本發(fā)明涉及生物，尤其是涉及一種pcsk9在制備代謝性脂肪性肝炎或其相關(guān)病癥的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、如下陳述僅提供與本發(fā)明有關(guān)的背景信息，而不必然地構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。

2、代謝相關(guān)脂肪性肝病(mafld)是全球范圍內(nèi)常見的慢性肝病，目前mafld全球患病率高達(dá)25％。在肥胖、糖尿病和高脂血癥個(gè)體中mafld的患病率高達(dá)60％至70％。

3、代謝性脂肪性肝炎(mash)是mafld的一種更為嚴(yán)重復(fù)雜的肝臟疾病，其中20％～30％的mafld患者被認(rèn)為患有mash。mash其特征是肝臟中脂肪的異常積累、伴隨炎癥和肝細(xì)胞損傷，并可進(jìn)一步發(fā)展為肝纖維化和肝硬化，誘導(dǎo)患者出現(xiàn)肝衰竭和肝癌，最終導(dǎo)致死亡。隨著全球肥胖和糖尿病患者數(shù)量的激增，mash成為全球肝硬化、肝癌發(fā)病率和死亡率的主要驅(qū)動(dòng)因素。

4、mash是遺傳變異、異常的脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激以及免疫應(yīng)答失衡等多種因素共同作用的結(jié)果，然而mash的發(fā)病機(jī)制尚不明確。由于mash致病機(jī)理復(fù)雜、缺乏有效的評(píng)估手段、臨床終點(diǎn)要求高、藥物機(jī)制過于間接、單一藥物療效不佳和副作用發(fā)生率高等問題，除2024年批準(zhǔn)的resmetirom首款用于治療mash藥物外，mash患者基本無藥可用。因此，探索mash的發(fā)病機(jī)制，尋找潛在的干預(yù)靶點(diǎn)，開拓能有效預(yù)防或治療mash的新途徑具有重要價(jià)值。此外，臨床上目前針對(duì)mash的特異性治療藥物明顯不足。因此，探索新型的干預(yù)治療靶標(biāo)，研發(fā)特異有效降低肝臟脂質(zhì)沉積、抑制肝臟炎癥并減輕肝纖維化的基因治療藥物對(duì)mash的臨床治療具有重要價(jià)值。

5、有鑒于此，特提出本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供pcsk9作為藥物靶標(biāo)在制備預(yù)防和/或治療代謝性脂肪性肝炎或其相關(guān)病癥的藥物中的應(yīng)用的藥物，可望為今后的mash的臨床治療提供新的藥物治療靶點(diǎn)。

2、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明特采用如下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了pcsk9抑制劑在如下任一項(xiàng)中的應(yīng)用：

4、(a1)制備預(yù)防和/或治療代謝相關(guān)脂肪性肝病的藥物；

5、(a2)制備預(yù)防和/或治療代謝性脂肪性肝炎的藥物；

6、(a3)制備促進(jìn)肝臟脂質(zhì)代謝，和/或降低脂質(zhì)蓄積的藥物；

7、(a4)制備降低肝臟總膽固醇水平的藥物；

8、(a5)制備降低肝臟甘油三酯水平的藥物；

9、(a6)制備抑制肝臟巨噬細(xì)胞侵潤(rùn)的藥物；

10、(a7)制備減輕肝臟炎癥反應(yīng)的藥物；

11、(a8)制備減輕肝臟纖維化程度的藥物；

12、(a9)制備改善肝臟功能的藥物；

13、(a10)非診斷和治療目的的抑制fasn、cd36、tlr4、p-p65、tgf-β1、α-sma、col1a1和col3a1中的一種或多；

14、(a11)制備抑制fasn、cd36、tlr4、p-p65、tgf-β1、α-sma、col1a1和col3a1中的一種或多種的藥物；

15、(a12)非診斷和治療目的促進(jìn)pparα和iκbα中的一種或多；

16、(a13)制備促進(jìn)pparα和iκbα中的一種或多種的藥物。

17、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

18、發(fā)明人首次通過體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)pcsk9蛋白在代謝性脂肪性肝炎的肝臟組織和血清中表達(dá)顯著增高，證實(shí)pcsk9作為調(diào)控脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵內(nèi)源性調(diào)控基因，其與肝臟脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡和與之相關(guān)的代謝性脂肪性肝炎密切相關(guān)。通過pcsk9基因敲除小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)pcsk9在介導(dǎo)肝臟的脂質(zhì)代謝紊亂、炎癥反應(yīng)和肝纖維化中具有的重要的調(diào)控功能。發(fā)現(xiàn)pcsk9基因及其蛋白可作為潛在藥物干預(yù)靶標(biāo)用于篩選或制備用于治療代謝性脂肪性肝炎，可為mafld及mash的治療提供重要的新型靶點(diǎn)。

19、另外，發(fā)明人利用腺相關(guān)病毒載體將靶向pcsk9shrna片段靶向傳遞至肝組織，通過rna干擾作用降解肝臟pcsk9mrna，抑制pcsk9的生物合成，上調(diào)肝細(xì)胞ldl-r、代謝性核受體pparaα蛋白表達(dá)，抑制fasn及cd36表達(dá)表達(dá)促進(jìn)肝臟脂質(zhì)代謝，有效降低肝臟脂質(zhì)蓄積。同時(shí)沉默肝臟pcsk9通過抑制tlr4-nf-κb通路活性，減輕巨噬細(xì)胞侵潤(rùn)和肝臟炎癥反應(yīng)，降低tgfβ1、α-sma、col1a1等基因表達(dá)抑制肝臟纖維化并顯著改善肝功能。因此針對(duì)pcsk9的抑制劑能夠作為治療代謝相關(guān)脂肪性肝病的藥物，為mafld及mash提供新的思路和干預(yù)手段。

技術(shù)特征：

1.pcsk9抑制劑在如下任一項(xiàng)中的應(yīng)用：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述代謝性脂肪性肝炎包括伴隨肝臟纖維化的代謝性脂肪性肝炎、伴隨肝硬化的代謝性脂肪性肝炎或伴隨肝細(xì)胞癌的代謝性脂肪性肝炎。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，(a10)～(a13)中任一項(xiàng)的靶分子是肝組織或肝細(xì)胞中的靶分子。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用的受試者包括哺乳動(dòng)物或來源于哺乳動(dòng)物的細(xì)胞；

5.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述pcsk9抑制劑抑制pcsk9的基因、mrna和蛋白中的至少一種；

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，靶向pcsk9基因的多核苷酸包括反義寡核苷酸、sirna、shrna、dsrna和grna中的至少一種；

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述多核苷酸通過載體、遞送制劑或配體遞送；

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述pcsk9抑制劑包括構(gòu)成基因編輯系統(tǒng)的試劑；

9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述抗pcsk9抗體或其抗原結(jié)合片段包括于evolocumab、alirocumab或tafolecimab。

10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述pcsk9抑制劑靶向肝組織或肝細(xì)胞中的pcsk9。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種PCSK9在制備代謝性脂肪性肝炎或其相關(guān)病癥的藥物中的應(yīng)用，涉及生物技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明通過利用蛋氨酸膽堿缺乏飼料構(gòu)建MASH模型，發(fā)現(xiàn)肝臟和血清中PCSK9蛋白表達(dá)水平顯著升高；PCSK9基因敲除小鼠肝臟脂質(zhì)蓄積顯著減少、肝臟炎癥和肝纖維化均減輕、并顯著改善肝功能；以及沉默肝臟PCSK9可用于治療MASH，從而為制備預(yù)防和/或治療代謝性脂肪性肝炎或其相關(guān)病癥的藥物提供了理論依據(jù)，提供了新的藥物治療靶點(diǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：陳邦黨,陸晨,陳小翠,托羅娜依·米吉提
受保護(hù)的技術(shù)使用者：新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6