng)的平衡發(fā)育(balanced?development?of?an?immunesystem)。在另一個實例中，根據(jù)本文描述的任何實例的組合物或組合物的劑量(例如，每日劑量)促進受試者中的適應(yīng)性免疫和/或先天性免疫的獲得。在另一個實例中，根據(jù)本文描述的任何實例的組合物或組合物的劑量(例如，每日劑量)促進或增強在受試者中的cd1d受體激活和/或cd4陰性和cd8陰性天然殺傷(nk)細胞。在另一個實例中，根據(jù)本文描述的任何實例的組合物或組合物的劑量(例如，每日劑量)促進或增強γδt-細胞活化。在另一個實例中，根據(jù)本文描述的任何實例的組合物或組合物的劑量(例如，每日劑量)促進或增強粘膜免疫，其涉及免疫識別和呈遞至抗原呈遞細胞(apc)。在另一個實例中，根據(jù)本文描述的任何實例的組合物或組合物的劑量(例如，每日劑量)促進針對一個或多個變應(yīng)原的平衡的th1/th2免疫應(yīng)答。

60、在另一個實例中，根據(jù)本文描述的任何實例的組合物包含一定量的經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌細胞和/或滅活的幽門螺旋桿菌細胞和/或所述經(jīng)殺死的或滅活細胞的細胞裂解物。

61、本發(fā)明明確地擴展至制備組合物，其用于在哺乳動物中預(yù)防或治療變態(tài)反應(yīng)，所述制備包括使用分離的幽門螺旋桿菌細胞，其細胞裂解物，其中所述幽門螺旋桿菌細胞被殺死或不能定殖所述哺乳動物的粘膜。

62、在一個實例中，本發(fā)明涉及幽門螺旋桿菌細胞，諸如分離的幽門螺旋桿菌細胞，和/或其細胞裂解物或它們的組合的用途，其中所述幽門螺旋桿菌細胞在制備用于預(yù)防或治療在哺乳動物中的變態(tài)反應(yīng)的組合物中是被滅活或被殺死的，例如，其中所述滅活的幽門螺旋桿菌細胞不具有與相同基因型的活的幽門螺旋桿菌細胞相同的定殖接受其施用的哺乳動物的粘膜的能力，或其中所述滅活的或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌不能定殖接受其施用的哺乳動物的粘膜。任選地，其中細胞裂解物是滅活的或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌細胞的全細胞裂解物(wcl)。

63、在另一個實例中，本發(fā)明涉及滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，如分離的且滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，或其細胞裂解物或它們的組合在制備根據(jù)本文描述的任何實例的組合物中的用途，所述組合物用于中斷或減緩或阻止或預(yù)防受試者中的特應(yīng)性行進或特應(yīng)性行進的進展。任選地，其中所述細胞裂解物是滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌的全細胞裂解物(wcl)。

64、在另一個實例中，本發(fā)明涉及滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，如分離的且滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，或其細胞裂解物或它們的組合在制備根據(jù)本文描述的任何實例的組合物中的用途，所述組合物用于延遲或預(yù)防或中斷或減緩受試者中的一種或多種變應(yīng)性狀況的發(fā)作。任選地，其中所述細胞裂解物是滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌的全細胞裂解物(wcl)。

65、在另一個實例中，本發(fā)明涉及滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，如分離的和滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，或其細胞裂解物或它們的組合在制備根據(jù)本文描述的任何實例的組合物中的用途，所述組合物用于延遲或預(yù)防或中斷或減緩變應(yīng)性濕疹，蕁麻疹，風(fēng)疹，鼻炎，哮鳴，氣道阻力，氣道限制，肺部炎癥，食物變態(tài)反應(yīng)，或哮喘中的一種或多種的發(fā)作。任選地，其中所述細胞裂解物是滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌細胞的全細胞裂解物(wcl)。

66、在另一個實例中，本發(fā)明涉及滅活的或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，如分離的和滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，或其細胞裂解物或它們的組合在制備根據(jù)本文描述的任何實例的組合物中的用途，所述組合物用于延緩或防止或中斷或減慢響應(yīng)變應(yīng)原的氣道阻力的發(fā)作。任選地，其中所述細胞裂解物是滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌的全細胞裂解液(wcl)。

67、在另一個實例中，本發(fā)明涉及滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，如分離的和滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，或其細胞裂解物或它們的組合在制備根據(jù)本文描述的任何實例的組合物中的用途，所述組合物用于延緩或防止或中斷或減慢響應(yīng)變應(yīng)原的肺部炎癥的發(fā)作。任選地，其中所述細胞裂解物是滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌的全細胞裂解液(wcl)。

68、在另一個實例中，本發(fā)明涉及滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，如分離的和滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，或其細胞裂解物或它們的組合在制備根據(jù)本文描述的任何實例的組合物中的用途，所述組合物用于延緩或防止或中斷或減慢細胞對肺的浸潤(例如響應(yīng)抗原)。任選地，其中所述細胞裂解物是滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌的全細胞裂解液(wcl)。

69、在另一個實例中，本發(fā)明涉及滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，如分離的和滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，或其細胞裂解物或它們的組合在制備根據(jù)本文描述的任何實例的組合物中的用途，所述組合物用于延遲或預(yù)防或中斷或減緩變應(yīng)性狀況的發(fā)作，所述變應(yīng)性狀況的特征在于變應(yīng)原特異性ige抗體的升高的血清水平和/或一種或多種的炎性細胞因子在細支氣管肺泡灌洗(bal)中升高的水平和/或肺中的細胞浸潤物的升高的水平。任選地，其中所述細胞裂解物是滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌的全細胞裂解液(wcl)。

70、優(yōu)選地，在根據(jù)本文描述的任何實例的用途中，組合物在不存在佐劑的情況下配制施用，并且不包括佐劑。

71、在一個實例中，在根據(jù)本文描述的任何實例的用途中，組合物被配制為施用(例如，通過食用)于嬰兒，如不具有發(fā)育的淋巴樣結(jié)構(gòu)的嬰兒和/或年齡在0歲至約5歲的嬰兒。例如，其中嬰兒的年齡在0歲至約5歲，或在0至約4歲，或在0至約3歲，或在0至約2歲，或在0至約1歲。在一個實例中，嬰兒是在0至約2歲。在另一個實例中，嬰兒的年齡在約4個月到約12個月或約4個月至約18個月或約4個月至約24個月。在另一個實例中，嬰兒小于6個月齡。

72、在一個實例中，在根據(jù)本文描述的任何實例的用途中，組合物被配制為施用(例如，通過食用)于年齡小于約5歲的兒童和/或青少年和/或成年人。

73、在另一個實例中，在根據(jù)本文描述的任何實例的用途中，組合物被配制為用于重復(fù)施用，例如，每周一次，或每周兩次，或每周三次，或每周4次，或每周5次，或每周6次，或每周7次，或每周7次以上，或每天多于兩次。在一個此類實例中，組合物被配制為多劑量單位組合物。例如，每劑量的組合物包含一定范圍中的幽門螺旋桿菌細菌或其裂解物的量，所述范圍對應(yīng)于約102細胞至約1014細胞，或約103個細胞到約1013細胞，或約104個細胞至約1013細胞，或約105個細胞到約1013細胞，或約106個細胞到約1013細胞，或約106個細胞到約1012細胞，或約107個細胞到約1011細胞，或約108個細胞至約1010個細胞，或約109細胞到約1010個細胞。例如，每劑量的組合物包含對應(yīng)于約108個細胞，或約109個細胞，或約1010個細胞的幽門螺旋桿菌細菌或其裂解物的量。在一個這樣的實例中，組合物被配制為每日施用，其中，每日劑量的組合物包含在一定范圍中的幽門螺旋桿菌細菌或其裂解物的量，所述范圍對應(yīng)于約102細胞至約1014細胞，或約103個細胞到約1013細胞，或約104個細胞至約1013細胞，或約105個細胞到約1013細胞，或約106個細胞到約1013細胞，或約106個細胞到約1012細胞，或約107個細胞到約1011細胞，或約108個細胞至約1010個細胞，或約109細胞到約1010個細胞。例如，每日劑量的組合物包含對應(yīng)于約108個細胞，或約109個細胞，或約1010個細胞的幽門螺旋桿菌細菌或其裂解物的量。

74、在一個實例中，在根據(jù)本文描述的任何實例的用途中，將組合物的劑量，例如每日劑量在至少約2周，或至少約4周，或至少約6周或至少約8周或至少約10周，或至少約11周或至少約12周或至少約13周，至少約14周或至少約15周或至少約16周或至少約17周或至少約18周或至少約19周，或至少約20周，或至少約21周或至少約22周，或至少約23周，或至少約24周，或至少約25周，或至少約6個月，或至少約一年或一年以上的時段里，優(yōu)選地，在至少約13周或至少約3個月的時段里施用于受試者(例如，通過食用)。

75、在一個實例中，在根據(jù)本文描述的任何實例的用途中，組合物或組合物的劑量(例如，每日劑量)促進青少年受試者中的免疫系統(tǒng)的平衡發(fā)展。在一個實例中，在根據(jù)本文描述的任何實例的用途中，組合物或組合物的劑量(例如，每日劑量)促進受試者中的適應(yīng)性性免疫和/或先天性免疫的獲得。在一個實例中，在根據(jù)本文描述的任何實例的用途中，組合物或組合物的劑量(例如，每日劑量)促進或增強在受試者中的cd1d受體激活和/或cd4陰性和cd8陰性天然殺傷(nk)細胞。在一個實例中，在根據(jù)本文描述的任何實例的用途中，組合物或組合物的劑量(例如，每日劑量)促進或增強γδt-細胞活化。在一個實例中，在根據(jù)本文描述的任何實例的用途中，組合物或組合物的劑量(例如，每日劑量)促進或增強粘膜免疫，其涉及免疫識別和呈遞至抗原呈遞細胞(apc)。在一個實例中，在根據(jù)本文描述的任何實例的用途中，組合物或組合物的劑量(例如，每日劑量)促進針對一個或多個變應(yīng)原的平衡的th1/th2免疫應(yīng)答。

76、在一個實例中，在根據(jù)本文描述的任何實例的用途中，組合物包含一定量的經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌細胞和/或滅活的幽門螺旋桿菌細胞和/或所述經(jīng)殺死的或滅活細胞的細胞裂解物。

77、本發(fā)明還明確地擴展至根據(jù)本文描述的任何實例的組合物的用途，分離的幽門螺旋桿菌細胞，其細胞裂解物的用途，其中所述幽門螺旋桿菌細胞是被殺死的或不能定殖所述哺乳動物的粘膜。

78、在一個實例中，本發(fā)明提供根據(jù)本文的任何實例描述的組合物在受試者中預(yù)防或治療變態(tài)反應(yīng)中的用途。

79、在另一個實例中，本發(fā)明提供根據(jù)本文描述的任何實例的組合物在中斷或減緩或阻止或預(yù)防在受試者中的特應(yīng)性行進或特應(yīng)性行進的進展中的用途。

80、在另一個實例中，本發(fā)明提供根據(jù)本文描述的任何實例的組合物在延遲或預(yù)防或中斷或減緩受試者中的一種或多種變應(yīng)性狀況的發(fā)作中的用途。

81、在另一個實例中，本發(fā)明提供根據(jù)本文描述的任何實例的組合物在延遲或預(yù)防或中斷或減緩變應(yīng)性濕疹，蕁麻疹，風(fēng)疹，鼻炎，哮鳴，氣道阻力，氣道限制，肺部炎癥，食物變態(tài)反應(yīng)，或哮喘中的一種或多種的發(fā)作中的用途。

82、在另一個實例中，本發(fā)明提供根據(jù)本文描述的任何實例的組合物在延緩或防止或中斷或減慢響應(yīng)變應(yīng)原的氣道阻力的發(fā)作中的用途。

83、在另一個實例中，本發(fā)明提供根據(jù)本文描述的任何實例的組合物在延緩或防止或中斷或減慢響應(yīng)變應(yīng)原的肺部炎癥的發(fā)作中的用途。

84、在另一個實例中，本發(fā)明提供根據(jù)本文描述的任何實例的組合物在延緩或防止或中斷或減慢細胞對肺的浸潤中的用途。

85、在另一個實例中，本發(fā)明提供根據(jù)本文描述的任何實例的組合物在延遲或預(yù)防或中斷或減緩變應(yīng)性狀況的發(fā)作中的用途，所述變應(yīng)性狀況的特征在于變應(yīng)原特異性ige抗體升高的血清水平和/或一種或多種的炎性細胞因子在細支氣管肺泡灌洗(bal)中升高的水平和/或肺中的細胞浸潤物的升高的水平。

86、在另一個實例中，本發(fā)明提供了治療有效量的經(jīng)殺死的和/或滅活的幽門螺旋桿菌細胞，或其細胞裂解物或它們的組合在預(yù)防或減弱受試者暴露于變應(yīng)原后在受試者的肺中變應(yīng)性氣道高反應(yīng)性中的用途。優(yōu)選地，其中所述用途包括使用治療有效量的經(jīng)殺死的和/或滅活的幽門螺旋桿菌細胞。

87、在另一個實例中，本發(fā)明提供了治療有效量的經(jīng)殺死的和/或滅活的幽門螺旋桿菌細胞，或其細胞裂解物或它們的組合在預(yù)防或減弱哮喘受試者暴露于變應(yīng)原后在所述受試者的肺中氣道阻力中的用途。優(yōu)選地，其中所述用途包括使用治療有效量的經(jīng)殺死的和/或滅活的幽門螺旋桿菌細胞。

88、在另一個實例中，本發(fā)明提供了治療有效量的經(jīng)殺死的和/或滅活的幽門螺旋桿菌細胞，或其細胞裂解物或它們的組合在預(yù)防受試者對變應(yīng)原的變應(yīng)性免疫應(yīng)答或降低受試者對變應(yīng)原的變應(yīng)性免疫應(yīng)答的嚴重性或發(fā)病率中的用途。優(yōu)選地，其中所述用途包括使用治療有效量的經(jīng)殺死的和/或滅活的幽門螺旋桿菌細胞。

89、優(yōu)選地，在根據(jù)本文描述的任何實例的用途中，在不存在佐劑的情況下使用幽門螺旋桿菌細胞，或裂解物或組合物。

90、在又一個實例中，本發(fā)明提供在處于發(fā)展成所述變態(tài)反應(yīng)的風(fēng)險中的哺乳動物中預(yù)防變態(tài)反應(yīng)的方法，其包括將治療有效量的組合物施用于所述哺乳動物，所述組合物包含分離的幽門螺旋桿菌細胞，其細胞裂解物或它們的組合和藥學(xué)可接受載體，其中所述幽門螺旋桿菌細胞是被殺死的或不能定殖所述哺乳動物的粘膜，其中所述組合物在施用后提供了針對所述變態(tài)反應(yīng)的保護性免疫。

91、因此，在一個實例中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防在哺乳動物受試者中的變態(tài)反應(yīng)的方法，所述方法包括對有此需要的受試者施用根據(jù)本文描述的任何實例的組合物。

92、在另一個實例中，本發(fā)明提供預(yù)防或減弱在受試者暴露于變應(yīng)原后在受試者的肺中的變應(yīng)性氣道高反應(yīng)性的方法，所述方法包括對受試者施用治療有效量的經(jīng)殺死的和/或滅活的幽門螺旋桿菌細胞，或其細胞裂解物或它們的組合，其足以防止所述受試者暴露至變應(yīng)原后受試者中的氣道高反應(yīng)性。優(yōu)選地，其中所述方法包括施用治療有效量的經(jīng)殺死的和/或滅活的幽門螺旋桿菌細胞。

93、在另一個實例中，本發(fā)明提供在哮喘受試者中預(yù)防或減弱氣道阻力的方法，所述方法包括對有此需要的受試者施用治療有效量的經(jīng)殺死的和/或滅活的幽門螺旋桿菌細胞，或其細胞裂解物或它們的組合，其足以防止在所述受試者暴露至變應(yīng)原后受試者的肺中的氣道高反應(yīng)性。優(yōu)選地，其中所述方法包括施用治療有效量的經(jīng)殺死的和/或滅活的幽門螺旋桿菌細胞。

94、在另一個實例中，本發(fā)明提供了預(yù)防受試者對變應(yīng)原的變應(yīng)性免疫應(yīng)答或降低受試者對變應(yīng)原的變應(yīng)性免疫應(yīng)答的嚴重性或發(fā)病率的方法，所述方法包括將治療有效量的經(jīng)殺死的和/或滅活的幽門螺旋桿菌細胞，或其細胞裂解物或它們的組合施用于有此需要的受試者。優(yōu)選地，其中所述方法包括施用治療有效量的經(jīng)殺死的和/或滅活的幽門螺旋桿菌細胞。

95、在另一個實例中，本發(fā)明提供了中斷或減緩或阻止或預(yù)防在受試者中的特應(yīng)性行進或特應(yīng)性的進展的方法，所述方法包括將根據(jù)本文描述的任何實例的組合物施用于受試者。

96、在另一個實例中，本發(fā)明提供了延遲或預(yù)防或中斷或減緩受試者中的一種或多種變應(yīng)性狀況的發(fā)作的方法，所述方法包括將根據(jù)本文描述的任何實例的組合物施用于受試者。

97、在另一個實例中，本發(fā)明提供了在受試者中延遲或預(yù)防或中斷或減緩變應(yīng)性濕疹，蕁麻疹，風(fēng)疹，鼻炎，哮鳴，氣道阻力，氣道限制，肺部炎癥，食物變態(tài)反應(yīng)，或哮喘中的一種或多種的發(fā)作的方法，所述方法包括將根據(jù)本文描述的任何實例的組合物施用于受試者。

98、在另一個實例中，本發(fā)明提供了延緩或防止或中斷或減慢在受試者響應(yīng)變應(yīng)原的氣道阻力的發(fā)作的方法，所述方法包括將根據(jù)本文描述的任何實例的組合物施用于受試者。

99、在另一個實例中，本發(fā)明提供了延緩或防止或中斷或減慢在受試者中響應(yīng)變應(yīng)原的肺部炎癥的發(fā)作的方法，所述方法包括將根據(jù)本文描述的任何實例的組合物施用于受試者。

100、在另一個實例中，本發(fā)明提供了延緩或防止或中斷或減慢響應(yīng)變應(yīng)原的細胞對受試者的肺的浸潤的方法，所述方法包括將根據(jù)本文描述的任何實例的組合物施用于受試者。

101、在另一個實例中，本發(fā)明提供了延遲或預(yù)防或中斷或減緩變應(yīng)性狀況在受試者中發(fā)作的方法，其中所述變應(yīng)性狀況的特征在于變應(yīng)原特異性ige抗體升高的血清水平和/或一種或多種的炎性細胞因子在細支氣管肺泡灌洗(bal)中升高的水平和/或受試者的肺中的細胞浸潤物的升高的水平，且其中所述方法包括將根據(jù)本文描述的任何實例的組合物施用于受試者。

102、優(yōu)選地，在根據(jù)本文描述的任何實例的方法中，在不存在佐劑的情況下，施用幽門螺旋桿菌，或裂解物或組合物，且其中組合物不包含佐劑。

103、在根據(jù)本文描述的任何實例的方法的一個實例中，組合物或滅活的或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌細胞和/或其裂解物通過口服途徑(即用于受試者攝取)和/或通過吸入(inhumation)施用于受試者。

104、在在根據(jù)本文描述的任何方法的一個實例中，將組合物或滅活的或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌細胞和/或其裂解物施用(例如，通過食用)于嬰兒，如不具有發(fā)育的淋巴樣結(jié)構(gòu)的嬰兒和/或其中的嬰兒年齡在0歲至約5歲。例如，嬰兒的年齡在0歲至約5歲，或在0至約4歲，或在0至約3歲，或在0至約2歲，或在0至約1歲。在一個實例中，嬰兒的年齡是在0至約2歲。在另一個實例中，嬰兒的年齡在約4個月到約12個月或約4個月至約18個月或約4個月至約24個月。在另一個實例中，嬰兒小于6個月齡。

105、在另一個實例中，在根據(jù)本文描述的任何實例的方法中，將組合物或滅活的或經(jīng)殺死的的幽門螺旋桿菌細胞和/或其裂解物施用(例如，通過食用)于年齡小于約5歲的兒童和/或青少年和/或成年人。

106、在另一個實例中，根據(jù)本文描述的任何實例的方法包括將組合物或滅活的或經(jīng)殺死的的幽門螺旋桿菌細胞和/或其裂解物重復(fù)施用于受試者。在一個實例中，將組合物或滅活的或經(jīng)殺死的的幽門螺旋桿菌細胞和/或其裂解物每周一次，或每周兩次，或每周三次，或每周4次，或每周5次，或每周6次，或每周7次，或每周7次以上，或每天多于兩次施用于受試者。

107、在一個這樣的實例中，根據(jù)本文描述的任何實例的方法包括施用一劑組合物，其包含一定范圍中的幽門螺旋桿菌細菌或其裂解物的量，所述范圍對應(yīng)于約102細胞至約1014細胞，或約103個細胞到約1013細胞，或約104個細胞至約1013細胞，或約105個細胞到約1013細胞，或約106個細胞到約1013細胞，或約106個細胞到約1012細胞，或約107個細胞到約1011細胞，或約108個細胞至約1010個細胞，或約109細胞到約1010個細胞。例如，每劑量的組合物包含對應(yīng)于約108個細胞，或約109個細胞，或約1010個細胞的幽門螺旋桿菌細菌或其裂解物的量。在一個這樣的實例中，根據(jù)本文描述的本發(fā)明的方法包括施用每日劑量的組合物，其中，所述每日劑量的組合物包含一定范圍中的幽門螺旋桿菌細菌或其裂解物的量，所述范圍對應(yīng)于約102細胞至約1014細胞，或約103個細胞到約1013細胞，或約104個細胞至約1013細胞，或約105個細胞到約1013細胞，或約106個細胞到約1013細胞，或約106個細胞到約1012細胞，或約107個細胞到約1011細胞，或約108個細胞至約1010個細胞，或約109細胞到約1010個細胞。例如，每日劑量的組合物包含對應(yīng)于約108個細胞，或約109個細胞，或約1010個細胞的幽門螺旋桿菌細菌或其裂解物的量。

108、在一個實例中，根據(jù)本文描述的任何實例的方法包括在至少約2周，或至少約4周，或至少約6周或至少約8周或至少約10周，或至少約11周或至少約12周或至少約13周，至少約14周或至少約15周或至少約16周或至少約17周或至少約18周或至少約19周，或至少約20周，或至少約21周或至少約22周，或至少約23周，或至少約24周，或至少約25周，或至少約6個月，或至少約一年或一年以上的時段里，優(yōu)選地，在至少約13周或至少約3個月的時間段中施用每日劑量的幽門螺旋桿菌或裂解物或組合物。

109、在根據(jù)本文描述的任何實例的本發(fā)明的方法的另一個實例中，幽門螺旋桿菌或裂解物或組合物的施用促進青少年受試者中的免疫系統(tǒng)的平衡發(fā)育。

110、在根據(jù)本文描述的任何實例的方法的另一個實例中，幽門螺旋桿菌或裂解物或組合物的施用促進受試者中的適應(yīng)性免疫的獲得。

111、在根據(jù)本文描述的任何實例的方法的另一個實例中，幽門螺旋桿菌或裂解物或組合物的施用促進受試者中的先天性/適應(yīng)性免疫的獲得。

112、在根據(jù)本文描述的方法的另一個實例中，幽門螺旋桿菌或裂解物或組合物的施用促進或增強cd1d受體激活和/或cd4陰性和cd8陰性天然殺傷(nk)細胞。

113、在根據(jù)本文描述的方法的另一個實例中，幽門螺旋桿菌或裂解物或組合物的施用促進或增強γδt-細胞活化。

114、在根據(jù)本文描述的本發(fā)明的方法的另一個實例中，幽門螺旋桿菌或裂解物或組合物的施用促進或增強粘膜免疫，其涉及免疫識別和呈遞至抗原呈遞細胞(apc)。

115、在根據(jù)本文描述的任何實例的方法的另一個實例中，幽門螺旋桿菌或裂解物或組合物的施用促進針對一個或多個變應(yīng)原的平衡的th1/th2免疫應(yīng)答。

116、在根據(jù)本文描述的方法的另一個實例中，受試者對于濕疹是無癥狀的或?qū)τ谧儜B(tài)反應(yīng)是無癥狀的，或?qū)τ谙菬o癥狀的，并且其中所述方法防止?jié)裾詈?或變態(tài)反應(yīng)和/或哮喘在受試者中的隨后發(fā)作，例如在所述受試者暴露于變應(yīng)原后。在一個這樣的實例中，該方法包括將分離的且滅活的幽門螺旋桿菌施用于青少年受試者，以防止在嬰兒中的濕疹或在以后的生活中濕疹或變態(tài)反應(yīng)的后續(xù)發(fā)作。備選地，該方法包括將分離的且滅活的幽門螺旋桿菌施用于青少年或成人受試者以防止受試者中的濕疹或受試者的以后生活中變態(tài)反應(yīng)或哮喘的后續(xù)發(fā)作。然而，濕疹和/或變態(tài)反應(yīng)和/或哮喘的后續(xù)發(fā)作可以在尚未施用幽門螺旋桿菌或組合物的未處理受試者中通過使未處理受試者暴露于變應(yīng)原可誘導(dǎo)。例如，變應(yīng)原是環(huán)境變應(yīng)原，花粉變應(yīng)原，塵螨變應(yīng)原，動物變應(yīng)原，或化學(xué)變應(yīng)原。

117、在根據(jù)本文描述的方法的另一個實例中，受試者先前已患有變應(yīng)性濕疹，哮喘或變態(tài)反應(yīng)的一次或多次發(fā)生，并且其中所述方法防止隨后的攻擊(attack)或可以降低在受試者中隨后的攻擊的嚴重性。在一個這樣的實例中，該方法包括將滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，例如，分離的滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌或其細胞裂解物或它們的組合施用于先前已經(jīng)患變應(yīng)性濕疹和/或變態(tài)反應(yīng)和/或哮喘的青少年或成人受試者，由此防止后續(xù)的攻擊，或者減少后續(xù)攻擊的嚴重性，任選地防止或減緩在受試者中的進一步特應(yīng)性行進。備選地，該方法包括將滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，例如，分離的滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌或其細胞裂解物或它們的組合施用于先前已經(jīng)患變應(yīng)性濕疹和/或變態(tài)反應(yīng)和/或哮喘的青少年或成人受試者，由此防止后續(xù)的攻擊，或者減少后續(xù)攻擊的嚴重性，任選地防止或減緩在受試者中的進一步特應(yīng)性行進。然而，濕疹和/或變態(tài)反應(yīng)和/或哮喘的后續(xù)發(fā)作可以在尚未施用幽門螺旋桿菌或組合物的未處理受試者中通過使未處理受試者暴露于變應(yīng)原可誘導(dǎo)。例如，變應(yīng)原是環(huán)境變應(yīng)原，花粉變應(yīng)原，塵螨變應(yīng)原，動物變應(yīng)原，或化學(xué)變應(yīng)原。

118、在根據(jù)本文描述的方法的另一個實例中，將滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，例如，分離的滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌或其細胞裂解物或它們的組合施用于受試者減少了變應(yīng)性免疫應(yīng)答在受試者群體中的發(fā)病率。

119、在根據(jù)本文描述的方法的另一個實例中，將滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，例如，分離的滅活和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌或其細胞裂解物或它們的組合施用于受試者，降低了群體中當(dāng)他們是幼年時被治療的青少年和/或成年成員中的變應(yīng)性免疫應(yīng)答的發(fā)病率(reduces?the?incidence?of?allergic?immune?responses?in?adolescent?and/oradult?members?of?the?population?treated?when?they?were?juveniles)。

120、在一些實施方案中，哺乳動物是未處理哺乳動物(naive?mammal)。因此，在又一個實例中，本發(fā)明提供了在處于發(fā)展成變態(tài)反應(yīng)的風(fēng)險的在免疫學(xué)上未處理的哺乳動物中預(yù)防所述變態(tài)反應(yīng)的方法，所述方法包括以下步驟：(i)鑒定處于發(fā)展成變態(tài)反應(yīng)的風(fēng)險的哺乳動物；(ii)對所述哺乳動物施用包含分離的幽門螺旋桿菌細胞，其細胞裂解物或它們的組合和藥學(xué)可接受載體的組合物，其中所述幽門螺旋桿菌細胞是被殺死的或不能定殖所述哺乳動物的粘膜，和(iii)允許經(jīng)過足夠的時間以使變態(tài)反應(yīng)能夠形成。

121、在又一個實例中，本發(fā)明提供了在哺乳動物中治療變態(tài)反應(yīng)的方法，其包括對所述哺乳動物施用有效量的組合物的步驟，所述組合物包含分離的幽門螺旋桿菌細胞，其細胞裂解物或它們的組合和藥學(xué)可接受載體，其中所述幽門螺旋桿菌細胞是被殺死的或不能定殖所述哺乳動物的粘膜，其中所述組合物在施用后，提供了針對所述變態(tài)反應(yīng)的保護性免疫。

122、哺乳動物或受試者包括狗，貓，家畜動物，靈長類動物或馬。在一些實施方案中，哺乳動物或受試者是人類受試者。優(yōu)選地，人類受試者低于約5歲齡。更優(yōu)選，人類受試者低于2歲齡。

123、在一個實例中，本發(fā)明提供了用于治療和/或預(yù)防在哺乳動物中的變態(tài)反應(yīng)的試劑盒，其包含(i)根據(jù)本文任何實例的組合物和(ii)用于根據(jù)本文任何實例的方法中的說明書。

124、本發(fā)明還明確地延伸到用于治療和/或預(yù)防在受試者中的變態(tài)反應(yīng)的試劑盒，所述試劑盒包含(i)根據(jù)本文任何實例描述的滅活的和/或經(jīng)殺死的幽門螺旋桿菌，或裂解物或組合物，和任選地(ii)用于根據(jù)本文任一個實例的方法或用途中的說明書。例如，試劑盒用于預(yù)防或減弱在受試者(如哮喘受試者)暴露于變應(yīng)原后，在受試者的肺中的氣道高反應(yīng)性。備選地或另外地，試劑盒用于預(yù)防或減弱在哮喘受試者暴露于變應(yīng)原后，在所述受試者的肺中的氣道阻力或氣道高反應(yīng)性。備選地或另外地，試劑盒用于預(yù)防受試者對變應(yīng)原的變應(yīng)性免疫應(yīng)答或降低受試者對變應(yīng)原的變應(yīng)性免疫應(yīng)答的嚴重性或發(fā)病率。備選地或另外地，試劑盒用于中斷或減緩或阻止或預(yù)防在受試者中的特應(yīng)性行進或特應(yīng)性行進的進展。備選地或另外地，試劑盒用于延遲或預(yù)防或中斷或減緩一種或多種變應(yīng)性狀況在受試者中的發(fā)作，例如其中所述一種或多種狀況的特征在于變應(yīng)原特異性ige抗體的升高的血清水平和/或一種或多種的炎性細胞因子在細支氣管肺泡灌洗(bal)中升高的水平和/或受試者的肺中的細胞浸潤物的升高的水平。備選地或另外地，試劑盒用于延遲或預(yù)防或中斷或減緩變應(yīng)性濕疹，蕁麻疹，風(fēng)疹，鼻炎，哮鳴，氣道阻力，氣道限制，肺部炎癥，食物變態(tài)反應(yīng)，或哮喘中的一種或多種在受試者中的發(fā)作。備選地或另外地，試劑盒用于延緩或防止或中斷或減慢受試者在對變應(yīng)原的應(yīng)答中氣道阻力和/或肺部炎癥的發(fā)作。備選地或另外地，試劑盒用于延緩或防止或中斷或減慢受試者在對變應(yīng)原的應(yīng)答中細胞浸潤到肺中。

125、在又一個實例中，本發(fā)明提供產(chǎn)生幽門螺旋桿菌菌株的方法，所述幽門螺旋桿菌菌株能夠提供針對變態(tài)反應(yīng)的保護性免疫，所述方法包括以下步驟：

126、(a)提供分離的幽門螺旋桿菌細胞，其是

127、(i)不能定殖哺乳動物的粘膜和/或

128、(ii)caga負(caga-)和任選地vaca基因的產(chǎn)毒素性s1和m1等位基因陽性；

129、(b)任選地通過動物宿主傳代所述幽門螺旋桿菌細胞；和

130、(c)任選地滅活或殺死所述幽門螺旋桿菌細胞。

131、除非上下文另有要求或特別相反指出，本文以單數(shù)整體，步驟或元素記述的本發(fā)明的整體，步驟或元素明確地涵蓋記述的整體，步驟或元素的單數(shù)和復(fù)數(shù)兩種形式。

132、本文所用的術(shù)語“源自”應(yīng)被視為表明可以從特定來源獲得規(guī)定的整體，但不一定直接從該來源獲得。

133、在整個說明書中，除非上下文另有要求，詞語“包含”，或變型如“包括”，將被理解為暗示包括所述步驟或元素或整體或一組步驟或元素或整體但不排除任何其他步驟或元素或整體或一組元素或整體。

134、在整個說明書中，除非明確另有敘述或者上下文另有要求，提到單個步驟，物質(zhì)組成，一組步驟或一組物質(zhì)組成應(yīng)視為涵蓋那些步驟，物質(zhì)組成，一組步驟或一組物質(zhì)組成中的一個或復(fù)數(shù)個(即一個或多個)。因此，除非上下文另有明確說明，如本文和所附權(quán)利要求書中所使用的，單數(shù)形式“一”，“一個/種”和“該/所述”包括復(fù)數(shù)指代物。例如，提到“細菌”包括復(fù)數(shù)個這樣的細菌，并且提到“變應(yīng)原”指提到一種或多種變應(yīng)原。

135、除非另有明確說明，按照實際情形將本文所述的每個實例應(yīng)用于每一個其他實例。

136、本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，除了具體描述的那些變型和修改，本文描述的發(fā)明易于進行其他變型和修改。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括所有這些變型和修改。本發(fā)明還包括在本說明書中單獨或共同提及的或指出的全部步驟，特征，組合物和化合物，以及所述步驟或特征的任何和所有組合或任何兩個或多個。

137、本發(fā)明并不限于由本文所描述的具體實施例的范圍，所述實施例僅用于示例的目的。功能等同的產(chǎn)品，組合物和方法明確地在如本文所述的本發(fā)明的范圍內(nèi)。

138、將本文引用的所有出版物、專利和專利申請(無論在前或在后)以其整體并入本文作為參考。然而，為了描述并公開出版物中報告并且可能結(jié)合本發(fā)明使用的方案，試劑和載體，引用本文中提及的出版物。本文中的任何內(nèi)容不應(yīng)解釋為憑借在先發(fā)明，本發(fā)明沒有資格早于此類公開。