本發(fā)明的一個方面涉及l(fā)-絲氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途及其制備方法。進而，本發(fā)明的另一方面涉及包括l-絲氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑及試劑盒，其特征可在于，所述制劑為單位劑型(unit?dose?form)。

背景技術(shù)：

1、在兒童發(fā)育過程中，在重整大腦皮層信號傳遞系統(tǒng)的關(guān)鍵時期(critical?stage)實現(xiàn)興奮性突觸(excitatory?synapse)/抑制性突觸(inhibitory?synapse)的均衡發(fā)育。另一方面，如果在關(guān)鍵時期未正確進行突觸修剪，則會出現(xiàn)以社會互動(reciprocalsocial?interaction)障礙/缺乏、溝通障礙和/或重復(fù)行為等為特征的神經(jīng)發(fā)育障礙。因此，為了治療或改善所述神經(jīng)發(fā)育障礙，需在所述關(guān)鍵時期結(jié)束前及早干預(yù)(intervention)。

2、然而，所述神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)病原因和癥狀非常多樣，因而難以找到治療標(biāo)靶物質(zhì)或治療機制。另外，在神經(jīng)發(fā)育障礙患者中，利培酮(risperidone)和阿立哌唑(aripiprazole)有限地用于嚴(yán)重攻擊性及焦慮患者，然而這些藥物無法改善社會互動障礙和/或溝通障礙。雖然正在開發(fā)用以改善社會互動障礙和/或溝通障礙的藥物，然而目前尚無獲批的藥品。

3、另一方面，l-絲氨酸參與多種代謝系統(tǒng)，對神經(jīng)細(xì)胞正常生長發(fā)育發(fā)揮重要作用。自l-絲氨酸衍生的磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine)、鞘氨醇(sphingosine)等磷脂為包圍神經(jīng)細(xì)胞的髓鞘的主要成分，使神經(jīng)信息能夠快速傳遞。另外，與l-絲氨酸合成相關(guān)的基因(phgdh、psat、psph)變異導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)發(fā)育障礙和畸形，這種現(xiàn)象暗示用以維持正常腦功能的l-絲氨酸的大部分是在腦內(nèi)合成的。然而，尚不清楚l-絲氨酸是否能夠改善自閉癥譜系障礙或社會互動障礙和/或溝通障礙。

4、另外，l-絲氨酸廣泛包含于食品中，然而由于其是一種難以穿過血腦屏障(bloodbrain?barrier)的氨基酸，在僅通過飲食而抵達大腦方面存在局限。因此，為了將l-絲氨酸用作醫(yī)藥的有效成分，會要求施以高劑量的l-絲氨酸。l-絲氨酸可通過多種方法制備，如(i)利用甲醛的大腸桿菌發(fā)酵或利用革蘭氏陰性菌的發(fā)酵，或(ii)利用汞等制備dl-絲氨酸混合物并進行光學(xué)拆分等。然而，如果使用發(fā)酵方法制備l-絲氨酸，則存在需在制備工廠獨立新建潔凈區(qū)并進行有害菌分析試驗的問題。另外，甲醛是致癌物質(zhì)，汞對人體毒性很大，因而難以使用這些物質(zhì)來制備對人體給藥的l-絲氨酸。除所述方法外，已知其他種類的l-絲氨酸制備方法生產(chǎn)收率低下。

5、【現(xiàn)有技術(shù)文獻】

6、(專利文獻1)美國授權(quán)專利第5382517號

7、(專利文獻2)中國公布專利第105037060號

8、(專利文獻3)日本公布專利第1993-140056號

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、技術(shù)課題

2、需要開發(fā)一種能夠治療具有自閉癥譜系障礙的受試者的溝通障礙和/或社會互動障礙癥狀的治療方法。

3、進而，為了將難以直接傳遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的l-絲氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽用作醫(yī)藥，要求開發(fā)一種包含高劑量或高濃度l-絲氨酸的制劑。為了開發(fā)所述制劑，需要一種無需使用諸如甲醛的有害物質(zhì)便能夠以高收率大量生產(chǎn)高濃度l-絲氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。

4、技術(shù)方案

5、[1]本發(fā)明的一個方面涉及l(fā)-絲氨酸的制備方法，包括：a)將甘氨酸及銅化合物螯合(chelation)以形成甘氨酸-銅絡(luò)合物的步驟；b)使所述a)步驟的絡(luò)合物與碳源反應(yīng)而形成導(dǎo)入了羥甲基的絡(luò)合物的步驟；c)利用還原劑處理所述b)步驟的絡(luò)合物以形成dl-絲氨酸的步驟；及d)對所述c)步驟的dl-絲氨酸進行光學(xué)拆分以分離l-絲氨酸的步驟。

6、[2]在所述[1]中，所述a)步驟的銅化合物可以為選自由cuso4、cuoac2、cucl2、cui、cubr、cubr2及其水合物構(gòu)成的組的任一種以上。

7、[3]在所述[1]或[2]中，所述a)步驟可以通過添加甘氨酸、銅、堿和純化水來執(zhí)行。

8、[4]在所述[3]中，所述純化水的添加量可以為甘氨酸重量的6至30倍。

9、[5]在所述[1]至[4]中任一個中，所述a)步驟的甘氨酸-銅絡(luò)合物可以具有以下化學(xué)式2的結(jié)構(gòu)：

10、[化學(xué)式2]

11、

12、[6]在所述[1]至[5]中任一個中，所述b)步驟可以通過添加碳源、堿和純化水來執(zhí)行。

13、[7]在所述[1]至[6]中任一個中，所述碳源可以為選自由甲醛、金聚甲醛、1,3-二氧戊環(huán)、1,3-二氧己環(huán)和己脒定構(gòu)成的組的任一種以上。

14、[8]在所述[1]至[7]中任一個中，所述b)步驟的絡(luò)合物可以具有以下化學(xué)式3的結(jié)構(gòu)：

15、[化學(xué)式3]

16、

17、[9]在所述[1]至[8]中任一個中，所述c)步驟的還原劑可以為硫化鈉(na2s)。

18、[10]在所述[1]至[9]中任一個中，在所述c)步驟執(zhí)行后，可以還包括利用純化水進行回流冷卻的步驟。

19、[11]在所述[1]至[10]中任一個中，在所述d)步驟中，可以使用選自由酒石酸(tartaric?acid)、蘋果酸(malic?acid)、扁桃酸(mandelic?acid)和樟腦磺酸(camphorsulfonic?acid)構(gòu)成的組的任一種以上酸。

20、[12]本發(fā)明的另一方面提供一種l-絲氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于制備用以改善或治療具有自閉癥譜系障礙的受試者的溝通障礙和/或社會互動(reciprocalsocial?interaction)障礙的藥劑，其中，所述藥劑包含藥學(xué)上可接受的載體，所述藥劑為單位劑型(unit?dose?form)。

21、[13]在所述[12]中，所述受試者可以具有兒童自閉癥。

22、[14]在所述[12]或[13]中，所述受試者的臨床總體印象-嚴(yán)重程度量表(theclinical?global?impression-severity?scale，cgi-s)可以為5以上，且文蘭適應(yīng)性行為量表第二版(the?vineland?adaptive?behavior?scales-ii，vabs-ii)反社會行為量表(anti-social?behavior，asb)可以為48以上。

23、[15]在所述[12]至[14]中任一個中，所述受試者的年齡可以為18歲以下、13歲以下、11歲以下、7歲以下、小于7歲、2歲至7歲或2歲至6歲。

24、[16]在所述[12]至[15]中任一個中，所述受試者的體重可以為10kg至100kg或10kg至60kg。

25、[17]在所述[12]至[16]中任一個中，向所述受試者給藥的l-絲氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的1日給藥量可以為1g至60g、2g至30g、4g至30g、2g至28g或2g至14g。

26、[18]在所述[12]至[16]中任一個中，向所述受試者給藥的l-絲氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的1日給藥量可以為100mg/kg至600mg/kg、140mg/kg至580mg/kg、140mg/kg至572mg/kg、200mg/kg至400mg/kg、280mg/kg至580mg/kg、280mg/kg至572mg/kg、70mg/kg至280mg/kg、140mg/kg至290mg/kg或140mg/kg至286mg/kg。

27、[19]在所述[12]至[18]中任一個中，可以對所述受試者1日2次進行藥劑給藥。

28、[20]在所述[12]至[19]中任一個中，所述藥劑可以為口服劑型。

29、[21]在所述[12]至[20]中任一個中，所述藥劑可以為糖漿劑型。

30、[22]在所述[12]至[21]中任一個中，所述藥劑可以包括甜味劑、增稠劑、ph調(diào)節(jié)劑、防腐劑和溶劑中的一種以上。

31、[23]在所述[12]至[22]中任一個中，所述藥劑中包含的l-絲氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度可以為10mg/ml至500mg/ml。

32、[24]在所述[12]至[23]中任一個中，其特征可以在于，所述單位劑型的每個體積為10ml至100ml。

33、[25]在所述[12]至[24]中任一個中，所述單位劑型中包含的l-絲氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的含量可以為1g至100g、1g至60g、2g至30g、4g至30g、2g至28g或1g至14g。

34、[26]在所述[12]至[25]中任一個中，其特征可以在于，所述l-絲氨酸通過以下方法制備：

35、a)將甘氨酸及銅化合物螯合(chelation)以形成甘氨酸-銅絡(luò)合物的步驟；

36、b)使所述a)步驟的絡(luò)合物與碳源反應(yīng)而形成導(dǎo)入了羥甲基的絡(luò)合物的步驟；

37、c)利用還原劑處理所述b)步驟的絡(luò)合物以形成dl-絲氨酸的步驟；及

38、d)對所述c)步驟的dl-絲氨酸進行光學(xué)拆分以分離l-絲氨酸的步驟。

39、[27]本發(fā)明的又一方面提供一種制劑，包含1g至100g的l-絲氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、增稠劑、ph調(diào)節(jié)劑、防腐劑及溶劑，其中，所述制劑為單位劑型。

40、[28]在所述[27]中，其特征可以在于，所述制劑的每個體積為10ml至100ml。

41、[29]在所述[27]或[28]中，所述制劑可以給藥用以改善或治療具有自閉癥譜系障礙的受試者的溝通障礙和/或社會互動障礙。

42、[30]在所述[27]至[29]中任一個中，向所述受試者給藥的l-絲氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的1日給藥量可以為100mg/kg至600mg/kg、140mg/kg至580mg/kg、140mg/kg至572mg/kg、200mg/kg至400mg/kg、280mg/kg至580mg/kg、280mg/kg至572mg/kg、70mg/kg至280mg/kg、140mg/kg至290mg/kg或140mg/kg至286mg/kg。

43、[31]本發(fā)明的一個方面提供一種試劑盒，所述試劑盒包括一種包含1g至100g的l-絲氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑，其中，所述制劑用以改善或治療具有自閉癥譜系障礙的受試者的溝通障礙和/或社會互動障礙，所述制劑為單位劑型。

44、發(fā)明效果

45、另外，本發(fā)明的l-絲氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或者包括所述l-絲氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑(例如，單位劑型)，改善社會互動障礙和/或溝通障礙的效果優(yōu)異。進而，l-絲氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和所述制劑改善自閉癥譜系障礙癥狀的效果優(yōu)異。

46、本發(fā)明的制備l-絲氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法作為不使用有毒物質(zhì)或大腸桿菌等菌類便可自甘氨酸合成l-絲氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，具有可在工業(yè)上應(yīng)用的優(yōu)點。