本發(fā)明涉及生物信息，尤其涉及一種中藥方劑療效預(yù)測、生成方法。

背景技術(shù)：

1、中醫(yī)中藥在幾千年的臨床實(shí)踐中積累了豐富的方劑治療經(jīng)驗(yàn)；但其也具有成分復(fù)雜、作用機(jī)制不明確的特點(diǎn)。據(jù)研究，可通過計(jì)算的方法提取中藥配方中涉及的經(jīng)驗(yàn)，以降低開發(fā)成本和分析中藥的綜合效應(yīng)，只是各個(gè)算法的最優(yōu)化還未確定。

2、疾病模塊可以使用網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)進(jìn)行篩選，甚至從不完全的相互作用中篩選，藥物功能可以通過計(jì)算機(jī)進(jìn)行選擇，以獲得更好的治療效果。提出了一種基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的藥物組預(yù)測方法來分析藥物組合之間的相關(guān)性。其中，drugcombdb是一個(gè)用于發(fā)現(xiàn)藥物組合治療效果的綜合數(shù)據(jù)庫，生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)和網(wǎng)絡(luò)建模可用于分析藥物組合預(yù)測的驅(qū)動(dòng)信號(hào)通路。例如，進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)擾動(dòng)分析來闡明化合物的作用機(jī)制，并提出了一種新的方法來減少副作用和增強(qiáng)療效。此外，通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(protein-protein?interaction，ppi)網(wǎng)絡(luò)中的靶標(biāo)干擾效應(yīng)和使用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)多藥聯(lián)合副作用進(jìn)行建模，通過藥物組合來降低藥物毒性。

3、現(xiàn)有的疾病基因和靶標(biāo)預(yù)測包括基于網(wǎng)絡(luò)的方法，如cipher算法，這是基于"表型網(wǎng)絡(luò)-分子網(wǎng)絡(luò)"的方法，和drugcipher算法，在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中預(yù)測疾病基因。其他方法包括利用多組學(xué)數(shù)據(jù)，結(jié)合基因組和網(wǎng)絡(luò)特征來預(yù)測協(xié)同抗癌藥物的可擴(kuò)展性，以及ce-basic?local?alignmentsearch?tool，計(jì)算不同抗原之間的距離來設(shè)計(jì)抗病毒疫苗。

4、在中藥研究中，系統(tǒng)藥理學(xué)和網(wǎng)絡(luò)擾動(dòng)信號(hào)系統(tǒng)被用于描述中藥對(duì)復(fù)雜疾病的影響。整合藥理學(xué)是在tcmip數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)上提出的，旨在轉(zhuǎn)變中藥復(fù)方研究的范式。利用102種中藥成分的基因表達(dá)譜，已經(jīng)開發(fā)了一個(gè)用于中藥研究的通用模板。同時(shí)，從網(wǎng)絡(luò)模塊化的角度揭示了中藥復(fù)方各組分的協(xié)同作用機(jī)制。基于生物信息學(xué)的方法在中藥新藥研發(fā)領(lǐng)域也取得了很大的進(jìn)展。結(jié)合生物信息學(xué)技術(shù)、多組學(xué)、生物網(wǎng)絡(luò)和其他藥理機(jī)制分析方法為包括中藥復(fù)方在內(nèi)的新藥開發(fā)提供了新的途徑。此外，中藥來源藥物的開發(fā)也取得了相應(yīng)的進(jìn)展?；跀?shù)據(jù)挖掘、機(jī)器學(xué)習(xí)、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、深度學(xué)習(xí)、圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等方法，開展了若干中藥方劑預(yù)測研究，而且，主題模型，fangnet和基于多圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的推薦系統(tǒng)已被用于中草藥方劑的預(yù)測。

5、盡管上述方法中的聯(lián)合用藥研究在提高療效和減輕毒副作用方面取得了一定的進(jìn)展，但仍存在很多不足的地方。一是在如何在訓(xùn)練樣本中設(shè)計(jì)中草藥方劑的分?jǐn)?shù)未確定；二是經(jīng)典方劑理論與現(xiàn)代藥理機(jī)制尚未實(shí)現(xiàn)智能結(jié)合；三是如何篩選復(fù)雜疾病的最佳中藥復(fù)方未確定。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種中藥方劑療效預(yù)測、生成方法，用于解決現(xiàn)有的中藥方劑療效預(yù)測方法差，且無法篩選最優(yōu)中藥方劑的技術(shù)問題。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提出的技術(shù)方案為：

2、一種中藥方劑療效預(yù)測方法，包括：

3、構(gòu)建單個(gè)草藥的網(wǎng)絡(luò)分?jǐn)?shù)模型，所述網(wǎng)絡(luò)分?jǐn)?shù)模型用于評(píng)價(jià)輸入的單個(gè)草藥對(duì)目標(biāo)病癥的作用大?。?/p>

4、構(gòu)建草藥對(duì)的經(jīng)驗(yàn)分?jǐn)?shù)模型，所述經(jīng)驗(yàn)分?jǐn)?shù)模型用于評(píng)價(jià)輸入草藥對(duì)目標(biāo)病癥的作用大??；

5、基于所述網(wǎng)絡(luò)分?jǐn)?shù)模型和經(jīng)驗(yàn)分?jǐn)?shù)模型構(gòu)建方劑分?jǐn)?shù)模型；

6、基于所述方劑分?jǐn)?shù)模型對(duì)所述目標(biāo)方劑用于目標(biāo)病癥的療效進(jìn)行預(yù)測。

7、優(yōu)選的，所述網(wǎng)絡(luò)分?jǐn)?shù)模型通過以下步驟實(shí)現(xiàn)：

8、構(gòu)建阿茲海默病靶標(biāo)-成分-草藥網(wǎng)絡(luò)的鄰接矩陣

9、

10、其中，和計(jì)算分別如下：

11、

12、

13、其中，mit為成分-靶標(biāo)關(guān)聯(lián)矩陣，mit(i,j)為成分ii和靶標(biāo)tj之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，mih為成分-草藥關(guān)聯(lián)矩陣，mih(i,j)為成分ii和草藥hj之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，ii表示第i個(gè)成分，tj表示第j個(gè)靶標(biāo)，hj表示第j個(gè)草藥；

14、執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)傳播計(jì)算按個(gè)草藥的網(wǎng)絡(luò)分?jǐn)?shù)nscore：

15、

16、其中，表示傳播k次的轉(zhuǎn)移概率矩陣，w計(jì)算如下：

17、

18、優(yōu)選的，構(gòu)建草藥對(duì)的經(jīng)驗(yàn)分?jǐn)?shù)模型，包括：

19、收集經(jīng)典方劑，并從中提取草藥對(duì)；

20、計(jì)算草藥對(duì)的經(jīng)驗(yàn)分?jǐn)?shù)，一個(gè)草藥對(duì)的經(jīng)驗(yàn)分?jǐn)?shù)等于其在經(jīng)典方劑出現(xiàn)的頻數(shù)。

21、優(yōu)選的，所述方劑分?jǐn)?shù)模型滿足于：

22、

23、其中，hpscore為目標(biāo)方劑分?jǐn)?shù)，nscorei為目標(biāo)方劑中第i個(gè)草藥的網(wǎng)絡(luò)分?jǐn)?shù)，nscorej為目標(biāo)方劑中第j個(gè)草藥的網(wǎng)絡(luò)分?jǐn)?shù)；escoreij為目標(biāo)方劑中第i個(gè)草藥和第j個(gè)草藥對(duì)的經(jīng)驗(yàn)分?jǐn)?shù)，n為目標(biāo)方劑中草藥的數(shù)量。

24、一種中藥方劑生成方法，包括：

25、基于強(qiáng)化學(xué)習(xí)構(gòu)建配方生成模型，所述配方生成模型以方劑為狀態(tài)，以加入草藥為動(dòng)作，且使用權(quán)利要求1-5中任一一項(xiàng)所述的中藥方劑療效預(yù)測方法預(yù)測添加新加入草藥后的方劑的方劑分?jǐn)?shù)，并將所述方劑分?jǐn)?shù)作為配方生成模型的獎(jiǎng)勵(lì)值；

26、訓(xùn)練配方生成模型，并使用所述配方生成模型生成最優(yōu)的中藥藥劑配方。

27、優(yōu)選的，使用所述配方生成模型生成最優(yōu)的中藥藥劑配方，包括：

28、s1、初始化：初始化狀態(tài)、動(dòng)作，并定義策略網(wǎng)絡(luò)；

29、s2、動(dòng)作選擇和狀態(tài)更新：在時(shí)間步第t步，將當(dāng)前狀態(tài)st輸入到策略網(wǎng)絡(luò)，得到藥草選擇的概率，并基于此概率選擇動(dòng)作at，執(zhí)行動(dòng)作at，將狀態(tài)更新為st+1，st+1包含新選擇的草藥；

30、s3、計(jì)算即時(shí)獎(jiǎng)勵(lì)和累積回報(bào)：計(jì)算動(dòng)作at的獎(jiǎng)勵(lì)，并基于所述獎(jiǎng)勵(lì)計(jì)算當(dāng)前的策略網(wǎng)絡(luò)的累積回報(bào)；

31、s4、策略優(yōu)化：使用策略梯度上升來更新策略網(wǎng)絡(luò)參數(shù)；

32、s5、判斷當(dāng)前迭代是否達(dá)到終止條件，若沒有，重復(fù)步驟s2-s5，若達(dá)到終止條件，輸出當(dāng)前最優(yōu)解。

33、優(yōu)選的，所述策略網(wǎng)絡(luò)定義為πθ(a|s)＝p(a|s,θ)

34、其中，θ表示策略網(wǎng)絡(luò)的參數(shù)，s表示狀態(tài)，即配方當(dāng)前的草藥組合，a表示動(dòng)作，選擇某一種草藥，π表示策略網(wǎng)絡(luò)；p為初始策略；

35、和/或

36、所述累積回報(bào)滿足于：

37、

38、其中，gt表示時(shí)間步第t步的累積回報(bào)，t表示最終的時(shí)間步長，γ是折扣因子，γ用于調(diào)整當(dāng)前決策中未來獎(jiǎng)勵(lì)的重要性，取值范圍0≤γ≤1；

39、和/或

40、更新策略網(wǎng)絡(luò)參數(shù)通過以下公式實(shí)現(xiàn)：

41、

42、

43、其中，θt+1為第t+1步的策略參數(shù)，θt為第t步的策略參數(shù)，δj(θt)表示期望累積回報(bào)對(duì)第t步的策略參數(shù)θt的梯度，η表示學(xué)習(xí)率，其中，b為基線，n表示根據(jù)第t步策略采樣的軌跡數(shù)，每個(gè)軌跡表示一個(gè)狀態(tài)-動(dòng)作-獎(jiǎng)勵(lì)序列，tn為第n條軌跡中的時(shí)間步數(shù)，n為第n條軌跡，為第n條軌跡中在時(shí)間步t時(shí)選擇的動(dòng)作，為第n條軌跡中在時(shí)間步t時(shí)觀察到的狀態(tài)。

44、優(yōu)選的，所述病癥為阿茲海默病，所述最優(yōu)中藥方劑為人參、桂枝、茯苓、當(dāng)歸、白術(shù)、大棗、干姜、生姜、王不留行、甘草。

45、優(yōu)選的，還包括以下步驟：

46、通過go富集分析和kegg富集分析評(píng)估生成方劑對(duì)病癥的生物學(xué)功能。

47、一種計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，包括存儲(chǔ)器、處理器以及存儲(chǔ)在存儲(chǔ)器上并可在處理器上運(yùn)行的計(jì)算機(jī)程序，所述處理器執(zhí)行所述計(jì)算機(jī)程序時(shí)實(shí)現(xiàn)上述方法的步驟。

48、本發(fā)明具有以下有益效果：

49、1、本發(fā)明中的中藥方劑療效預(yù)測方法，通過構(gòu)建單個(gè)草藥的網(wǎng)絡(luò)分?jǐn)?shù)模型，所述網(wǎng)絡(luò)分?jǐn)?shù)模型用于評(píng)價(jià)輸入的單個(gè)草藥對(duì)目標(biāo)病癥的作用大??；構(gòu)建草藥對(duì)的經(jīng)驗(yàn)分?jǐn)?shù)模型，所述經(jīng)驗(yàn)分?jǐn)?shù)模型用于評(píng)價(jià)輸入草藥對(duì)目標(biāo)病癥的作用大??；基于所述網(wǎng)絡(luò)分?jǐn)?shù)模型和經(jīng)驗(yàn)分?jǐn)?shù)模型構(gòu)建方劑分?jǐn)?shù)模型；基于所述方劑分?jǐn)?shù)模型對(duì)所述目標(biāo)方劑用于目標(biāo)病癥的療效進(jìn)行預(yù)測，相比現(xiàn)有技術(shù)，能大大提高預(yù)測的準(zhǔn)確性，此外，基于此，本發(fā)明還提供一種中藥方劑生成方法，通過整合草藥多靶點(diǎn)相互作用的傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)和現(xiàn)代藥理機(jī)制，能提高生成草藥配方的有效性。

50、除了上面所描述的目的、特征和優(yōu)點(diǎn)之外，本發(fā)明還有其它的目的、特征和優(yōu)點(diǎn)。下面將參照附圖，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。