本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年11月10日、發(fā)明名稱為“芬戈莫德的結(jié)晶形式”的中國(guó)專利申請(qǐng)201510141353.8的分案申請(qǐng)。

本發(fā)明涉及化合物fty720鹽酸鹽的結(jié)晶形式和水合物，以及其用途。

背景技術(shù)：

2-氨基-2-[2-(4-c2-20-烷基-苯基)乙基]丙-1,3-二醇化合物公開于ep-a-0627406中，其有關(guān)公開內(nèi)容通過引用并入本文?；谒^察到的活性，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該化合物可用作免疫抑制劑。因此，該化合物可用于治療或預(yù)防各種自身免疫性病癥，包括多發(fā)性硬化。該類型的具體化合物是fty720(2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇；芬戈莫德(fingolimod))，其可以以游離堿或鹽酸鹽的形式獲得。fty720的結(jié)構(gòu)如下所示：

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明是部分基于這樣的發(fā)現(xiàn)，即fty720鹽酸鹽展現(xiàn)出多晶型。如本文給出的實(shí)施例示例，fty720鹽酸鹽在室溫以特定的結(jié)晶形式(在下文中為形式i)存在。結(jié)晶形式i在約40℃的轉(zhuǎn)變溫度向替代結(jié)晶形式(形式ii)轉(zhuǎn)變。而且，結(jié)晶形式ii在約66℃的溫度向第三結(jié)晶形式(形式iii)轉(zhuǎn)變。在約107℃的溫度，fty720鹽酸鹽形成具有較低晶序的相。

因此，本發(fā)明提供了fty720鹽酸鹽的新結(jié)晶形式，包括其溶劑合物，尤其是水合物。

fyt720鹽酸鹽的結(jié)晶形式i的特征在于，x射線粉末衍射圖在下述2-θ值中的至少2個(gè)值、優(yōu)選至少4個(gè)值、更優(yōu)選所有值處具有峰：3.6、7.1、10.7、12.5、15.4和20.6度2-θ。在所述2-θ值處的峰可以具有以下相對(duì)強(qiáng)度：3.6(強(qiáng))、7.1(弱)、10.7(弱)、12.5(弱)、15.4(中)和20.6(中)。

在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶形式的特征在于，x射線粉末衍射圖在下述2-θ值中的至少2個(gè)值、優(yōu)選至少4個(gè)值、更優(yōu)選所有值處具有峰：3.55、7.12、10.71、12.48、15.42和20.59度2-θ。在所述2-θ值處的峰可以具有以下相對(duì)強(qiáng)度：3.55(強(qiáng))、7.12(弱)、10.71(弱)、12.48(弱)、15.42(中)和20.59(中)。

在具體實(shí)施方案中，該結(jié)晶形式的特征在于，x射線粉末衍射圖基本上對(duì)應(yīng)于圖1所示。

fty720鹽酸鹽的結(jié)晶(形式ii)的特征在于，x射線粉末衍射圖在下述2-θ值中的至少2個(gè)值、優(yōu)選至少4個(gè)值、更優(yōu)選所有值處具有峰：3.5、6.9、10.4、14.6、19.2、20.3和20.9度2-θ。在所述2-θ值處的峰可以具有以下相對(duì)強(qiáng)度：3.5(強(qiáng))、6.9(弱)、10.4(弱)、14.6(弱)、19.2(弱)、20.3(弱)和20.9(弱)。

在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶形式的特征在于，x射線粉末衍射圖在下述2-θ值中的至少2個(gè)值、優(yōu)選至少4個(gè)值、更優(yōu)選所有值處具有峰：3.47、6.92、10.38、14.58、19.20、20.34和20.86度2-θ。在所述2-θ值處的峰可以具有以下相對(duì)強(qiáng)度：3.47(強(qiáng))、6.92(弱)、10.38(弱)、14.58(弱)、19.20(弱)、20.34(弱)和20.86(弱)。

在具體實(shí)施方案中，該結(jié)晶形式的特征在于，x射線粉末衍射圖基本上對(duì)應(yīng)于圖2所示。

fty720鹽酸鹽的結(jié)晶形式(形式iii)的特征在于，x射線粉末衍射圖在下述2-θ值中的至少2個(gè)值、優(yōu)選至少4個(gè)值、更優(yōu)選所有值處具有峰：3.5、6.9、10.3、14.4、18.9、20.3、20.7和24.2度2-θ。在所述2-θ值處的峰可以具有以下相對(duì)強(qiáng)度：3.5(強(qiáng))、6.9(弱)、10.3(弱)、14.4(弱)、18.9(弱)、20.3(弱)、20.7(弱)和24.2(弱)。

在一個(gè)實(shí)施方案中，該結(jié)晶形式的特征在于，x射線粉末衍射圖在下述2-θ值中的至少2個(gè)值、優(yōu)選至少4個(gè)值、更優(yōu)選所有值處具有峰：3.46、6.88、10.32、14.41、18.94、20.26、20.73和24.23度2-θ。在所述2-θ值處的峰可以具有以下相對(duì)強(qiáng)度：3.46(強(qiáng))、6.88(弱)、10.32(弱)、14.41(弱)、18.94(弱)、20.26(弱)、20.73(弱)和24.23(弱)。

在具體實(shí)施方案中，該結(jié)晶形式的特征在于，x射線粉末衍射圖基本上對(duì)應(yīng)于圖3所示。

此外，本發(fā)明提供了用于生產(chǎn)fty720鹽酸鹽的結(jié)晶形式i的方法，所述方法包括將fty720鹽酸鹽的結(jié)晶形式ii或形式iii冷卻至低于40℃的溫度。優(yōu)選，所述方法包括冷卻至30℃或更低、更優(yōu)選20℃或更低、更優(yōu)選10℃或更低的溫度，例如8℃或更低，例如2至8℃，以便確保轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)晶形式i。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，fty720鹽酸鹽可以基本上以水合物的形式存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，該水合物的特征在于，x射線粉末衍射圖在約2.9、17.2、30.6、28.2、24.4、8.6和25.9度2-θ中的至少2個(gè)值、優(yōu)選至少4個(gè)值、更優(yōu)選所有值處具有峰。在所述2-θ值處的峰可以具有以下相對(duì)強(qiáng)度：2.9(強(qiáng))、17.2(中)、30.6(弱)、28.2(弱)、24.4(弱)、8.6(弱)和25.9(弱)。在具體實(shí)施方案中，提供了fty720鹽酸鹽的水合物，其特征在于，x射線粉末衍射圖基本上對(duì)應(yīng)于圖4所示。

例如但不限于，fty720鹽酸鹽的各種結(jié)晶形式和水合物可根據(jù)本文實(shí)施例中給出的操作獲得。特別地，fyt720鹽酸鹽的各種多晶形式之間的互變可根據(jù)實(shí)施例中所述的操作、通過加熱或冷卻fty720鹽酸鹽來(lái)實(shí)現(xiàn)。

有利的是，與fty720的游離堿形式相比，本發(fā)明的各種結(jié)晶鹽形式可具有一種或多種所需的性質(zhì)。例如，特別在貯存和分配期間，本發(fā)明的結(jié)晶鹽較游離堿而言具有更高的穩(wěn)定性和更好的質(zhì)量。此外，該鹽在水中可具有高解離度，并且由此顯著提高水溶性。由于該鹽沒有顯示可測(cè)量的吸水或失水，所以它們也是有利的。

如本文實(shí)施例中示例，結(jié)晶形式可由x射線粉末衍射光譜的主峰表征。結(jié)晶形式在其熱力學(xué)穩(wěn)定性、在其物理參數(shù)方面、例如紅外光譜學(xué)(ir)的吸收模式或差示掃描量熱法(dsc)的相轉(zhuǎn)變信號(hào)也不同。

在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明的各種結(jié)晶鹽形式為基本上純的結(jié)晶形式。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“基本上純的”包括所提及的例如通過x射線粉末衍射、raman光譜法或ir光譜法測(cè)量的大于90％、更優(yōu)選95％、更優(yōu)選96％、更優(yōu)選97％、更優(yōu)選98％、更優(yōu)選99％多晶純度的結(jié)晶形式。

還提供了本發(fā)明的結(jié)晶鹽的藥物制劑。本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選含有按制劑總重計(jì)0.01至20％重量、更優(yōu)選0.1至10％、例如0.5至5％重量的所述鹽。

該藥物制劑可以是適用于口服施用、例如片劑或膠囊的形式的固體藥物組合物。該組合物可以用常規(guī)方法制備，例如通過將本發(fā)明的鹽與可藥用載體或稀釋劑混合。

在具體實(shí)施方案中，該制劑是包含本發(fā)明的鹽和糖醇的固體藥物組合物。這種類型的組合物在wo2004/089341中公開，該申請(qǐng)的內(nèi)容通過引用并入本文。在該出版物中公開的固體組合物特別適用于本發(fā)明的鹽的口服施用。該組合物提供了全身施用該化合物的便利方式，沒有注射用或口服用液體制劑的缺點(diǎn)并且具有良好的物理化學(xué)和貯存性質(zhì)。特別地，本發(fā)明的組合物可以在組合物中化合物分布方面顯示高的均勻性水平，并且顯示高穩(wěn)定性。因此，該組合物可以在高速自動(dòng)化裝置上生產(chǎn)，并且由此不需要手動(dòng)包囊。

該糖醇可以用作稀釋劑、載體、填充劑或膨脹劑(bulkingagent)，其可適宜地為甘露醇、麥芽糖醇、肌醇、木糖醇或乳糖醇，優(yōu)選基本上不吸濕的糖醇，例如甘露醇(d-甘露醇)?？梢允褂脝我惶谴迹蛘邇煞N或多種糖醇的混合物，例如甘露醇和木糖醇的混合物，例如1:1至4.1比率的甘露醇和木糖醇的混合物。

在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，糖醇由噴霧干燥的組合物例如具有高比表面積的甘露醇組合物制備。使用這類甘露醇組合物可有助于促進(jìn)該化合物在組合物的甘露醇中的均勻分布。較高的表面積可通過提供由在每個(gè)顆粒上具有較小平均粒徑和/或較粗糙表面的顆粒組成的糖醇、例如甘露醇制品來(lái)實(shí)現(xiàn)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用噴霧干燥的糖醇、例如甘露醇、例如平均粒徑為300μm或更小，可改善由該組合物形成的片劑的可壓性和硬度。

優(yōu)選，糖醇制品、例如甘露醇的單點(diǎn)表面積為1-7m²/g，例如2-6m²/g或3-5m²/g。甘露醇制品可適當(dāng)?shù)鼐哂?00-300μm、例如150-250μm的平均粒徑和0.4-0.6g/ml、例如0.45-0.55g/ml的堆密度。合適的高表面積甘露醇是parteckm200，其可由e.merck商購(gòu)獲得。

該組合物優(yōu)選含有按組合物總重計(jì)75-99.99％重量的糖醇，更優(yōu)選85-99.9％、例如90-99.5％重量的糖醇。

該組合物優(yōu)選還包括潤(rùn)滑劑。適宜的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、棕櫚酰硬脂酰甘油酯、硬脂酰富馬酸鈉、菜籽油(canolaoil)、氫化植物油例如氫化蓖麻油(例如或101)、礦物油、十二烷基硫酸鈉、氧化鎂、膠態(tài)二氧化硅、硅酮液、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸鈉、滑石、泊洛沙姆或上述物質(zhì)的任何混合物。優(yōu)選，潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、氫化蓖麻油或礦物油。作為潤(rùn)滑劑，膠態(tài)二氧化硅和聚乙二醇是次優(yōu)選的。

該組合物優(yōu)選含有按組合物總重計(jì)0.01至5％重量的潤(rùn)滑劑，更優(yōu)選1至3％重量、例如約2％重量的潤(rùn)滑劑。

該組合物可包含一種或多種其它賦形劑，例如載體、粘合劑或稀釋劑。特別地，該組合物可包含微晶纖維素(例如)、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、淀粉(例如玉米淀粉)或磷酸二鈣，優(yōu)選地，按組合物總重計(jì)，其含量為0.1至90％重量，例如1至30％重量。在使用粘合劑、例如微晶纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素的情況下，優(yōu)選地，按組合物總重計(jì)，該粘合劑包括1至8％、例如3至6％重量的量。粘合劑的使用增加了該制劑的顆粒強(qiáng)度，這對(duì)精細(xì)制粒而言是特別重要的。在需要高片劑硬度和/或更長(zhǎng)崩解時(shí)間的情況下，特別優(yōu)選微晶纖維素和甲基纖維素。在需要更快的崩解的情況下，優(yōu)選羥丙基纖維素。適當(dāng)時(shí)，例如除微晶纖維素之外，還可以加入木糖醇作為其它粘合劑，例如以高達(dá)20％重量的糖醇如木糖醇的量。

在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物還包含穩(wěn)定劑、優(yōu)選甘氨酸鹽酸鹽或碳酸氫鈉。該穩(wěn)定劑可以以例如0.1至30％、優(yōu)選1至20％重量的量存在。

該組合物可以為粉末、顆?；蛲鑴┬问交騿挝粍┝啃问?，例如片劑或膠囊。本發(fā)明的組合物非常適于包封到可口服施用的膠囊殼、特別是硬明膠殼中。

可選地，可以將該組合物壓成片劑。所述片劑可任選地被包衣，例如用滑石粉或多糖(例如纖維素)或羥丙基甲基纖維素包衣。

在藥物膠囊為單位劑量形式的情況下，每個(gè)單位劑量可例如包含約0.5至約10mg的本發(fā)明的鹽。

如標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性試驗(yàn)所表明，本發(fā)明的組合物可顯示出良好的穩(wěn)定性特征，例如具有長(zhǎng)達(dá)1年、2年或3年甚至更長(zhǎng)的貯存期限的穩(wěn)定性。穩(wěn)定性特征可以例如通過在特定溫度例如20℃、40℃或60℃貯存特定時(shí)間后用hplc分析測(cè)量分解產(chǎn)物來(lái)測(cè)定。

本發(fā)明的藥物組合物可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法制備，例如通過常規(guī)的混合、制粒、糖包衣、溶解或冷凍干燥方法制備?？墒褂玫姆椒ㄊ潜绢I(lǐng)域已知的，例如在l.lachman等人“thetheoryandpracticeofindustrialpharmacy”，第3版，1986，hsucker等人，“pharmazeutischetechnologie”，thieme，1991，hagershandbuchderpharmazeutischenpraxis，第4版(springerveriag，1971)和“remington'spharmaceuticalsciences”，第13版，(mackpubl.，co.，1970)或更新版本中所述的方法。

在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物組合物通過包括以下的方法制備：

(a)將本發(fā)明的鹽與糖醇混合；

(b)粉碎和/或制粒(a)中所得的混合物；以及

(c)將(b)中所得的經(jīng)粉碎和/或制粒的混合物與潤(rùn)滑劑混合。

通過使用該方法，獲得了一種具有高水平的含量和混合均勻性(即該鹽在整個(gè)組合物中基本上均勻分布)、溶出時(shí)間和穩(wěn)定性的制劑。

該鹽在步驟(a)之前可任選地被微粉化和/或預(yù)先過篩，例如用400-500μm的篩網(wǎng)預(yù)先過篩，以便除去團(tuán)塊?；旌喜襟E(a)可適當(dāng)?shù)匕ㄔ谌魏芜m合的攪拌器或混合器中將該鹽與糖醇、例如甘露醇混合，混合例如100至400轉(zhuǎn)。

該方法可通過將各組分干混合來(lái)進(jìn)行。在該實(shí)施方案中，粉碎步驟(b)可適當(dāng)?shù)匕▽?a)中獲得的混合物通過篩網(wǎng)，所述篩網(wǎng)優(yōu)選具有400至500μm的網(wǎng)目尺寸。方法步驟(a)可包括這樣的步驟：首先將全部量的該鹽與少量的糖醇、例如糖醇總重的5-25％重量混合，以便形成預(yù)混合物。隨后將剩余量的糖醇加入到預(yù)混合物中。步驟(a)還可以包括向混合物中加入粘合劑溶液例如甲基纖維素和/或木糖醇例如水溶液的步驟?？蛇x地，將該粘合劑加至干混合物中并在制粒步驟中加入水。

(b)中獲得的粉碎的混合物可任選地在與潤(rùn)滑劑混合之前再混合一次。潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂優(yōu)選在混合之前進(jìn)行預(yù)先過篩，例如用800-900μm的篩網(wǎng)。

可選地，采用濕法制粒方法。在該實(shí)施方案中，優(yōu)選將該鹽首先與所需糖醇例如甘露醇干混合，然后將獲得的糖醇/鹽混合物與粘合劑例如羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素混合。然后加入水，并將該混合物制粒，例如使用自動(dòng)化制粒機(jī)。然后將顆粒干燥并粉碎。

如果需要，在步驟(c)中可以將另外量的粘合劑加至步驟(b)中獲得的混合物。

該方法可包括將(c)中獲得的混合物壓片或包封的其它步驟，例如使用自動(dòng)化包封裝置包封到硬明膠膠囊中?？梢詫⒛z囊進(jìn)行著色或標(biāo)記以便使其具有獨(dú)特的外觀和使它們可立即被識(shí)別。使用染料可以用來(lái)改善外觀以及用來(lái)識(shí)別膠囊。適用在藥學(xué)中的染料通常包括類胡蘿卜素、氧化鐵和葉綠素。優(yōu)選，本發(fā)明的膠囊使用代碼標(biāo)記。

本發(fā)明的鹽和多晶型可用于：

a)治療和預(yù)防器官或組織移植物排斥，例如用于治療心、肺、聯(lián)合心肺、肝、腎、胰腺、皮膚或角膜移植物的接受者以及預(yù)防移植物抗宿主病，如有時(shí)在骨髓移植后發(fā)生的移植物抗宿主?。惶貏e是治療急性或慢性同種異體-和異種移植物排斥或用于產(chǎn)胰島素細(xì)胞例如胰島細(xì)胞的移植；和

b)治療和預(yù)防自身免疫性疾病或炎性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、i型和ii型糖尿病以及與之相關(guān)的疾病、脈管炎、惡性貧血、干燥綜合征(sjoegrensyndrome)、葡萄膜炎、銀屑病、graves眼病、斑禿等；過敏性疾病，例如過敏性哮喘、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎/結(jié)膜炎、過敏性接觸性皮炎；任選的與異常性反應(yīng)有關(guān)的炎癥疾病，例如炎性腸病、局限性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)源性哮喘、炎性肺損傷、炎性肝損傷、炎性腎小球損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、刺激性接觸性皮炎和濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介導(dǎo)疾病的皮膚表現(xiàn)、炎性眼病、角結(jié)膜炎、心肌炎或肝炎。

對(duì)于上述用途，所需的劑量當(dāng)然取決于施用模式、待治療的特定疾病和所期望的效果。通常，日劑量約0.1至約100mg/kg體重可以獲得滿意的效果。大型哺乳動(dòng)物例如人的指定的日劑量范圍為約0.5mg-2000mg，例如可以以分劑量方便地施用，至多每日四次，或者以緩釋形式方便地施用。

該鹽可以通過任何適當(dāng)?shù)耐緩绞┯茫缫云瑒┗蚰z囊的形式口服施用，局部施用或例如以靜脈內(nèi)形式腸胃外施用?？梢愿鶕?jù)常規(guī)方法、通過將所述化合物與可藥用載體或稀釋劑混合而制備包含本發(fā)明的鹽和至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。用于口服施用的單位劑量形式包含例如約0.1mg至約500mg活性物質(zhì)。

該鹽可以以單一活性成分給藥，或者與免疫調(diào)節(jié)療法的其它藥物或者其它抗炎藥物一起施用，例如用于治療或預(yù)防同種異體移植物急性或慢性排斥或者炎性疾病或自身免疫性疾病。例如，它們可以與下列藥物聯(lián)合應(yīng)用：鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，例如環(huán)孢菌素a、環(huán)孢菌素g、fk-506、abt-281、asm981；mtor抑制劑，例如雷帕霉素40-o-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、cci779、abt578或ap23573等；皮質(zhì)類固醇類；環(huán)磷酰胺；咪唑硫嘌呤(azathioprene)；甲氨喋呤；其它s1p受體激動(dòng)劑，例如fty720或其類似物；來(lái)氟米特或其類似物；咪唑立賓；霉酚酸；霉酚酸嗎乙酯；15-去氧精肌菌素(15-deoxyspergualine)或其類似物；免疫抑制單克隆抗體，例如對(duì)抗白細(xì)胞受體的單克隆抗體，例如mhc、cd2、cd3、cd4、cd11a/cd18、cd7、cd25、cd27、b7、cd40、cd45、cd58、cd137、icos、cd150(slam)、ox40、4-1bb或其配體，例如cd154；或其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如具有至少部分ctla4細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域或其突變體的重組結(jié)合分子，例如與非ctla4蛋白序列結(jié)合的至少部分ctla4細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域或其突變體，例如ctla4ig(例如指定的atcc68629)或其突變體，例如lea29y，或其它粘附分子抑制劑，例如mab或低分子量抑制劑，包括lfa-1拮抗劑、選擇蛋白(selectin)拮抗劑和vla-4拮抗劑。

當(dāng)該鹽與其它免疫調(diào)節(jié)劑或抗炎劑聯(lián)合施用時(shí)，聯(lián)合施用的免疫調(diào)節(jié)劑或抗炎劑的劑量當(dāng)然隨所應(yīng)用的聯(lián)合藥物的類型、待治療的疾病等而變化。

因此本發(fā)明提供：

1.治療或預(yù)防器官或組織移植排斥的方法，包括向個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明的結(jié)晶鹽。

2.治療或預(yù)防自身免疫性疾病或炎性病癥的方法，包括向個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明的結(jié)晶鹽。

3.本發(fā)明的結(jié)晶鹽，其用作藥物。

4.藥物組合物，其包含本發(fā)明的結(jié)晶鹽和可藥用稀釋劑或載體。

5.本發(fā)明的結(jié)晶鹽在制備藥物中、例如在如上公開的方法中的用途。

6.藥物組合，其包含(a)本發(fā)明的結(jié)晶鹽和(b)第二藥物，所述第二藥物適用于預(yù)防或治療上述的病癥。

7.如上定義的方法，該方法包括(a)本發(fā)明的結(jié)晶鹽和(b)第二藥物聯(lián)合、例如同時(shí)或順序施用，所述第二藥物適用于預(yù)防或治療上述的病癥。

以下實(shí)施例示例了本發(fā)明。在實(shí)施例1-13中，提及化合物a、fty720或fty720鹽酸鹽應(yīng)包括提及本發(fā)明的任何各種結(jié)晶鹽形式。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

將微粉化的化合物a，例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇鹽酸鹽(fty720)過篩，將116.7g過篩的化合物與9683.3g微晶纖維素試劑混合。使用30目篩將該混合物在frewittmgi裝置(keyinternationalinc.usa)中粉碎。使用20目篩將硬脂酸鎂過篩并將200g過篩的化合物與fty720混合物混合以制備產(chǎn)物組合物。

然后，將該產(chǎn)物組合物在壓片機(jī)上用7mm的模具壓制，以形成120mg片劑，每片含有：

*1mg游離形式的化合物a相當(dāng)于1.12mg的fty720。

實(shí)施例2

在另一個(gè)實(shí)施例中，重復(fù)實(shí)施例1的方法，不同的是用(氫化蓖麻油)替代硬脂酸鎂。

實(shí)施例3

化合物a、例如fty720和微晶纖維素、例如avicelph102各自分別用18目篩過篩。將1.9g過篩的fty720與40g過篩的微晶纖維素試劑在混合器中于32rpm混合120轉(zhuǎn)。然后將fty720混合物通過35目篩過篩。

將過篩的fty720混合物與另外的340.1g微晶纖維素、例如avicelph102和12g羥丙基纖維素一起加入到制粒機(jī)中。將該混合物混合3分鐘。然后以100ml/分鐘的速率加入水，并將該混合物制粒2分鐘。將顆粒轉(zhuǎn)移至盤式干燥器中，并在50℃干燥150分鐘。

然后將混合物在frewittmgi裝置中用35目篩粉碎。將硬脂酸鎂過篩，并將6g過篩的化合物與fty720混合物在32rpm混合90轉(zhuǎn)，得到產(chǎn)物組合物，該組合物顯示出s1p受體激動(dòng)劑基本上均勻分布于混合物的微晶纖維素、例如avicelph102。

然后，在h&k400包封裝置上將產(chǎn)物組合物填充到3號(hào)硬明膠殼內(nèi)。向每粒膠囊加入120mg產(chǎn)物組合物。因此，每粒膠囊含有：

實(shí)施例4

在另一個(gè)實(shí)施例中，重復(fù)實(shí)施例3的方法，不同的是用(氫化蓖麻油)代替硬脂酸鎂。

實(shí)施例5

在另一個(gè)實(shí)施例中，重復(fù)實(shí)施例3的方法，不同的是用羥丙基甲基纖維素代替羥丙基纖維素。

實(shí)施例6a

將微粉化的化合物a、例如fty720用400μm(40目)的篩網(wǎng)過篩。將58.35g過篩的化合物與4841.65g微晶纖維素、例如avicelph102在25lbohlebin混合器中混合240混合轉(zhuǎn)。然后將混合物在frewittmgi裝置中用425μm目篩粉碎，并將粉碎的混合物再混合一次。將硬脂酸鎂過篩，并將100g過篩的化合物與fty720混合物混合，得到產(chǎn)物組合物，該組合物顯示出s1p受體激動(dòng)劑基本上均勻分布于整個(gè)混合物中。

然后在h&k400包封裝置上將該產(chǎn)物組合物填充到3號(hào)硬明膠殼內(nèi)。向每粒膠囊中加入120mg產(chǎn)物組合物。因此，每粒膠囊含有：

實(shí)施例6b

在替代實(shí)施方案中，用實(shí)施例6a中所述的組分和用量制備膠囊劑，但是(在過篩前)首先將fty720與14mg甘露醇混合。然后將該混合物如上所述過篩。然后將過篩的混合物與剩余的甘露醇混合并加入硬脂酸鎂，然后再混合并填充到膠囊中。

實(shí)施例7和8

在另外的實(shí)施例中，如實(shí)施例6中所述制備膠囊，不同的是每種膠囊含有以下量的各組分：

實(shí)施例9-11

在另外的實(shí)施例中，如實(shí)施例6-8中所述制備膠囊，不同的是在所有情況下用(氫化蓖麻油)替代硬脂酸鎂。

實(shí)施例12和13

通過稱重每種組分并在研缽中混合、然后填充到膠囊中，制備含有下述成分的膠囊：

實(shí)施例14：fty720hcl的多晶型和水合物

使用perkinelmerdsc-7和pyris1系統(tǒng)，記錄差示掃描量熱法(dsc)曲線。

dsc加熱曲線顯示，在約40℃、66℃和107℃有三個(gè)特征轉(zhuǎn)變。在40℃的第一吸熱峰之后是小的放熱峰，這表明形式i的熔化，然后重結(jié)晶成形式ii。形式ii與形式iii之間的第二轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w-固體轉(zhuǎn)變。在107℃觀察到第三轉(zhuǎn)變。高于107℃時(shí)，x射線粉末圖幾乎消失，僅在2.9°處保持單強(qiáng)峰，表明高于此溫度時(shí)形成具有較低晶序的相。熱顯微技術(shù)顯示，高于107℃時(shí)的雙折射，其僅在約230℃消失，這低于約260℃的分解發(fā)生的溫度。

然后，進(jìn)行可變溫度xrpd以便研究在dsc中觀察到的不同轉(zhuǎn)變的性質(zhì)。每個(gè)實(shí)驗(yàn)的加熱速率為10k/min，且級(jí)時(shí)間為5min。使用scintagx1衍射系統(tǒng)，用cukα輻射在2°與35°(2θ)之間記錄x射線粉末圖。使用裝備有溫度和濕度控制單元的scintagxds2000系統(tǒng)進(jìn)行溫度可變和濕度可變xrpd。

根據(jù)可變溫度xrpd，fty720hcl可存在至少四種不同的結(jié)晶形式。高于107℃時(shí)實(shí)際上所有衍射峰消失，僅在2.9°有單強(qiáng)峰。這些發(fā)現(xiàn)與dsc結(jié)果一致。但是，在0℃看到的另一種結(jié)晶形式(形式iv)僅由xrpd觀察到，并沒有在dsc中出現(xiàn)。由于形式iv的x射線粉末圖與形式i的x射線粉末圖非常相似并且在dsc中沒有觀察到熱事件，可以假定形式iv的晶體性質(zhì)與形式i非常相似。

fty720鹽酸鹽形式i的xrpd圖如圖1所示，具有下面給出的顯著峰：

在具體的實(shí)施方案中，fty720鹽酸鹽形式i的xrpd圖是：

fty720鹽酸鹽形式ii的xrpd圖示于圖2，具有下面給出的顯著峰：

在具體的實(shí)施方案中，fty720鹽酸鹽形式ii的xrpd圖是：

fty720鹽酸鹽形式iii的xrpd圖示于圖3，具有下面給出的顯著峰：

在具體的實(shí)施方案中，fty720鹽酸鹽形式iii的xrpd圖是：

每次2θ角歸屬中存在一些約±0.2°的誤差范圍。

使用dynamicvaporsystem(dvs-1)測(cè)量吸附/解吸等溫線。在25℃與40℃進(jìn)行測(cè)量。

在25℃記錄的水解吸等溫線顯示，在90％與60％相對(duì)濕度(r.h.)之間有幾乎恒定的水含量，為5.2-5.9％。這表明水合物的形成(單水合物的理論水含量為4.98％)。在40℃記錄的水吸附等溫線顯示在80％r.h.已經(jīng)有第一次顯著的水吸收，而在25℃記錄的等溫線顯示在90％r.h.有第一次吸收。在60℃和75％r.h.貯存1個(gè)月和在80℃和75％r.h.貯存1個(gè)月的形式i的樣品顯示轉(zhuǎn)化為水含量為10.2-10.6％的水合物形式，這與兩摩爾水的水含量計(jì)算值9.48％接近)。

該水合物的xrpd圖示于圖4，具有下面給出的顯著峰：

在具體的實(shí)施方案中，水合物的xrpd圖是：