發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及實用醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，即涉及用于治療、預(yù)防和/或緩解失眠表現(xiàn)或其癥狀的藥物組合物的用途。

背景技術(shù)：

技術(shù)實現(xiàn)思路

0、發(fā)明概述

1、失眠經(jīng)常通過諸如長時間的睡眠潛伏期、頻繁的夜間覺醒、或睡眠期間長時間的清醒或甚至頻繁的短暫性覺醒的睡眠紊亂的多導(dǎo)睡眠圖證據(jù)的存在診斷。各種基于人群的研究表明，來自不同國家的各種成人樣本中約30-40%報告一種或多種失眠癥狀：難以開始睡眠，難以維持睡眠，醒得太早，在一些情況下，睡眠無法恢復(fù)或質(zhì)量差。特別地，失眠對包括現(xiàn)役軍人和退伍軍人、精神障礙和醫(yī)學(xué)障礙并存的患者、處于諸如更年期的人生過渡期的患者以及老年人的脆弱的患者群體具有非常負面的影響。由于其慢性，失眠與個人生活質(zhì)量的實質(zhì)性損害諸如高比例的精神共病有關(guān)。由于日間事故的發(fā)生率增加，失眠甚至帶來更大的健康風險。

2、失眠治療包括苯二氮卓受體激動劑，諸如三唑侖、艾司唑侖、唑吡坦、扎來普隆、右佐匹克隆等；褪黑激素激動劑，諸如雷美替胺；三環(huán)抗抑郁藥，諸如多塞平；食欲素受體拮抗劑，諸如索瓦雷克珊（suvorexant）。這些藥物確實具有耐受性、依賴性、記憶障礙、抑郁、頭痛、頭暈、嗜睡等風險。

3、臨床上，迫切需要副作用顯著更少的新的失眠治療方法，并且這些新的失眠治療方法可提供給更廣泛的患有另外的醫(yī)學(xué)或精神病癥的經(jīng)歷失眠的患者。

4、炎癥可被定義為用于保護活生物體免受損害的免疫反應(yīng)之一。免疫系統(tǒng)可通過各種因素諸如病原體、細胞損害和應(yīng)激觸發(fā)，所述因素可誘導(dǎo)包括腦的器官的急性或慢性炎癥反應(yīng)，潛在地導(dǎo)致組織損害或疾病。神經(jīng)生物學(xué)研究的最新進展提供越來越多的證據(jù)，表明炎癥和神經(jīng)退行性途徑在失眠中起著相關(guān)作用。關(guān)于失眠的臨床前和臨床研究強調(diào)了炎癥標志物的產(chǎn)生增加，該炎癥標志物諸如為白細胞介素（il）-1、il-6、腫瘤壞死因子（tnf）-α和干擾素（inf）-α和γ，以及過度激活的包括核因子κb（nf-κb）的炎癥信號途徑。最近的研究已經(jīng)表明，阻斷細胞因子il-1和tnf的生物作用導(dǎo)致睡眠剝奪后生理nrem睡眠量減少或nrem睡眠反彈。另一方面，增加那些細胞因子的可用性促進了nrem睡眠量和強度，抑制了rem睡眠量。這些發(fā)現(xiàn)確定了細胞因子il-1和tnf兩者是參與睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的物質(zhì)。其它細胞因子，包括ifn、il-2、il-4、il-6、il-10、il-13、il-15和il-18，似乎也具有一些睡眠調(diào)節(jié)性質(zhì)。據(jù)報道，抗炎細胞因子il-4、il-10和il-13減少兔子的nrem睡眠量，而促炎作用細胞因子ifn-γ、il-2、il-6、il-15和il-18在動物模型中具有nrem睡眠促進作用。

5、依巴斯汀是第二代h1-受體拮抗劑，每日口服給予一次，用于治療過敏性鼻炎和慢性特發(fā)性蕁麻疹的癥狀。除了阻斷h1-受體，依巴斯汀還具有其它有助于其抗過敏作用的作用。體外和體內(nèi)研究以及臨床試驗已經(jīng)顯示了依巴斯汀對各種炎癥介質(zhì)的作用。依巴斯汀顯著抑制抗ige誘導(dǎo)的前列腺素d2（pgd2）和白三烯c4/d4（ltc4/d4）的釋放。依巴斯汀還抑制細胞因子的釋放，該細胞因子包括粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（gm-csf）、腫瘤壞死因子-a和白細胞介素-8。其代謝物卡瑞斯汀（carebastine）抑制pgd2的釋放。

6、阿普唑侖是最廣泛用于治療廣泛性焦慮障礙和驚恐障礙的苯二氮卓之一。阿普唑侖的抗焦慮作用的神經(jīng)化學(xué)機制尚未完全了解，但研究表明苯二氮卓增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)gaba能突觸前和突觸后抑制。此外，阿普唑侖結(jié)合gaba和苯二氮卓受體兩者，每個受體都具有g(shù)aba和苯二氮卓識別位點，gaba和相關(guān)試劑增強苯二氮卓的特異性結(jié)合。因此，阿普唑侖可能通過與腦受體上的高親和力結(jié)合位點相互作用發(fā)揮治療性抗焦慮作用。這些苯二氮卓受體與gaba受體相互作用，增強gaba的突觸抑制作用。我們假設(shè)阿普唑侖通過gaba和苯二氮卓受體對神經(jīng)系統(tǒng)gaba能突觸前和突觸后抑制的作用穩(wěn)定抗炎細胞因子il-4、il-10和il-13。阿普唑侖的抗抑郁作用取決于其對3h-dha結(jié)合的作用，表明降低β腎上腺素能受體的敏感性，特別是在長期以較高劑量給藥時降低β腎上腺素能受體的敏感性的能力。研究已經(jīng)表明，阿普唑侖顯著減少rem期的長度和rem爆發(fā)活動的頻率以及增加rem潛伏期。我們認為阿普唑侖相對于其它苯二氮卓對rem潛伏期的不同影響具有潛在的臨床重要性。

7、因此，就通過多種作用機制發(fā)揮作用而言，依巴斯汀與阿普唑侖的獨特組合可能對治療失眠有效。

8、本發(fā)明包括包含兩種活性藥物成分的藥物組合物。該藥物組合物包含第一活性成分，其為依巴斯汀，和第二活性成分，其為阿普唑侖。如果期望，該組合物可以僅包含作為藥物活性成分的依巴斯汀和阿普唑侖，例如，該組合物可以僅由作為藥物活性成分的依巴斯汀和阿普唑侖組成。藥物組合物中還可以存在藥學(xué)上無活性的材料，諸如賦形劑。

9、在該發(fā)明的一些實施方案中，以約5?mg至約50?mg的量提供藥物組合物中的依巴斯汀，以約0.2?mg至約2?mg的量提供阿普唑侖。

10、本發(fā)明還包括藥物組合物的口服藥物劑型，其為固體、液體或凝膠形式?？诜幬飫┬涂梢詢H包含作為藥物活性成分的依巴斯汀和阿普唑侖。例如，口服藥物劑型可以僅由作為藥物活性成分的依巴斯汀和阿普唑侖組成，例如，僅由依巴斯汀和阿普唑侖任選地與非藥物活性材料諸如賦形劑、粘結(jié)劑等的組合組成。

11、本發(fā)明還包括該組合物的用途，諸如通過向失眠患者給予的口服劑量。

12、在該發(fā)明的一些實施方案中，向失眠患者給予含有約5?mg至約50?mg的量的依巴斯汀和約0.2?mg至約2?mg的量的阿普唑侖的藥物組合物的口服藥物劑型。

13、實施方案包括方面1，其為藥物組合物，該藥物組合物包含：依巴斯?。话⑵者騺?；和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。

14、方面2為方面1的藥物組合物，其中所述依巴斯汀以約5?mg至約50?mg的量存在于所述藥物組合物中。

15、方面3為方面1或2的藥物組合物，其中所述阿普唑侖以約0.2?mg至約2?mg的量存在于所述藥物組合物中。

16、方面4為方面1-3中任一方面的藥物組合物，其中所述依巴斯汀以約5?mg至約25mg的量存在于所述藥物組合物中。

17、方面5為方面1-4中任一方面的藥物組合物，其中所述阿普唑侖以約0.4?mg至約2.0?mg的量存在于所述藥物組合物中。

18、方面6為方面1-5中任一方面的藥物組合物，其中：所述依巴斯汀以約5?mg至約50mg的量存在于所述藥物組合物中；并且所述阿普唑侖以約0.2?mg至約2?mg的量存在于所述藥物組合物中。

19、方面7為方面1-6中任一方面的藥物組合物，其中：所述依巴斯汀以約5?mg至約25mg的量存在于所述藥物組合物中；并且所述阿普唑侖以約0.2?mg至約2.0?mg的量存在于所述藥物組合物中。

20、方面8為方面1-7中任一方面的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制為口服藥物劑型。

21、方面9為方面8中任一方面的藥物組合物，其中所述口服藥物劑型為固體形式或液體形式或凝膠形式。

22、方面10是一種方法，其包括：向患者給予藥物組合物；其中所述藥物組合物包含有效量的依巴斯汀和阿普唑侖，并且其中所述有效量合起來足以治療患者的失眠。

23、方面11為方面10的方法，其中所述藥物組合物以口服固體或液體形式或凝膠形式每日一次或兩次，或每2或3或4日一次給予患者。

24、方面12為方面10-11中任一方面的方法，其中所述依巴斯汀以約5?mg至約50?mg的量存在于所述藥物組合物中。

25、方面13為方面10-12中任一方面的方法，其中所述阿普唑侖以約0.2?mg至約2.0mg的量存在于所述藥物組合物中。

26、方面14為方面10-13中任一方面的方法，其中所述依巴斯汀以約5?mg至約25?mg的量存在于所述藥物組合物中。

27、方面15為方面10-14中任一方面的方法，其中所述阿普唑侖以約0.2?mg至約2.0mg的量存在于所述藥物組合物中。

28、方面16為方面10-15中任一方面的方法，其中：所述依巴斯汀以約5?mg至約50?mg的量存在于所述藥物組合物中；并且所述阿普唑侖以約0.2?mg至約2.0?mg的量存在于所述藥物組合物中。

29、方面17為方面10-16中任一方面的方法，其中：所述依巴斯汀以約5?mg至約25?mg的量存在于所述藥物組合物中；并且所述阿普唑侖以約0.2?mg至約2.0?mg的量存在于所述藥物組合物中。

30、附圖的幾個視圖的簡述

31、圖1顯示阿普唑侖的化學(xué)結(jié)構(gòu)；和

32、圖2顯示依巴斯汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)。