本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種在治療原發(fā)性痛經(jīng)中降低吲哚美辛副作用的藥物。

背景技術(shù)：

痛經(jīng)為伴隨月經(jīng)的疼痛，可在月經(jīng)前后或行經(jīng)期出現(xiàn)腹痛、腰酸、下腹墜痛或其他不適，影響生活和工作。原發(fā)性痛經(jīng)是無盆腔器質(zhì)性病變的痛經(jīng)，多發(fā)生于月經(jīng)初潮后的幾年內(nèi)；繼發(fā)性痛經(jīng)通常由器質(zhì)性盆腔疾病所導(dǎo)致。原發(fā)性痛經(jīng)是年輕婦女最常見的婦科疾病之一。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，痛經(jīng)的發(fā)生主要與月經(jīng)時子宮內(nèi)膜合成和釋放膜前列腺素(pg)含量增高，引起子宮過強收縮甚至痙攣性收縮有關(guān)，同時與精神過度緊張、遺傳因素亦有關(guān)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為寒客沖任，與血相搏，以致子宮、沖任氣血失暢。經(jīng)前、經(jīng)期氣血下注沖任，子宮氣血更加壅滯，“不通則痛”。該病發(fā)病率高，嚴(yán)重影響女性健康。中藥治療原發(fā)性痛經(jīng)的方法多種多樣，效果緩慢，在原發(fā)性痛經(jīng)的治療方面效果還不夠理想。西醫(yī)多采用吲哚美辛加以治療，雖然見效快，但毒副作用明顯，出現(xiàn)消化不良、胃痛、胃燒灼感、惡心反酸、頭痛、頭暈、焦慮及失眠、出現(xiàn)血尿、水腫、腎功能不全，各型皮疹、造血系統(tǒng)受抑制而出現(xiàn)再生障礙性貧血，白細(xì)胞減少或血小板減少、過敏反應(yīng)，哮喘，血管性水腫及休克等。為解決吲哚美辛片在臨床治療原發(fā)性痛經(jīng)中產(chǎn)生副作用的問題，發(fā)明人在多年的臨床治療實踐中，不斷探索研究，研制出一種在治療原發(fā)性痛經(jīng)中降低吲哚美辛片副作用的藥物。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種在治療原發(fā)性痛經(jīng)中降低吲哚美辛片副作用的藥物。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的，該降低吲哚美辛副作用的藥物由有效成分組份a、組份b和輔料制成，所述組份a為吲哚美辛，所述組份b為中藥提取物，所述輔料為羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，甘露醇，微晶纖維素，乳糖。

所述中藥提取物由等比例的中草藥紅花綠絨蒿和皂角刺制成。其制備方法：將上述中草藥曬干粉碎，加6倍重量份的蒸餾水浸泡50min后加熱煮沸，開始用強火，沸騰后改用文火，保持微沸20min，攪拌，趁熱過濾，藥渣再加5倍重量的蒸餾水同法煎煮30min，濾過，合并濾液，真空噴霧干燥即得。

制備方法：稱取微晶纖維素8份、羧甲基淀粉鈉6.5份、低取代羥丙基纖維素7.5份混合均勻后以2％的羧甲基纖維素鈉水溶液為粘合劑制成顆粒，80℃干燥2h后，通過60目篩網(wǎng)整粒。再稱取吲哚美辛2.5份、中藥提取物1份，甘露醇8分過篩，混勻，加入上述顆粒，混合均勻后壓片。

本發(fā)明所述藥物片劑的質(zhì)量檢查

本研究制得3個批次的供試品，并按照《中國藥典》的各項方法檢查對其進(jìn)行了崩解時限、溶出度和穩(wěn)定性考察。

①崩解時限考察

按照《中國藥典》2005年版二部附錄xa崩解時限檢查法項下方法檢查[5]，3批次的平均崩解時限分別為(8.06±2.21)min、(8.13±2.18)min、(8.08±2.20)min，均不超過15min，符合規(guī)定。

②溶出度考察

按照《中國藥典》2005年版二部附錄xc溶出度第一法項下方法檢查[5]，45min時3批次的平均溶出度分別為(85.25±6.15)％、(85.18±6.32)％、(85.21±6.25)％，均超過70％，符合規(guī)定。

③穩(wěn)定性考察

按照《中國藥典》2005年版二部附錄xixc原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則[5]，對自制本發(fā)明所述藥物片劑進(jìn)行加速試驗考察。實驗條件：供試品3批，按市售包裝，在溫度(40±2)℃、相對濕度(75±5)％(nacl飽和溶液)的條件下放置6個月。在試驗期間第1、2、3、6個月末各取樣1次，按穩(wěn)定性考察項目檢查。結(jié)果表明：本品在高溫、高濕條件下穩(wěn)定性較好，考察的各項指標(biāo)均無明顯變化，結(jié)果符合規(guī)定。

毒性試驗

1、實驗動物清潔級健康sd雌性大鼠32只，體質(zhì)量(200±8)g，用作慢性毒理實驗；清潔級健康昆明雌性小白鼠30只，體質(zhì)量(22±3)g，用作急性毒理實驗。喂以普通飼料，普通飲水。室溫控制在(22±3)℃，濕度(50±3)％，自然光照。

2、急性毒理實驗根據(jù)(中藥、天然藥物研究注冊工作手冊)，選用清潔級健康昆明雌性小白鼠30只，隨機(jī)分為2組，試驗組和空白對照組各15只。試驗組按正常成人口服200ml/d折算成小白鼠的劑量，每日灌服2次?？瞻讓φ战M予1ml/20g體質(zhì)量0.9％氯化鈉注射液灌服。

3、慢性毒性實驗清潔級健康sd雌性大鼠32只，隨機(jī)分為4組，正常對照組及試驗組的小、中、大劑量各8只。對照組予1ml/20g體質(zhì)量0.9％氯化鈉注射液，中藥組的小、中、大劑量組是成人正常用量折算成大鼠劑量的5、15、50倍，均為灌胃給藥。每日2次，實驗周期為3個月。

4、急性毒性實驗結(jié)果小白鼠在給藥7d內(nèi)無死亡，給藥后觀察小鼠外觀、毛色、光澤正常，社會行為、反應(yīng)均正常，攝食、排泄正常。7d后人工處死解剖，觀察其心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟、腦、卵巢、子宮均未見異常。病理學(xué)檢查：蘇木精一伊紅(he)染色，試驗組臟器表面光滑，組織結(jié)構(gòu)排列有序，細(xì)胞大小、形態(tài)正常，胞漿、胞核染色清晰，與空白對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p＞0.05)。

5、慢性毒理實驗結(jié)果試驗組的小、中、大劑量組和正常對照組大鼠的外觀、毛色，社會行為、刺激性等和對周圍環(huán)境、食物、水的興趣等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(p＞0.05)。4組大鼠實驗后體質(zhì)量均較本組實驗前增加(p＜0.05)，但4組實驗后體質(zhì)量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(p＜0.05)，4組大鼠實驗后血液細(xì)胞學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)、重要臟器系數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(p＞0.05)。4組大鼠處死后重要臟器行病理切片染色檢查，he染色。試驗組大鼠臟器組織結(jié)構(gòu)排列有序，細(xì)胞大小、形態(tài)正常，胞漿、胞核染色清晰，與正常對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p＞0.05)。

毒性試驗表明，本發(fā)明所述的降低吲哚美辛片副作用的藥物給藥小白鼠后未見毒性反應(yīng)。

臨床資料

1.一般資料收集2011年2月-2014年10月期間，在我院婦科門診就診，確診為氣滯血瘀型原發(fā)性痛經(jīng)的患者，共80例，患者平均年齡(27.4±5.3)歲，平均病程(23.2±5.3)個月。隨機(jī)分成2組，每組各40例，服用普通市售吲哚美辛片的為對照組，服用本發(fā)明藥物的為治療組。統(tǒng)計學(xué)對比各組患者年齡、性別、病程無顯著性差異(p＜0.05)可以進(jìn)行對比研究。

2、診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中原發(fā)性痛經(jīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷符合原發(fā)性痛經(jīng)寒凝血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3、納入標(biāo)準(zhǔn)選擇20～35歲的月經(jīng)規(guī)律，未生育門診患者，符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，前2周內(nèi)未服用止痛藥、鎮(zhèn)靜藥及激素類藥物，血、尿常規(guī)，肝腎功能未見異常，且簽署知情同意書者。

4、排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜20歲或＞35歲；b超檢查診斷為繼發(fā)性痛經(jīng)；中醫(yī)辨證診斷為非寒凝血瘀證；月經(jīng)周期不規(guī)律、妊娠或哺乳期婦女；合并心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重危及生命的原發(fā)性疾病及精神病等；不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。

5、治療方法對照組患者服用普通市售吲哚美辛片治療，50mg/次，2次/d；治療組服用按照實施方式中生產(chǎn)的本發(fā)明所述的藥物，40mg/次，2次/d。15天為一療程，各組服用兩個療程后觀察療效。

6、療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》痊愈：腹痛及其余癥狀全部消失。顯效：腹痛及其余癥狀明顯減輕。有效：腹痛及其余癥狀減輕。無效：腹痛及其余癥狀無改變者。

7、各組治療2個療程后比較結(jié)果

通過以上臨床資料可知，治療組雖然日服藥量較少，卻取得了理想的治療效果，總有效率明顯高于對照組，尤其需要指出的是毒性降低，沒有出現(xiàn)毒副作用，無復(fù)發(fā)；而對照組不但治療效果差，易復(fù)發(fā)，且有毒副作用。對照組出現(xiàn)5例惡心、2例胃脹、3例頭暈；5例瘙癢、2例皮膚紅斑的癥狀。

在對以上治療組患者進(jìn)行隨訪時，其中有5例自述，服用本發(fā)明的藥劑后，不但可以有效治療寒凝血瘀證原發(fā)性痛經(jīng)，而且患有的關(guān)節(jié)炎也得到了有效的治療。得到這一消息后，我們隨即對30例患有不同程度的關(guān)節(jié)炎患者，采用本發(fā)明藥物治療，每天一劑，分兩次服用。擬定療效標(biāo)準(zhǔn)痊愈：臨床癥狀、體征消失，關(guān)節(jié)疼痛、腫脹消失，活動功能正常，實驗室檢查指標(biāo)正常；顯效：臨床癥狀、體征顯著減輕或好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)疼痛、腫脹明顯減輕，活動功能顯著好轉(zhuǎn)，實驗室檢查指標(biāo)恢復(fù)接近正常；有效：臨床癥狀、體征有所改善，關(guān)節(jié)疼痛、腫脹有一定的減輕，活動功能有所好轉(zhuǎn)，實驗室檢查指標(biāo)好轉(zhuǎn)；無效：臨床癥狀、體征改善不明顯，關(guān)節(jié)疼痛、腫脹無變化，活動功能無好轉(zhuǎn)，實驗室檢查指標(biāo)無變化。經(jīng)過一個月的治療后，30例患者中痊愈12例，顯效6例，有效9例，無效3例，總有效率為90％；取得了理想的治療效果。

具體實施方式

該降低吲哚美辛副作用的藥物由有效成分組份a、組份b和輔料制成，組份a為吲哚美辛，組份b為中藥提取物，輔料為羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，甘露醇，微晶纖維素，乳糖。制備方法：稱取微晶纖維素80g、羧甲基淀粉鈉6.5g、低取代羥丙基纖維素7.5g混合均勻后以2％的羧甲基纖維素鈉水溶液為粘合劑制成顆粒，80℃干燥2h后，通過60目篩網(wǎng)整粒。再稱取吲哚美辛25g、中藥提取物10g，甘露醇8g過篩，混勻，加入上述顆粒，混合均勻后壓片，片重0.15g。

中藥提取物由等比例的中草藥紅花綠絨蒿和皂角刺制成。其制備方法：將上述中草藥曬干粉碎，加6倍重量份的蒸餾水浸泡50min后加熱煮沸，開始用強火，沸騰后改用文火，保持微沸20min，攪拌，趁熱過濾，藥渣再加5倍重量的蒸餾水同法煎煮30min，濾過，合并濾液，真空噴霧干燥即得。