本申請是分案申請，原申請的申請日為2011年3月28日、申請?zhí)枮?01180026728.6(pct/us2011/030206)、發(fā)明名稱為“增強藥物遞送和治療劑有效性的方法”。

相關(guān)申請

本申請要求2010年3月29提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/318,777的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，在此通過引用以其全文并入。

本發(fā)明涉及通過施用包括含有白蛋白和弱水不溶性藥物諸如紫杉烷的納米顆粒的組合物，提高藥物遞送和治療劑(一種或多種)有效性的方法。

背景技術(shù)：

紫杉烷(如太平洋紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel))是一類具有抗寬范圍人類癌癥的抗腫瘤活性的雙萜類藥物。太平洋紫杉醇最初從紫杉樹的樹皮分離出來，并且已知通過干擾微管拆散的正常功能起作用。太平洋紫杉醇結(jié)合至微管蛋白的β亞單位——微管的結(jié)構(gòu)單元，這引起微管結(jié)構(gòu)的超穩(wěn)定。所得到的太平洋紫杉醇/微管結(jié)構(gòu)不能拆開，從而阻止有絲分裂和抑制血管發(fā)生。

基于白蛋白的納米顆粒組合物已被開發(fā)為用于遞送基本上水不溶性藥物如紫杉烷的藥物遞送系統(tǒng)。參見例如美國專利號5,916,596；6,506,405；6,749,868和6,537,579，并且也參見美國專利公布號2005/0004002和2007/0082838?；诎椎鞍椎募{米顆粒技術(shù)利用蛋白質(zhì)白蛋白的天然性質(zhì)傳輸和遞送基本上水不溶性藥物至疾病部位。這些包含藥物的納米顆粒容易結(jié)合入身體的自身運輸過程并且能夠利用腫瘤對白蛋白的吸引，使得納米顆粒中更高濃度的活性藥物能夠遞送至靶部位。另外，基于白蛋白的納米顆粒技術(shù)通過避免在給藥過程中對于有毒化學(xué)藥品如溶劑的需要，提供了提高藥物溶解性的能力，從而通過消除與溶劑相關(guān)的副作用潛在地提高了安全性。

治療劑，特別是癌癥藥物，由于與遞送/進入靶腫瘤部位相關(guān)的問題，通常在總有效性方面有所損失。需要提高治療劑的有效性，特別是用于癌癥療法的那些治療劑的有效性。

本文提到的所有出版物、專利、專利申請和出版的專利申請的公開內(nèi)容在此通過引用以其全文并入。本申請也通過引用以其全文并入美國臨時專利申請?zhí)?1/318,774和61/433,132。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

在一方面，本發(fā)明提供了增強在靶組織中攝取治療劑的方法，以及通過共施用包括含有白蛋白和弱水不溶性藥物的納米顆粒的組合物，在個體中用治療劑治療疾病(諸如癌癥)或增強治療有效性的方法。盡管以下描述針對包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(也被稱為“紫杉烷納米顆粒組合物”)，但應(yīng)理解其應(yīng)用于其他藥物，諸如雷帕霉素。

在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體有效量的治療劑和包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的攝取相比，靶組織(諸如腫瘤)的治療劑攝取增強。

在一些實施方式中，提供了治療具有腫瘤(諸如實體瘤)的個體的方法，包括施用給個體有效量的治療劑和包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的攝取相比，腫瘤的治療劑攝取增強。

在一些實施方式中，提供了促進個體中靶組織(諸如腫瘤)的治療劑攝取的方法，包括施用給個體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，提供了促進個體中腫瘤(諸如實體瘤)的治療劑攝取的方法，包括施用給個體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。

在一些實施方式中，提供了提高治療個體中疾病的治療劑有效性的方法，包括施用給所述個體有效量的治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。

本文也提供了在個體的靶組織(諸如腫瘤)中產(chǎn)生微環(huán)境的方法，所述微環(huán)境促進遞送其他治療劑(一種或多種)，即，除納米顆粒組合物中的藥物以外的治療劑。例如，在一些實施方式中，提供了改變靶組織(諸如腫瘤)的微環(huán)境以促進治療劑攝取的方法，包括施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，提供了減少(諸如瓦解，例如耗盡)具有腫瘤的個體中的腫瘤基質(zhì)(tumorstroma)的方法，包括施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，提供了在具有腫瘤的個體中增加腫瘤血管化的方法，包括施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，提供了在具有腫瘤的個體中增加細胞/血管鄰近性(proximity)的方法，包括施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，提供了解除(諸如瓦解，例如破壞)具有腫瘤的個體中的腫瘤基體的方法，包括施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。

本文描述的方法可與其他治療劑(一種或多種)的施用結(jié)合實踐。例如，方法可與至少一種——包含例如2、3、4或5種——其他治療劑(諸如化療劑)的施用結(jié)合實踐。

在一些實施方式中，該疾病為癌癥。在一些實施方式中，該癌癥為胰腺癌、肺癌(諸如nsclc)、黑素瘤或前列腺癌中的任一種。在一些實施方式中，該癌癥為鱗狀細胞癌，諸如鱗狀nsclc。在一些實施方式中，該癌癥為晚期癌癥，諸如晚期胰腺癌或晚期nsclc。在一些實施方式中，該癌癥是高度纖維化的和/或具有致密基質(zhì)。在一些實施方式中，該疾病對當單獨施用時的紫杉烷納米顆粒組合物的治療無應(yīng)答。在一些實施方式中，當單獨施用時，紫杉烷納米顆粒組合物中的紫杉烷的量對于治療疾病無效。

在一些實施方式中，靶組織為炎癥部位。在一些實施方式中，靶組織為組織重塑部位。在一些實施方式中，靶組織為傷口愈合部位。

在一些實施方式中，靶組織具有低血管分布(vascularity)。在一些實施方式中，靶組織為超纖維化的。在一些實施方式中，靶組織具有致密基質(zhì)。在一些實施方式中，靶組織難于被治療劑透過。

在一些實施方式中，個體中靶組織具有藥物攝取能力。在一些實施方式中，個體中靶組織具有高水平的白蛋白攝取。在一些實施方式中，個體中靶組織具有高水平的窖蛋白-1、gp60和/或sparc表達。

在另一方面，提供了基于藥物攝取能力使用治療劑和包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的組合進行治療的方法或選擇進行該治療的患者的方法。

在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(b)有效量的治療劑，其中藥物攝取能力被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。

在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括：(a)確定個體中靶組織的藥物攝取能力，和(b)施用給個體：(1)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(2)治療劑。在一些實施方式中，該方法進一步包括從所述個體分離組織樣品，例如用于確定藥物攝取能力的目的。

在一些實施方式中，提供了鑒定適于治療的個體的方法，包括施用(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(b)有效量的治療劑，其中如果該個體在靶組織中具有藥物攝取能力，則該個體被鑒定為適于治療。在一些實施方式中，該方法進一步包括確定個體中靶組織的藥物攝取能力，例如用于確定藥物攝取能力的目的。在一些實施方式中，該方法進一步包括從所述個體分離組織樣品。在一些實施方式中，該方法進一步包括向個體施用有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和治療劑。

在一些實施方式中，提供了評估個體對治療方法——所述治療方法包括施用：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和(b)有效量的治療劑——的應(yīng)答性的方法，該方法包括確定個體中靶組織的藥物攝取能力，其中藥物攝取能力是個體對治療應(yīng)答的指示。在一些實施方式中，該方法進一步包括確定個體中靶組織的藥物攝取能力。在一些實施方式中，該方法進一步包括從所述個體分離組織樣品，例如用于確定藥物攝取能力的目的。在一些實施方式中，該方法進一步包括向被確定對治療應(yīng)答的個體施用有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和治療劑。

可例如基于靶組織中白蛋白攝取的水平、靶組織中窖蛋白-1的水平、靶組織中g(shù)p60的水平和/或靶組織中sparc的水平確定藥物攝取能力。例如，在一些實施方式中，如果靶組織顯示以下特性中的一種或多種：1)增加的白蛋白攝??；2)增加的窖蛋白-1表達；3)增加的gp60表達；和4)增加的sparc表達，則認為靶組織具有藥物攝取能力。

同樣提供了篩選用于本文描述的組合療法治療的個體的方法，確定個體是否不適于本文描述的組合療法治療的方法，確定個體是否適于用本文描述的組合療法治療的方法，和本文描述的在個體中監(jiān)測組合療法治療的方法。

進一步提供的是可用于本文描述的方法的試劑盒和制品，以及銷售本文描述的方法。

發(fā)明詳述

本發(fā)明提供通過共施用包括含有白蛋白和弱水溶性藥物諸如紫杉烷的納米顆粒的組合物提高將治療劑遞送至靶組織的方法，以及基于與提高治療劑攝取能力相關(guān)或指示提高治療劑攝取能力的靶組織的一種或多種特性，鑒定適于組合療法或?qū)M合療法應(yīng)答的個體的方法，所述一種或多種特性是在靶組織中共施用納米顆粒組合物(諸如紫杉烷納米顆粒組合物)的結(jié)果。

治療劑的有效性經(jīng)由納米顆粒組合物促進和介導(dǎo)的該提高的進入/遞送而提高。該發(fā)現(xiàn)是引人注目的，因為這些治療方案不但被期望顯著提高很多癌癥包含難以治療的癌癥的標準療法的有效性，而且提高將其他先前不成功和未批準的治療計劃提高的可能性。

包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，即當在治療多種腫瘤中與多種治療劑組合時，已經(jīng)在多種臨床測試中顯示了根本上改善的治療效能。例如，在與卡鉑組合以治療晚期非小細胞肺癌(nsclc)的隨機階段3臨床測試中，已經(jīng)顯示了當與相比時，在總應(yīng)答率上的顯著改善。也已經(jīng)顯示了當與吉西他濱(gemcitabine)組合時在治療胰腺癌中的明顯結(jié)果。此外，包括含有白蛋白和多西紫杉醇的納米顆粒的組合物，即nab-多西紫杉醇，在治療前列腺癌中顯示提高潑尼松的有效性。

我們假定包括含有白蛋白和弱水不溶性藥物(諸如紫杉烷)的納米顆粒的組合物改變腫瘤微環(huán)境(例如通過破壞腫瘤基質(zhì)、增加腫瘤的血管化和/或增加細胞/血管鄰近性)并使腫瘤細胞更易接受其他治療劑(一種或多種)，因此促進治療劑(一種或多種)的腫瘤攝取。納米顆粒藥物組合物因此在組織微環(huán)境中產(chǎn)生入口或缺口，其導(dǎo)致納米顆粒中的藥物以及其他藥物至靶組織的遞送增加。這例如被我們對在胰腺腫瘤異種移植模型中吉西他濱和的組合的研究所支持，其中我們證明有效破壞胰腺癌基質(zhì)并大大增加吉西他濱的腫瘤遞送。

相應(yīng)地，在一方面，本發(fā)明提供了增強在靶組織中攝取治療劑的方法，以及通過共施用包括含有白蛋白和弱水不溶性藥物(諸如紫杉烷)的納米顆粒的組合物與治療劑，在個體中用治療劑治療疾病(諸如癌癥)或提高治療有效性的方法。

在另一方面，提供了基于與提高治療劑攝取能力相關(guān)或指示提高治療劑攝取能力(被稱為“藥物攝取能力”)的靶組織的一種或多種特性，使用治療劑和包括含有白蛋白和弱水不溶性藥物(諸如紫杉烷)的納米顆粒的組合物的組合進行治療的方法或選擇進行該治療的患者的方法，所述一種或多種特性是在靶組織中共施用納米顆粒組合物的結(jié)果。

也提供的是可用于本文描述的方法的藥物組合物、制品和試劑盒。

盡管以下描述針對紫杉烷納米顆粒組合物，但應(yīng)理解其應(yīng)用于其他藥物諸如雷帕霉素的納米顆粒組合物。

定義

如本文所用，“治療(treatment)”或“治療(treating)”是用于獲得包括臨床結(jié)果的有益或期望結(jié)果的方法。為了本發(fā)明的目的，有益或期望的臨床結(jié)果包括但不限于下列中的一種或多種：減輕一種或多種由疾病引起的癥狀、減小疾病的程度、穩(wěn)定疾病(例如，防止或延緩疾病的惡化)、防止或延緩疾病的擴散(例如，轉(zhuǎn)移)、防止或延緩疾病的復(fù)發(fā)、延緩或減慢疾病的進展、改善疾病狀態(tài)、提供疾病的緩解(部分或全部)、減少治療疾病所需的一種或多種其它藥物的劑量、延緩疾病的進展、增加生活質(zhì)量和/或延長存活。“治療”還包括的是疾病的病理結(jié)果的減少。本發(fā)明的方法考慮治療的這些方面的任何一種或多種。

術(shù)語“個體”指的是哺乳動物并包含但不限于人、牛、馬、貓、犬、嚙齒動物或靈長類動物。在一些實施方式中，個體是人。

如本文所用，通過“組合療法”或“共施用”指第一藥劑連同另一藥劑施用?！斑B同”指除了一種治療形式以外還施用另一種治療形式，如除了施用其它藥劑以外還將本文所述的納米顆粒組合物施用給同一個體。因此，“連同”指在將一種治療形式遞送至個體之前、期間或之后給予其他治療形式。

本文所用的在治療背景中的術(shù)語“有效量”指足以治療特定的紊亂、病癥或疾病——如改善、減輕、減少和/或延緩一種或多種它的癥狀——的化合物或組合物的量。。在提高遞送、進入和由基于白蛋白納米顆粒組合物促進/介導(dǎo)的其他有效性方面的背景中，有效量指足以獲得這些目標的量，諸如有效增加治療劑進入靶組織的量。

如本文所用，術(shù)語“同時施用”，指組合療法中的第一療法和第二療法以不超過大約15分鐘的時間間隔施用，諸如不超過大約10、5或1分鐘中的任一種。當?shù)谝缓偷诙煼ㄍ瑫r施用時，第一和第二療法可被包含在相同組合物(例如，包括第一和第二療法兩者的組合物)或分開的組合物(例如，第一療法被包含在一個組合物中，第二療法被包含在另一個組合物)中。

如本文所用，術(shù)語“順序施用”指組合療法中的第一療法和第二療法以超過大約15分鐘的時間間隔施用，諸如超過大約20、30、40、50、60或更多分鐘的任一個。第一療法或第二療法可首先施用。第一和第二療法被包含在分開的組合物中，其可被包含在相同或不同的包裝或試劑盒中。

如本文所用，術(shù)語“并行(concurrent)施用”指組合療法中第一療法的施用和第二療法的施用相互重疊。

如果組合物的量不足以引起個體中顯著的細胞死亡，則組合物處于“不足以誘導(dǎo)顯著細胞毒性的量”(也被稱為“非細胞毒性量”)。

藥物的“亞治療量”或“亞治療水平”指小于治療量的量，即，小于當藥物被單獨施用時正常使用的量。該減少可在給定給藥上施用的量和/或在給定時間段中施用的量(減少的頻率)方面反映。

本文使用的靶組織的“藥物攝取能力”指在靶組織中通過包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物而提高的治療劑攝取的能力。

當藥物攝取能力“被用作”本文描述的治療方法的“依據(jù)”，或選擇本文描述的治療方法時，藥物攝取能力在治療之前和/或期間測量，并且獲得的信息由臨床醫(yī)生在評估以下任一中使用：(a)個體最初接受治療(一種或多種)的大概或可能適合性；(b)個體最初接受治療(一種或多種)的大概或可能不適合性；(c)對治療的應(yīng)答性；(d)個體繼續(xù)接受治療(一種或多種)大概或可能適合性；(e)個體繼續(xù)接受治療(一種或多種)的大概或可能不適合性；(f)調(diào)節(jié)劑量；(g)預(yù)測臨床益處的可能性。如將由本領(lǐng)域技術(shù)人員很好理解的，臨床環(huán)境中藥物攝取能力的測量是該參數(shù)被用作本文描述的治療的開始、繼續(xù)、調(diào)節(jié)和/或停止施用的依據(jù)的清楚指示。

“在治療開始之前或之后”測量的藥物攝取能力是在個體接受本文描述的治療形式的第一施用前和/或在接受本文描述的治療形式的第一施用后的至少大約4周內(nèi)、優(yōu)選至少大約2周內(nèi)、優(yōu)選至少大約1周內(nèi)、優(yōu)選至少大約5天內(nèi)、優(yōu)選至少大約3天內(nèi)、優(yōu)選至少大約2天內(nèi)、優(yōu)選至少大約1天內(nèi)在個體中測量的藥物攝取能力。

“可能適合”的個體，其包含“適合”本文描述的治療(一種或多種)的個體，是比不從所述治療的施用獲益的更有可能的個體。相反地，“可能不是適合”或“可能不適合”的個體，其包含“不適合”本文描述的治療(一種或多種)的個體，是比不會不能從所述治療的施用獲益的更有可能的個體。

應(yīng)當理解，本文所述發(fā)明的方面和實施方式包括“由各方面和實施方式組成”和/或“主要由各方面和實施方式組成”。

本文提及“大約”值或參數(shù)包括(并且描述)涉及那個值或參數(shù)本身的變化。例如，提及“大約x”的描述包括“x”的描述。

如本文和所附權(quán)利要求中使用的，單數(shù)形式“一(a)”、“或”和“該(the)”包括復(fù)數(shù)的指代物，除非上下文以其它方式明確指示。

治療和增強藥物攝取的方法

本發(fā)明提供共施用治療劑和包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的方法。紫杉烷納米顆粒組合物產(chǎn)生使靶組織更易接受治療劑的靶組織(諸如腫瘤)中的有利微環(huán)境。

因此，在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體有效量的治療劑和包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑攝取相比，靶組織(諸如腫瘤)的治療劑攝取提高。在一些實施方式中，提供了治療具有腫瘤(諸如實體瘤)的個體的方法，包括施用給個體有效量的治療劑和包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的攝取相比，腫瘤的治療劑攝取提高。在一些實施方式中，納米顆粒組合物的平均粒度不大于大約200nm。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周施用。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物靜脈內(nèi)施用。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周靜脈內(nèi)施用。

因此，在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體有效量的治療劑和包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，其中與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的攝取相比，靶組織(諸如腫瘤例如實體瘤)的治療劑的攝取提高。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體有效量的治療劑和包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物的平均粒度不大于大約200nm，其中與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的攝取相比，靶組織(諸如腫瘤例如實體瘤)的治療劑的攝取提高。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體有效量的治療劑和包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，其中納米顆粒組合物的平均粒度不大于大約200nm，和其中與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的攝取相比，靶組織(諸如腫瘤例如實體瘤)的治療劑的攝取提高。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周施用。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物靜脈內(nèi)施用。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周靜脈內(nèi)施用。

在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體有效量的治療劑和nab-太平洋紫杉醇)，其中與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的攝取相比，靶組織(諸如腫瘤)的治療劑的攝取提高。在一些實施方式中，提供了治療具有腫瘤(諸如實體瘤)的個體的方法，包括施用給個體有效量的治療劑和nab-太平洋紫杉醇其中與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的攝取相比，腫瘤的治療劑的攝取提高。在一些實施方式中，nab-太平洋紫杉醇每周施用。在一些實施方式中，nab-太平洋紫杉醇靜脈內(nèi)施用。在一些實施方式中，nab-太平洋紫杉醇每周靜脈內(nèi)施用。

在一些實施方式中，提供了促進個體中靶組織(諸如腫瘤)的治療劑的攝取的方法，包括施用給個體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，提供了促進個體中腫瘤(諸如實體瘤)的治療劑的攝取的方法，包括施用給個體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周施用。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物靜脈內(nèi)施用。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周靜脈內(nèi)施用。

在一些實施方式中，該方法進一步包括當單獨向個體施用時，確定治療劑的組織攝取的步驟，用于確定個體是否適于(或需要)治療劑和紫杉烷納米顆粒組合物的組合的目的。當單獨施用時治療劑的低組織攝取將指示該個體將適于(或需要)治療劑和紫杉烷納米顆粒組合物的組合。因此，例如，在一些實施方式中，提供了促進個體中靶組織(諸如腫瘤，例如實體瘤)的治療劑的攝取的方法，包括：a)向個體施用治療劑和確定治療劑的組織攝?。缓?)施用給個體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，提供了促進個體中靶組織(諸如腫瘤，例如實體瘤)的治療劑的攝取的方法，包括：a)向個體施用治療劑和確定治療劑的組織攝?。缓?)施用給個體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些實施方式中，提供了促進個體中靶組織(諸如腫瘤，例如實體瘤)的治療劑的攝取的方法，包括：a)向個體施用治療劑和確定治療劑的組織攝?。缓?)施用給個體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物的平均粒度不大于大約200nm。在一些實施方式中，提供了促進個體中靶組織(諸如腫瘤，例如實體瘤)的治療劑的攝取的方法，包括：a)向個體施用治療劑和確定治療劑的組織攝取；和2)施用給個體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周施用。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物靜脈內(nèi)施用。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周靜脈內(nèi)施用。

在一些實施方式中，提供了促進個體中靶組織(諸如腫瘤，例如實體瘤)的治療劑的攝取的方法，包括：a)向個體施用治療劑和確定治療劑的組織攝取；和2)施用給個體治療劑連同nab-太平洋紫杉醇在一些實施方式中，nab-太平洋紫杉醇每周施用。在一些實施方式中，nab-太平洋紫杉醇靜脈內(nèi)施用。在一些實施方式中，nab-太平洋紫杉醇每周靜脈內(nèi)施用。

治療劑的組織攝取可通過本領(lǐng)域已知的方法確定。這些包含例如lcms、hplc、放射性同位素標記、elisa和熒光研究。在一些實施方式中，與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的組織攝取相比，治療劑的組織攝取(諸如腫瘤攝取)提高至少大約10％，包含例如至少大約20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100、200％或更多中的任一個。在一些實施方式中，與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的組織攝取相比，治療劑的組織攝取(諸如腫瘤攝取)提高大約10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％、90％至100％或100％至200％。

在一些實施方式中，提供了增加治療劑透過進入個體中靶組織(諸如腫瘤)的方法，包括施用給個體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，提供了增加治療劑透過進入個體中的腫瘤(諸如實體瘤)的方法，包括施用給個體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的透過相比，治療劑的透過增加至少大約10％，包含例如至少大約20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％或更多中的任一個。在一些實施方式中，與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的透過相比，治療劑的透過增加大約10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％、90％至100％或100％至200％。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周施用。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物靜脈內(nèi)施用。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周靜脈內(nèi)施用。

在一些實施方式中，提供了遞送治療劑至個體中靶組織(諸如腫瘤)的方法，包括施用給個體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，提供了遞送治療劑至個體中腫瘤(諸如實體瘤)的方法，包括施用給個體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的遞送相比，治療劑的遞送增加至少大約10％，包含例如至少大約20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100、200％或更多中的任一個。在一些實施方式中，與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的遞送相比，治療劑的遞送增加大約10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％、90％至100％或100％至200％。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周施用。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物靜脈內(nèi)施用。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周靜脈內(nèi)施用。

在一些實施方式中，提供了提高用于治療個體中疾病的治療劑的有效性的方法，包括施用給所述個體有效量的治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，與沒有紫杉烷納米顆粒組合物的共施用的有效性相比，治療劑的有效性提高至少大約10％，包含例如至少大約20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100、200％或更多中的任一個。在一些實施方式中，與沒有紫杉烷納米顆粒組合物的共施用的有效性相比，治療劑的有效性提高大約10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％、70％至80％、80％至90％、90％至100％或100％至200％。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周施用。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物靜脈內(nèi)施用。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周靜脈內(nèi)施用。

本文也提供了個體靶組織(諸如腫瘤)中產(chǎn)生促進其他治療劑(一種或多種)遞送的微環(huán)境的方法。例如，在一些實施方式中，提供了改變個體中靶組織的微環(huán)境以促進治療劑攝取的方法，包括施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，該方法進一步包括在紫杉烷納米顆粒組合物給藥前評估靶組織中的微環(huán)境。因此，例如，在一些實施方式中，提供了在個體靶組織(諸如腫瘤)中產(chǎn)生促進治療劑遞送的微環(huán)境的方法，包括a)評估靶組織中的微環(huán)境；和b)施用給個體有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的納米顆粒(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒)的組合物。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病的方法，包括a)評估靶組織中的微環(huán)境；和b)施用給個體有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的納米顆粒(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒)的組合物。靶組織中微環(huán)境的合適指示物包括但不限于組織基質(zhì)量、組織血管化、細胞/血管鄰近性、腫瘤基體的密度和基質(zhì)細胞標記的表達。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周施用。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物靜脈內(nèi)施用。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物每周靜脈內(nèi)施用。

在一些實施方式中，提供了減少(諸如中斷，例如耗盡)具有腫瘤的個體中的腫瘤基質(zhì)的方法，包括施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，與沒有施用紫杉烷納米顆粒組合物的個體相比，腫瘤基質(zhì)中斷至少大約20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一個。在一些實施方式中，該方法進一步包括確定個體中腫瘤基質(zhì)的量的步驟，為了確定個體是否需要(或適于)減少腫瘤基質(zhì)的方法的目的。因此，例如，在一些實施方式中，提供了減少(諸如中斷，例如耗盡)具有腫瘤的個體中的腫瘤基質(zhì)的方法，包括：a)確定個體中腫瘤基質(zhì)的量，和b)施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，提供了減少(諸如中斷，例如耗盡)具有腫瘤的個體中的腫瘤基質(zhì)的方法，包括：a)確定個體中腫瘤基質(zhì)的量，和b)施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些實施方式中，提供了減少(諸如中斷，例如耗盡)具有腫瘤的個體中的腫瘤基質(zhì)的方法，包括：a)確定個體中腫瘤基質(zhì)的量，和b)施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實施方式中，提供了減少(諸如中斷，例如耗盡)具有腫瘤的個體中的腫瘤基質(zhì)的方法，包括：a)確定個體中腫瘤基質(zhì)的量，和b)施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實施方式中，提供了減少(諸如中斷，例如耗盡)具有腫瘤的個體中的腫瘤基質(zhì)的方法，包括：a)確定個體中腫瘤基質(zhì)的量，和b)施用給個體nab-太平洋紫杉醇

在一些實施方式中，提供了增加具有腫瘤的個體中的腫瘤血管化的方法，包括施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，與沒有施用紫杉烷納米顆粒組合物的個體相比，腫瘤血管化增加至少大約20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一個。在一些實施方式中，該方法進一步包括確定個體中腫瘤血管化程度的步驟，為了確定個體是否需要(或適于)增加腫瘤血管化方法的目的。因此，例如在一些實施方式中，提供了增加具有腫瘤的個體中的腫瘤血管化的方法，包括：a)確定個體中腫瘤血管化的程度，和b)施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，提供了增加具有腫瘤的個體中的腫瘤血管化的方法，包括：a)確定個體中腫瘤血管化的程度，和b)施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些實施方式中，提供了增加具有腫瘤的個體中的腫瘤血管化的方法，包括：a)確定個體中腫瘤血管化的程度，和b)施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實施方式中，提供了增加具有腫瘤的個體中的腫瘤血管化的方法，包括：a)確定個體中腫瘤血管化的程度，和b)施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實施方式中，提供了增加具有腫瘤的個體中的腫瘤血管化的方法，包括：a)確定個體中腫瘤血管化的程度，和b)施用給個體nab-太平洋紫杉醇

在一些實施方式中，提供了增加具有腫瘤的個體中的細胞/血管鄰近性的方法，包括施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，與沒有施用紫杉烷納米顆粒組合物的個體相比，細胞/血管鄰近性增加至少大約20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一個。在一些實施方式中，該方法進一步包括確定個體中細胞/血管鄰近性的程度的步驟，用于確定個體是否需要(或適于)增加細胞/血管鄰近性的方法的目的。因此，例如，在一些實施方式中，提供了增加具有腫瘤的個體中的細胞/血管鄰近性的方法，包括：a)確定個體中細胞/血管鄰近性的程度，和b)施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，提供了增加具有腫瘤的個體中的細胞/血管鄰近性的方法，包括：a)確定個體中細胞/血管鄰近性的程度，和b)施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些實施方式中，提供了增加具有腫瘤的個體中的細胞/血管鄰近性的方法，包括：a)確定個體中細胞/血管鄰近性的程度，和b)施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實施方式中，提供了增加具有腫瘤的個體中的細胞/血管鄰近性的方法，包括：a)確定個體中細胞/血管鄰近性的程度，和b)施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實施方式中，提供了增加具有腫瘤的個體中的細胞/血管鄰近性的方法，包括：a)確定個體中細胞/血管鄰近性的程度，和b)施用給個體nab-太平洋紫杉醇

在一些實施方式中，提供了解除(諸如瓦解，例如破壞)具有腫瘤的個體中的腫瘤基體的方法，包括施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，與沒有施用紫杉烷納米顆粒組合物的個體相比，腫瘤基體瓦解至少大約20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一個。在一些實施方式中，該方法進一步包括確定個體中腫瘤基體的密度的步驟，用于確定個體是否需要(或適于)解除(諸如瓦解，例如破壞)腫瘤基體的方法的目的。因此，例如，在一些實施方式中，提供了解除(諸如瓦解，例如破壞)具有腫瘤的個體中的腫瘤基體的方法，包括：a)確定個體中腫瘤基體的密度，和b)施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，提供了解除(諸如瓦解，例如破壞)具有腫瘤的個體中的腫瘤基體的方法，包括：a)確定個體中腫瘤基體的密度，和b)施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些實施方式中，提供了解除(諸如瓦解，例如破壞)具有腫瘤的個體中的腫瘤基體的方法，包括：a)確定個體中腫瘤基體的密度，和b)施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實施方式中，提供了解除(諸如瓦解，例如破壞)具有腫瘤的個體中的腫瘤基體的方法，包括：a)確定個體中腫瘤基體的密度，和b)施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實施方式中，提供了解除(諸如瓦解，例如破壞)具有腫瘤的個體中的腫瘤基體的方法，包括：a)確定個體中腫瘤基體的密度，和b)施用給個體nab-太平洋紫杉醇

本文描述的方法可與其他治療劑(一種或多種)的給藥結(jié)合實踐。例如，該方法可與至少一種——包含例如2、3、4或5種——其他治療劑的給藥結(jié)合實踐。

在一些實施方式中，該疾病為癌癥。本文描述的方法可用于癌癥治療的多種方面，包含例如抑制癌細胞增殖(例如抑制至少大約20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一個)，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移(例如抑制至少大約20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一個)，減少先前存在的腫瘤轉(zhuǎn)移(例如減少至少大約20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一個)，減少先前存在的腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生率或負擔(例如減少至少大約20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一個)，減小腫瘤大小(例如減小至少大約20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一個)，減少腫瘤負擔(例如減少至少大約20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一個)，延長癌癥的疾病進展的時間(例如延長至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周中的任一個)，延長具有癌癥的個體的存活(例如延長至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月中的任一個)，延長具有癌癥的個體的無病存活(例如延長至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月中的任一個)，和減輕具有癌癥的個體中一種或多種癥狀。本申請因此提供涉及癌癥治療的任何一個或多個方面的方法。

在一些實施方式中，癌癥為胰腺癌、肺癌(諸如nsclc)、黑素瘤或前列腺癌中的任一種。在一些實施方式中，癌癥為鱗狀細胞癌，諸如鱗狀nsclc。在一些實施方式中，癌癥為晚期癌癥，諸如晚期胰腺癌或晚期nsclc。在一些實施方式中，癌癥為高度纖維化的和/或具有致密基質(zhì)。在一些實施方式中，癌癥為乳腺癌。在一些實施方式中，癌癥為頭頸癌。在一些實施方式中，癌癥為食管癌(諸如鱗狀食管癌)。在一些實施方式中，癌癥為宮頸癌(諸如鱗狀宮頸癌)。

在一些實施方式中，癌癥為高度纖維化和/或具有致密基質(zhì)。在一些實施方式中，癌癥為富基質(zhì)的和促結(jié)締組織增生的。這些包含但不限于鱗狀細胞癌(例如與位置無關(guān)的鱗狀細胞癌)、膽胰腺癌、間皮瘤、成纖維細胞性纖維瘤、促纖維增生性圓細胞腫瘤、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌和胃腸道腫瘤、不包括小細胞肺癌的肺癌、淋巴瘤、黑素瘤、包含大腦星形細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤和成神經(jīng)管細胞瘤的腦瘤、肝細胞和尿路上皮腫瘤、和腦下垂體腫瘤。

在一些實施方式中，癌癥為高度纖維化腫瘤和/或具有致密基質(zhì)，并且癌癥不為胰腺癌、肺癌、黑素瘤、乳腺癌或前列腺癌中的任一種。在一些實施方式中，癌癥選自：鱗狀細胞癌(例如與位置無關(guān)的鱗狀細胞癌)、間皮瘤、成纖維細胞性纖維瘤、促纖維增生性圓細胞腫瘤、結(jié)腸直腸癌和胃腸道腫瘤、淋巴瘤、和包含大腦星形細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤和成神經(jīng)管細胞瘤的腦瘤、肝細胞和尿路上皮腫瘤、和腦下垂體腫瘤。在一些實施方式中，癌癥選自：鱗狀細胞癌(例如與位置無關(guān)的鱗狀細胞癌)、間皮瘤、成纖維細胞性纖維瘤、促纖維增生性圓細胞腫瘤、結(jié)腸直腸癌和胃腸道腫瘤。在一些實施方式中，癌癥為鱗狀細胞癌。在一些實施方式中，癌癥為間皮瘤。在一些實施方式中，癌癥為成纖維細胞性纖維瘤。在一些實施方式中，癌癥為促纖維增生性圓細胞腫瘤。在一些實施方式中，癌癥為結(jié)腸直腸癌。在一些實施方式中，癌癥為胃腸道腫瘤。

因此，例如在一些實施方式中，提供了治療個體中高度纖維化和/或具有致密基質(zhì)的癌癥的方法，包括施用給個體有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，提供了治療個體中高度纖維化和/或具有致密基質(zhì)的癌癥的方法，包括施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些實施方式中，提供了治療個體中高度纖維化和/或具有致密基質(zhì)的癌癥的方法，包括施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實施方式中，提供了治療個體中高度纖維化和/或具有致密基質(zhì)的癌癥的方法，包括施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實施方式中，提供了治療個體中高度纖維化和/或具有致密基質(zhì)的癌癥的方法，包括施用給個體nab-太平洋紫杉醇

在一些實施方式中，提供了治療個體中富基質(zhì)的和促結(jié)締組織增生的癌癥的方法，包括施用給個體有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，提供了治療個體中富基質(zhì)的和促結(jié)締組織增生的癌癥的方法，包括施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些實施方式中，提供了治療個體中富基質(zhì)的和促結(jié)締組織增生的癌癥的方法，包括施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實施方式中，提供了治療個體中富基質(zhì)的和促結(jié)締組織增生的癌癥的方法，包括施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實施方式中，提供了治療個體中富基質(zhì)的和促結(jié)締組織增生的癌癥的方法，包括施用給個體nab-太平洋紫杉醇

在一些實施方式中，提供了治療個體中癌癥的方法，其中癌癥選自：鱗狀細胞癌(例如與位置無關(guān)的鱗狀細胞癌)、間皮瘤、成纖維細胞性纖維瘤、促纖維增生性圓細胞腫瘤、結(jié)腸直腸癌和胃腸道腫瘤，包括施用給個體有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，提供了治療個體中癌癥的方法，其中癌癥選自：鱗狀細胞癌(例如與位置無關(guān)的鱗狀細胞癌)、間皮瘤、成纖維細胞性纖維瘤、促纖維增生性圓細胞腫瘤、結(jié)腸直腸癌和胃腸道腫瘤，包括施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些實施方式中，提供了治療個體中癌癥的方法，其中癌癥選自：鱗狀細胞癌(例如與位置無關(guān)的鱗狀細胞癌)、間皮瘤、成纖維細胞性纖維瘤、促纖維增生性圓細胞腫瘤、結(jié)腸直腸癌和胃腸道腫瘤，包括施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實施方式中，提供了治療個體中癌癥的方法，其中癌癥選自：鱗狀細胞癌(例如與位置無關(guān)的鱗狀細胞癌)、間皮瘤、成纖維細胞性纖維瘤、促纖維增生性圓細胞腫瘤、結(jié)腸直腸癌和胃腸道腫瘤，包括施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，并且其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實施方式中，提供了治療個體中癌癥的方法，其中癌癥選自：鱗狀細胞癌(例如與位置無關(guān)的鱗狀細胞癌)、間皮瘤、成纖維細胞性纖維瘤、促纖維增生性圓細胞腫瘤、結(jié)腸直腸癌和胃腸道腫瘤，包括施用給個體nab-太平洋紫杉醇

在一些實施方式中，癌癥為被鑒定為具有一種或多種基質(zhì)細胞標記的高度表達。因此，例如在一些實施方式中，提供了治療個體中癌癥的方法，其中癌癥過表達一種或多種(諸如至少1、2、3、4、5、6、7或8種)基質(zhì)細胞標記，包括施用給個體有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，提供了治療個體中癌癥的方法，其中癌癥過表達一種或多種(諸如至少1、2、3、4、5、6、7或8種)基質(zhì)細胞標記，包括施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白。在一些實施方式中，提供了治療個體中癌癥的方法，其中癌癥過表達(諸如至少1、2、3、4、5、6、7或8種)基質(zhì)細胞標記，包括施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實施方式中，提供了治療個體中癌癥的方法，其中癌癥過表達(諸如至少1、2、3、4、5、6、7或8種)基質(zhì)細胞標記，包括施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm。在一些實施方式中，提供了治療個體中癌癥的方法，其中癌癥過表達(諸如至少1、2、3、4、5、6、7或8種)基質(zhì)細胞標記，包括施用給個體nab-太平洋紫杉醇適合基質(zhì)標記包含但不限于鈣粘著蛋白-11、鈣視網(wǎng)膜蛋白、cd10、cd117、結(jié)蛋白、endoglyx-1、內(nèi)皮唾液酸蛋白(tem1、cd248)、成纖維細胞活化蛋白(fap)、層粘連蛋白γ2鏈、神經(jīng)性神經(jīng)節(jié)苷脂gd2、核干細胞因子(nucleostemin)、snep(基質(zhì)巢蛋白細胞外基質(zhì)蛋白質(zhì))、生腱蛋白(tenascin)。其他基質(zhì)細胞標記包含，例如，基質(zhì)細胞相關(guān)標記諸如cd13、cd29、cd44、cd63、cd73、cd90、cd166、stro-1；原始人骨髓基質(zhì)細胞的標記諸如hop-26(cd63)、cd49a和sb-10(cd166)；基質(zhì)區(qū)分標記諸如抑制素/激活蛋白的α和β亞單位；和子宮內(nèi)膜粘膜諸如α-平滑肌肌動蛋白中的基質(zhì)標記，和子宮內(nèi)膜粘膜中的其他基質(zhì)標記。

在一些實施方式中，靶組織為炎癥部位。在一些實施方式中，靶組織為組織重塑部位。在一些實施方式中，靶組織為傷口愈合部位。

在一些實施方式中，靶組織具有低血管分布。在一些實施方式中，靶組織是超纖維化的。在一些實施方式中，靶組織具有致密基質(zhì)。在一些實施方式中，靶組織難于被治療劑透過。

在一些實施方式中，靶組織具有藥物攝取能力。藥物攝取能力可例如通過以下特性中的一種或多種確定：1)增加的白蛋白攝??；2)增加的窖蛋白-1表達；3)增加的gp60表達；和4)增加的sparc表達。

在一些實施方式中，靶組織基于與正常個體群的比較具有高白蛋白攝取。在一些實施方式中，靶組織基于與具有相同疾病的個體群的比較具有高白蛋白攝取。在一些實施方式中，靶組織基于與相同個體中的正常組織(或不同的患病組織)的比較具有高白蛋白攝取。

在一些實施方式中，靶組織基于與正常個體群的比較具有高水平的窖蛋白-1、gp60或sparc表達。在一些實施方式中，靶組織基于與具有相同疾病的個體群的比較具有高水平的窖蛋白-1、gp60或sparc表達。在一些實施方式中，靶組織基于與相同個體中的正常組織(或不同的患病組織)的比較具有高水平的窖蛋白-1、gp60或sparc表達。

在一些實施方式中，疾病對當單獨施用時的紫杉烷納米顆粒組合物的治療無應(yīng)答。例如，紫杉烷納米顆粒組合物僅當連同治療劑施用時可用于治療疾病。這可例如由于紫杉烷納米顆粒組合物的唯一效果是促進遞送共施用的治療劑至靶組織的事實。因此，例如在一些實施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對當單獨施用時的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個體a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物；和b)至少一種其他治療劑。在一些實施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對當單獨施用時的治療劑的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個體a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和b)治療劑。在一些實施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對當單獨施用時的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的治療或?qū)α硪环N治療劑單獨的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個體a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物；和b)其他治療劑。

在一些實施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對當單獨施用時的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個體a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中的紫杉烷包被有白蛋白；和b)至少一種其他治療劑。在一些實施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對當單獨施用時的治療劑的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個體a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白，和b)治療劑。在一些實施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對當單獨施用時的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的治療或?qū)α硪恢委焺﹩为毜闹委煙o應(yīng)答，所述方法包括施用給個體a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒組合物，其中納米顆粒組合物中的紫杉烷包被有白蛋白；和b)其他治療劑。

在一些實施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對當單獨施用時的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個體a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm；和b)至少一種其他治療劑。在一些實施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對當單獨施用時的治療劑的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個體a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm；和b)治療劑。在一些實施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對當單獨施用時的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的治療或?qū)α硪恢委焺﹩为毜闹委煙o應(yīng)答，所述方法包括施用給個體a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm；和b)其他治療劑。

在一些實施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對當單獨施用時的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個體a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm；和b)至少一種其他治療劑。在一些實施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對當單獨施用時的治療劑的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個體a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm；和b)治療劑。在一些實施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對當單獨施用時的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的治療或?qū)α硪恢委焺﹩为毜闹委煙o應(yīng)答，所述方法包括施用給個體a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm；和b)其他治療劑。

在一些實施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對當單獨施用時的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的治療無應(yīng)答，所述方法包括施用給個體a)有效量的nab-太平洋紫杉醇和b)至少一種其他治療劑。在一些實施方式中，提供了治療疾病(諸如癌癥)的方法，所述疾病對當單獨施用時的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的治療或?qū)α硪恢委焺﹩为毜闹委煙o應(yīng)答，所述方法包括施用給個體a)有效量的nab-太平洋紫杉醇和b)其他治療劑。

在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的紫杉烷的量當單獨施用時對于治療疾病無效。例如在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的紫杉烷的量是非細胞毒性的。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的紫杉烷的量是亞治療的。例如，紫杉烷納米顆粒組合物中紫杉烷的劑量小于mtd的大約50％、40％、30％、20％或10％。

本文也提供了組合療法的具體方法。在一些實施方式中，提供了治療胰腺癌(諸如晚期胰腺癌)的方法，包括施用：(a)包括含有白蛋白和紫杉醇的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉醇的納米顆粒，例如nab-太平洋紫杉醇)，其中紫杉醇的劑量為大約100-150mg/m²，和(b)大約100mg/m²的劑量的吉西他濱。在一些實施方式中，紫杉醇納米顆粒組合物和吉西他濱每周施用或每三周一次施用。在一些實施方式中，紫杉醇納米顆粒組合物和吉西他濱每周施用或每三周一次施用，持續(xù)三周，隨后停止一周。

在一些實施方式中，提供了治療前列腺癌(諸如晚期前列腺癌)的方法，包括施用：(a)包括含有白蛋白和多西紫杉醇的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的多西紫杉醇的納米顆粒，例如nab-多西紫杉醇)，和(b)潑尼松。在一些實施方式中，提供了治療前列腺癌(諸如晚期前列腺癌)的方法，包括施用：(a)包括含有白蛋白和多西紫杉醇的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的多西紫杉醇的納米顆粒，例如nab-多西紫杉醇)，其中多西紫杉醇的劑量為大約75mg/m²，和(b)潑尼松。在一些實施方式中，多西紫杉醇納米顆粒組合物和潑尼松每周施用或每三周一次施用。在一些實施方式中，多西紫杉醇納米顆粒組合物和潑尼松每周施用或每三周一次施用，持續(xù)三周，隨后停止一周。

基于藥物攝取能力的治療方法

本發(fā)明也提供了基于靶組織的藥物攝取能力使用治療劑和包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物的組合進行治療的方法或選擇進行該治療的患者的方法。具有藥物攝取能力的靶組織由于其通過紫杉烷納米顆粒組合物變得更易接近治療劑的能力，適于利用紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑的組合的治療方案。

相應(yīng)地，在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(b)有效量的治療劑，其中藥物攝取能力被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中紫杉烷是包被有白蛋白的納米顆粒；和(b)有效量的治療劑，其中藥物攝取能力被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm；和(b)有效量的治療劑，其中藥物攝取能力被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm；和(b)有效量的治療劑，其中藥物攝取能力被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的nab-太平洋紫杉醇和(b)有效量的治療劑，其中藥物攝取能力被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。

在一些實施方式中，藥物攝取能力基于以下的一種或多種：1)增加的白蛋白攝取；2)增加的窖蛋白-1表達；3)增加的gp60表達；和4)增加的sparc表達。因此，例如在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(b)有效量的治療劑，其中白蛋白攝取被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中紫杉烷是包被有白蛋白的納米顆粒；和(b)有效量的治療劑，其中白蛋白攝取被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm；和(b)有效量的治療劑，其中白蛋白攝取被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm；和(b)有效量的治療劑，其中白蛋白攝取被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的nab-太平洋紫杉醇和(b)有效量的治療劑，其中白蛋白攝取被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。

在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(b)有效量的治療劑，其中窖蛋白-1表達被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中紫杉烷是包被有白蛋白的納米顆粒；和(b)有效量的治療劑，其中窖蛋白-1表達被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm；和(b)有效量的治療劑，其中窖蛋白-1表達被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm；和(b)有效量的治療劑，其中窖蛋白-1表達被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的nab-太平洋紫杉醇和(b)有效量的治療劑，其中窖蛋白-1表達被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。

在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(b)有效量的治療劑，其中g(shù)p60表達被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中紫杉烷是包被有白蛋白的納米顆粒；和(b)有效量的治療劑，其中g(shù)p60表達被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm；和(b)有效量的治療劑，其中g(shù)p60表達被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm；和(b)有效量的治療劑，其中g(shù)p60表達被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的nab-太平洋紫杉醇和(b)有效量的治療劑，其中g(shù)p60表達被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。

在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(b)有效量的治療劑，其中sparc表達被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中紫杉烷是包被有白蛋白的納米顆粒；和(b)有效量的治療劑，其中sparc表達被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm；和(b)有效量的治療劑，其中sparc表達被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷包被有白蛋白和其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm；和(b)有效量的治療劑，其中sparc表達被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括施用給個體：(a)有效量的nab-太平洋紫杉醇和(b)有效量的治療劑，其中sparc表達被用作選擇個體接受治療的依據(jù)。

在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括：(a)確定個體中靶組織的藥物攝取能力，和(b)施用給該個體：(1)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如nab-太平洋紫杉醇)，和(2)a治療劑。在一些實施方式中，該方法進一步包括從所述個體分離組織樣品，用于確定藥物攝取能力。也可想到本領(lǐng)域技術(shù)人員可能能夠原位分析和確定藥物攝取能力。因此，本申請的方法不限于要求在分析前分離樣品。

在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括：(a)確定個體中靶組織的白蛋白攝取，和(b)施用給該個體：(1)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如nab-太平洋紫杉醇)，和(2)治療劑。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括：(a)確定個體中靶組織的窖蛋白-1表達，和(b)施用給該個體：(1)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如nab-太平洋紫杉醇)，和(2)治療劑。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括：(a)確定個體中靶組織的gp60表達，和(b)施用給該個體：(1)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如nab-太平洋紫杉醇)，和(2)治療劑。在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病(諸如癌癥)的方法，包括：(a)確定個體中靶組織的sparc表達，和(b)施用給該個體：(1)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如nab-太平洋紫杉醇)，和(2)治療劑。

在一些實施方式中，提供了評估個體對治療方法——其包括給藥：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治療劑——的應(yīng)答性的方法，該方法包括確定個體中靶組織的藥物攝取能力，其中藥物攝取能力指示個體對治療的應(yīng)答。在一些實施方式中，該方法進一步包括向確定對治療應(yīng)答的個體施用有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和治療劑。基于藥物攝取能力的應(yīng)答性的評估可在給藥方法之前或之后進行。在一些實施方式中，個體對治療的應(yīng)答性可基于其他指示在給藥方法后評估。例如在一些實施方式中，提供了評估個體對治療方法——其包括給藥：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治療劑——的應(yīng)答性的方法，該方法包括確定通過個體中靶組織對治療劑的攝取，其中治療劑的高攝取(例如當靶組織具有總施用治療劑的大約10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或更多時)指示個體對治療應(yīng)答。

在一些實施方式中，提供了評估個體對治療方法——其包括給藥：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治療劑——的應(yīng)答性的方法，該方法包括確定個體靶組織中基質(zhì)破壞的程度，其中瓦解的基質(zhì)(例如當與沒有施用紫杉烷納米顆粒組合物的個體相比，基質(zhì)瓦解至少大約20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一個時)指示個體對治療應(yīng)答。

在一些實施方式中，提供了評估個體對治療方法——其包括給藥：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治療劑——的應(yīng)答性的方法，該方法包括確定個體靶組織中腫瘤血管化的程度，其中增加的腫瘤血管化(例如當與沒有施用紫杉烷納米顆粒組合物的個體相比，腫瘤血管化增加至少大約20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一個時)指示個體對治療應(yīng)答。

在一些實施方式中，提供了篩選用于治療的個體的方法，包括給藥：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治療劑，該方法包括確定個體中靶組織的藥物攝取能力，其中如果所述個體在靶組織中具有藥物攝取能力，則選擇該個體。在一些實施方式中，該方法進一步包括向選澤的個體施用有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和治療劑。

在一些實施方式中，提供了確定個體是否適于使用下列進行治療的方法：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治療劑，該方法包括確定個體中靶組織的藥物攝取能力，其中藥物攝取能力指示個體適于該治療。在一些實施方式中，該方法進一步包括向確定適于該治療的個體施用有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和治療劑。

在一些實施方式中，提供了確定個體是否不適于使用下列進行治療的方法：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治療劑，該方法包括確定個體中靶組織的藥物攝取能力，其中缺少藥物攝取能力指示個體不適于該治療。

在一些實施方式中，提供了確定個體是否用下列適當?shù)刂委煹姆椒ǎ?a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治療劑，該方法包括確定個體中靶組織的藥物攝取能力，其中藥物攝取能力指示個體被適當?shù)刂委?。在一些實施方式中，該方法進一步包括向確定被適當?shù)刂委煹膫€體連續(xù)施用有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和治療劑。

在一些實施方式中，提供了監(jiān)測個體中疾病治療的方法，包括施用給個體(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如nab-太平洋紫杉醇)和(b)有效量的治療劑，所述方法包括確定個體中靶組織的藥物攝取能力。

關(guān)于本文描述的方法，篩選方法(即，鑒定個體適合或不適于治療的方法)可獨立于治療方法之外實施，并且因此不同于治療方法。本文描述的篩選方法可由技術(shù)人員而不是醫(yī)生實施。

可例如基于客觀標準，諸如體力狀態(tài)、身體檢查、成像研究或?qū)嶒炇以囼灲Y(jié)果估計治療的應(yīng)答性或適合性。治療的應(yīng)答性或適合性也可基于由個體報告的主觀標準，諸如疼痛、痛苦、疲勞或精神面貌進行估計。在治療癌癥的背景下，腫瘤大小的減小可被用作確定應(yīng)答性和/或適合性的標準。腫瘤大小的減小可基于原發(fā)性腫瘤或總腫瘤負擔，其通過本領(lǐng)域已知的任何適合的可測量方法測量，例如身體檢查、成像研究、或?qū)嶒炇覕?shù)值。

合適的選擇標準(例如針對癌癥治療)包含但不限于靶組織(諸如腫瘤)中增加的白蛋白攝取，靶組織(諸如腫瘤)中窖蛋白-1增加的水平，靶組織(諸如腫瘤)中g(shù)p60增加的水平，靶組織(諸如腫瘤)中sparc增加的水平。

在一些實施方式中，藥物攝取能力由白蛋白攝取確定。在一些實施方式中，藥物攝取能力由窖蛋白-1的水平確定。在一些實施方式中，藥物攝取能力由gp-60的水平確定。在一些實施方式中，藥物攝取能力由sparc的水平確定。

在一些實施方式中，藥物攝取能力由兩個或更多個參數(shù)確定。例如在一些實施方式中，藥物攝取能力基于窖蛋白-1水平和gp-60水平兩者確定。在一些實施方式中，藥物攝取能力基于窖蛋白-1和sparc水平。在一些實施方式中，藥物攝取能力基于窖蛋白-1、gp60和sparc的水平。在一些實施方式中，藥物攝取能力基于白蛋白攝取、gp60和sparc的水平。同樣考慮這些特性的其他結(jié)合。

因此，例如在一些實施方式中，提供了治療有需要的個體中癌癥的方法，包括施用給個體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括含有包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒的組合物，例如nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑，其中治療基于具有選自以下的一種或多種特性的個體：腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-1增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中sparc增加的水平。在一些實施方式中，提供了治療有需要的個體中癌癥的方法，包括施用給個體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括含有包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒的組合物，例如nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑，其中治療基于具有選自以下的兩種或更多種特性的個體：腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-1增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中sparc增加的水平。在一些實施方式中，提供了治療有需要的個體中癌癥的方法，包括施用給個體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括含有包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒的組合物，例如nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑，其中治療基于具有選自以下的三種或更多種特性的個體：腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-1增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中sparc增加的水平。在一些實施方式中，提供了治療有需要的個體中癌癥的方法，包括施用給個體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括含有包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒的組合物，例如nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑，其中治療基于具有以下的個體：腫瘤組織中增加的白蛋白攝取，腫瘤組織中窖蛋白-1增加的水平，和腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平。在一些實施方式中，提供了治療有需要的個體中癌癥的方法，包括施用給個體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括含有包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒的組合物，例如nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑，其中治療基于具有以下的個體：腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-1增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中sparc增加的水平。

在一些實施方式中，提供了治療有需要的個體中癌癥的方法，條件是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)個體具有選自以下的一種或多種特性：腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-1增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中sparc增加的水平，治療包括施用給個體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和b)治療劑。

在一些實施方式中，提供了治療癌癥的方法，包括：(a)選擇具有癌癥的個體，其中所述癌癥具有選自以下的一種或多種(或兩種或更多種、三種或更多種)特性：腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-1增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中sparc增加的水平；和(b)施用給該個體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒組合物，例如nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑。在一些實施方式中，提供了治療癌癥的方法，包括：(a)選擇具有癌癥的個體，其中所述癌癥具有一種或多種(或兩種或更多種、三種或更多種)選自以下的特性：腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-1增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中sparc增加的水平；和(b)施用給該個體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒組合物，例如nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑。在一些實施方式中，提供了治療癌癥的方法，包括：(a)選擇具有癌癥的個體，其中所述癌癥具有：腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-1增加的水平和腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平；和(b)施用給該個體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒組合物，例如nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑。在一些實施方式中，提供了治療癌癥的方法，包括：(a)選擇具有癌癥的個體，其中所述癌癥具有：腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-1增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中sparc增加的水平；和(b)施用給該個體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒組合物，例如nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑。

在一些實施方式中，提供了評估具有癌癥的個體是否將對治療應(yīng)答的方法，所述治療包括施用給個體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑，所述方法包括評估一種或多種(或兩種或更多種，或三種或更多種)選自以下的特性：腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-1增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中sparc增加的水平，其中所述癌癥的一種或多種特性指示個體將對治療應(yīng)答。在一些實施方式中，提供了評估具有癌癥的個體是否將對治療應(yīng)答的方法，所述治療包括施用給個體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑，所述方法包括評估：腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-1增加的水平和腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平，其中癌癥的一種或多種(諸如一種、兩種或三種)特性指示個體將對治療應(yīng)答。在一些實施方式中，提供了評估具有癌癥的個體是否將對治療應(yīng)答的方法，所述治療包括施用給個體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑，所述方法包括評估：腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-1增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中sparc增加的水平，其中癌癥的一種或多種(諸如一種、兩種、三種或四種)特性指示個體將對治療應(yīng)答。

在一些實施方式中，提供了鑒定可能對治療應(yīng)答的具有癌癥的個體的方法，所述治療包括施用給個體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑，所述方法包括：1)評估一種或多種(或兩種或更多種，或三種或更多種)選自以下的特性：腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-1增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中sparc增加的水平，和2)鑒定具有指示提高治療劑遞送的更高可能性的一種或多種特性的個體。在一些實施方式中，提供了鑒定可能對治療應(yīng)答的具有癌癥的個體的方法，所述治療包括施用給個體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑，所述方法包括：1)評估：腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-1增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平，和2)鑒定具有指示提高治療劑遞送的更高可能性的一種或多種(諸如一種、兩種或三種)特性的個體。在一些實施方式中，提供了鑒定可能對治療應(yīng)答的具有癌癥的個體的方法，所述治療包括施用給個體a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物(諸如包括包被有白蛋白的紫杉烷的納米顆粒，例如nab-太平洋紫杉醇)，和b)治療劑，所述方法包括：1)評估腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-1增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平和腫瘤組織中sparc增加的水平，和2)鑒定具有指示提高治療劑遞送的更高可能性的一種或多種(諸如一種、兩種、三種或四種)特性的個體。

確定藥物攝取能力的方法

一些本文描述的方法需要確定靶組織中的藥物攝取能力或使用藥物攝取能力作為選擇患者以便治療的依據(jù)。

在一些實施方式中，藥物攝取能力基于靶組織中的白蛋白攝取。例如，白蛋白攝取可在組織學(xué)上估計或利用已知技術(shù)諸如金標白蛋白通過診斷成像估計。白蛋白攝取也可通過elisa估計。

在一些實施方式中，藥物攝取能力基于靶組織中的窖蛋白-1水平。窖蛋白-1是細胞窖的主要成分。窖蛋白-1的表達在統(tǒng)計上與肺的鱗狀細胞癌的病理階段相關(guān)，并與具有肺鱗狀細胞癌的患者的低預(yù)后相關(guān)。yoo等,lungcancer(2003)42:195-202。窖蛋白-1已經(jīng)顯示在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中過表達(yang等,clin.cancerres.,4:1873–1880,1998)，并且在淋巴結(jié)陰性患者中用作前列腺癌進展的獨立預(yù)后標記，所述淋巴結(jié)陰性患者在根治性前列腺切除術(shù)后已經(jīng)復(fù)發(fā)，并且在非洲裔美國男人對白種美國男人中，具有前列腺癌中增加窖蛋白-1的顯著關(guān)聯(lián)性。窖蛋白-1正調(diào)節(jié)也與雄激素不敏感前列腺癌的發(fā)展相關(guān)(nasu等,nat.med.,4:1062–1064,1998.)。雄激素不敏感前列腺癌細胞以類固醇調(diào)節(jié)的方式分泌生物活性的窖蛋白-1(tahir,等,cancerres.,61:3882–3885,2001)。分泌的窖蛋白-1可刺激在不表達窖蛋白-1的前列腺癌細胞中的生存力和克隆生長，并且通過蛋白質(zhì)印跡分析，可能檢測前列腺癌患者的血清hdl3部分中的窖蛋白-1(tahir等，2001)。

在一些實施方式中，藥物攝取能力基于腫瘤細胞中的高水平的窖蛋白-1。在一些實施方式中，藥物攝取能力基于供應(yīng)腫瘤細胞的血管上的窖蛋白-1水平。在一些實施方式中，藥物攝取能力基于腫瘤基質(zhì)上的窖蛋白-1水平。在一些實施方式中，藥物攝取能力基于腫瘤細胞上的窖蛋白-1水平。

在一些實施方式中，藥物攝取能力基于靶組織中的gp60水平。在一些實施方式中，藥物攝取能力基于腫瘤細胞中g(shù)p60的水平。在一些實施方式中，藥物攝取能力基于供應(yīng)腫瘤細胞的血管上gp60的水平。在一些實施方式中，藥物攝取能力基于腫瘤基質(zhì)上gp60的水平。

在一些實施方式中，藥物攝取能力基于靶組織中的sparc水平。sparc(富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白)是在數(shù)種侵襲性癌癥中正調(diào)節(jié)的基質(zhì)細胞蛋白，但在正常組織中缺失(porter等,j.histochem.cytochem.,43,791(1995))。人sparc基因編碼303氨基酸sparc蛋白質(zhì)，而成熟的sparc為285氨基酸糖蛋白。在切割信號序列后，產(chǎn)生32-kd分泌形式，其在sda-page上因為糖基化遷移到43kd。sparc的表達在多種腫瘤中被誘導(dǎo)。見pct公布號wo08/060651和05/117952，兩者的內(nèi)容在此全文并入。在一些實施方式中，藥物攝取能力基于腫瘤細胞中sparc的水平。在一些實施方式中，藥物攝取能力基于腫瘤基質(zhì)上sparc的水平。

本文描述的生物標記的水平(諸如窖蛋白-1、gp60和sparc)可基于表達水平確定。在一些實施方式中，生物標記的表達水平通過以下確定：測量規(guī)定患者群的基因表達水平，確定群的該基因的中間表達水平，和將單個患者的相同基因的表達水平與規(guī)定患者群的中間表達水平相比較。例如，如果單個患者的關(guān)注基因的表達水平被確定處于患者群的中間表達水平之上，則患者被確定具有關(guān)注基因的高度表達?？蛇x地，如果單個患者的關(guān)注基因的表達水平被確定處于患者群的中間表達水平以下，則患者被確定具有關(guān)注基因的低表達。在一些實施方式中，單個患者具有疾病(諸如癌癥)，患者群不具有疾病(即，正常)。在一些實施方式中，單個患者具有一種組織學(xué)類型的疾病(例如，鱗狀細胞癌)，患者群具有第二種組織學(xué)類型的疾病(例如，腺癌)。在一些實施方式中，單個患者和患者群具有相同組織學(xué)類型的疾病(例如，鱗狀細胞癌)。

可測量關(guān)注基因的核酸(例如，rna或dna)或蛋白質(zhì)水平。測量基因表達的方法在本領(lǐng)域廣泛已知并包含但不限于免疫測定、核酸酶保護測定、rna印跡、原位雜交、elisa、逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(rt-pcr)、實時聚合酶鏈反應(yīng)、表達序列標簽(est)測序、cdna微陣列雜交或基因芯片分析、消減克隆、基因表達的系列分析(sage)、大規(guī)模平行簽名測序(mpss)和邊合成邊測序(sbs)。診斷程序也可在從活組織檢查或切除術(shù)獲得的患者組織的組織部分(固定和/或冷凍)后直接原位進行。

多核苷酸的擴增包含諸如pcr、連接擴增(或連接酶鏈反應(yīng)，lcr)和擴增方法的方法。這些方法在本領(lǐng)域中已知并廣泛實施。通常，pcr程序描述了基因擴增的方法，其由以下組成：(i)在dna樣品(或文庫)內(nèi)引物對特定基因的序列特異性雜交，(ii)涉及利用dna聚合酶的多回合退火、延長和變性的持續(xù)擴增，和(iii)篩選一系列正確大小的pcr產(chǎn)物。所用的引物為足夠長度和適當序列的寡核苷酸，以提供聚合的開始，即每個引物被特定設(shè)計，以便與被擴增的基因組座的每條鏈互補。

用于進行pcr的反應(yīng)物和硬件是商業(yè)可得的?？捎糜趶奶囟ɑ騾^(qū)域擴增序列的引物優(yōu)選與在靶區(qū)域或在它的側(cè)翼區(qū)域中的序列互補，和與在靶區(qū)域或在它的側(cè)翼區(qū)域中的序列特異雜交。由擴增產(chǎn)生的核酸序列可被直接測序?？蛇x地，擴增序列(一種或多種)可在序列分析前被克隆。酶擴增的基因組片段的直接克隆和序列分析的方法在本領(lǐng)域中已知。

在一些實施方式中，靶組織(諸如腫瘤)的活組織檢查可通過在顯微鏡載玻片中制備活組織檢查的薄片而制備，用于采用識別生物標記(諸如窖蛋白-1、gp60和sparc)的抗體的免疫組織學(xué)。例如，為了確定sparc水平，活組織檢查載玻片可利用抗sparc免疫組織學(xué)方案，以抗sparc抗體染色，同時對照載玻片包含來自正常組織或其他腫瘤組織的已知sparc水平的活組織檢查切片。免疫組織學(xué)染色的強度可通過利用例如光學(xué)顯微鏡術(shù)分級。染色等級(例如，0、1+、2+、3+、4+)可基于染色進行分配。可基于例如2+、3+、4+或更高的腫瘤活組織檢查等級確定個體具有藥物攝取能力。

在一些實施方式中，基于與正常個體群比較，靶組織具有高白蛋白攝取(或高水平的本文描述的生物標記)。在一些實施方式中，基于與具有相同疾病的個體群比較，靶組織具有高白蛋白攝取(或本文描述的高水平的生物標記)。在一些實施方式中，基于與相同個體的正常組織(或不同的患病組織)比較，靶組織具有高白蛋白攝取(或本文描述的高水平的生物標記)。

在一些實施方式中，基于與群相比的白蛋白攝取水平(或本文描述的一種或多種生物標記水平)的百分等級排列，選擇用于治療的個體。例如，在規(guī)定患者群中具有一系列白蛋白攝取水平(或本文描述的一種或多種生物標記水平)，并且可基于相對于該群的白蛋白攝取水平(或本文描述的一種或多種生物標記水平)的百分等級排列鑒定適于治療的個體(或，相反地，個體可能不適合)。因此，在一些實施方式中，如果個體的白蛋白攝取水平(或本文描述的一種或多種生物標記水平)位于群的白蛋白攝取水平(或本文描述的一種或多種生物標記水平)的大約前80％，則個體被包含在治療中，或被鑒定其適合接受治療(相反地，如果他們位于群的白蛋白攝取水平(或本文描述的一種或多種生物標記水平)的大約后20％，個體通常不適合接受治療)。在其他實施方式中，如果個體的白蛋白攝取水平(或本文描述的一種或多種生物標記水平)位于群的大約前50％，則個體被包含在治療中，或被鑒定為適合接受治療(相反地，如果他們位于群的白蛋白攝取水平(或本文描述的一種或多種生物標記水平)的大約后50％，個體通常不適合接受治療)。在一些實施方式中，個體(例如對治療應(yīng)答或適于治療的個體)中的白蛋白攝取水平(或本文描述的一種或多種生物標記水平)位于大約下列前百分比中的任一個：30％；25％；20％；10％；5％。根據(jù)測量的個體數(shù)目，群可為大約或可選地至少大約以下中的任一個：10、15、20、25、30、50、60、75、100、125、150、175、200、225、250、300、400、500。優(yōu)選地，測量足夠數(shù)量的個體，以提供在統(tǒng)計上顯著的群，其可通過本領(lǐng)域已知的方法確定。群的上限可為任何數(shù)目，包含所列那些。

治療前列腺癌的方法

本發(fā)明提供治療個體中(例如，人)前列腺癌的方法，包括施用給個體a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)。本發(fā)明提供治療個體中(例如，人)前列腺癌的方法，包括施用給個體a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)。在一些實施方式中，提供了治療個體中(例如，人)前列腺癌的方法，包括施用給個體a)有效量的包括含有包被有白蛋白的多西紫杉醇的納米顆粒的組合物；和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)。在一些實施方式中，提供了治療個體中(例如，人)前列腺癌的方法，包括施用給個體a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm；和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)。在一些實施方式中，提供了治療個體中(例如，人)前列腺癌的方法，包括施用給個體a)有效量的包括含有包被有白蛋白的多西紫杉醇的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm；和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)。在一些實施方式中，提供了治療個體中(例如，人)前列腺癌的方法，包括施用給個體a)有效量的nab-多西紫杉醇，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm；和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)。

同樣提供了治療個體中前列腺癌的方法，包括施用給個體a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)，其中治療基于具有選自以下的一種或多種特性的前列腺癌：(i)腺癌，(ii)差別水平(differentiallevel)的窖蛋白-1(cav1)，(iii)差別水平的sparc，(iv)差別水平的gp60，和(v)差別白蛋白攝取(differentialalbuminuptake)。在一些實施方式中，提供了治療個體中前列腺癌的方法，包括施用給個體a)有效量的包括含有包被有白蛋白的多西紫杉醇的納米顆粒的組合物和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)，其中治療基于具有選自以下的一種或多種特性的前列腺癌：(i)腺癌，(ii)差別水平的窖蛋白-1(cav1)，(iii)差別水平的sparc，(iv)差別水平的gp60，和(v)差別白蛋白攝取。在一些實施方式中，提供了治療個體中前列腺癌的方法，包括施用給個體a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm，和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)，其中治療基于具有選自以下的一種或多種特性的前列腺癌：(i)腺癌，(ii)差別水平的窖蛋白-1(cav1)，(iii)差別水平的sparc，(iv)差別水平的gp60，和(v)差別白蛋白攝取。在一些實施方式中，提供了治療個體中前列腺癌的方法，包括施用給個體a)有效量的包括含有包被有白蛋白的多西紫杉醇的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm，和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)，其中治療基于具有選自以下的一種或多種特性的前列腺癌：(i)腺癌，(ii)差別水平的窖蛋白-1(cav1)，(iii)差別水平的sparc，(iv)差別水平的gp60，和(v)差別白蛋白攝取。在一些實施方式中，提供了治療個體中前列腺癌的方法，包括施用給個體a)有效量的nab-多西紫杉醇，和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)，其中治療基于具有選自以下的一種或多種特性的前列腺癌：(i)腺癌，(ii)差別水平的窖蛋白-1(cav1)，(iii)差別水平的sparc，(iv)差別水平的gp60，和(v)差別白蛋白攝取。

本文同樣提供了治療前列腺癌的方法，包括：(a)選擇具有前列腺癌的個體，其中前列腺癌具有選自以下的一種或多種特性：(i)腺癌，(ii)差別水平的窖蛋白-1(cav1)，(iii)差別水平的sparc，(iv)差別水平的gp60，和(v)差別白蛋白攝??；和(b)施用給因此選擇的個體i)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和ii)有效量的類固醇。在一些實施方式中，提供了治療前列腺癌的方法，包括：(a)選擇具有前列腺癌的個體，其中前列腺癌具有選自以下的一種或多種特性：(i)腺癌，(ii)差別水平的窖蛋白-1(cav1)，(iii)差別水平的sparc，(iv)差別水平的gp60，和(v)差別白蛋白攝??；和(b)施用給因此選擇的個體i)有效量的包括含有包被有白蛋白的多西紫杉醇的納米顆粒的組合物和ii)有效量的類固醇。在一些實施方式中，提供了治療前列腺癌的方法，包括：(a)選擇具有前列腺癌的個體，其中前列腺癌具有選自以下的一種或多種特性：(i)腺癌，(ii)差別水平的窖蛋白-1(cav1)，(iii)差別水平的sparc，(iv)差別水平的gp60，和(v)差別白蛋白攝取；和(b)施用給因此選擇的個體i)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm，和ii)有效量的類固醇。在一些實施方式中，提供了治療前列腺癌的方法，包括：(a)選擇具有前列腺癌的個體，其中前列腺癌具有選自以下的一種或多種特性：(i)腺癌，(ii)差別水平的窖蛋白-1(cav1)，(iii)差別水平的sparc，(iv)差別水平的gp60，和(v)差別白蛋白攝??；和(b)施用給因此選擇的個體i)有效量的包括含有包被有白蛋白的多西紫杉醇的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中納米顆粒的平均大小不大于大約200nm，和ii)有效量的類固醇。在一些實施方式中，提供了治療前列腺癌的方法，包括：(a)選擇具有前列腺癌的個體，其中前列腺癌具有選自以下的一種或多種特性：(i)腺癌，(ii)差別水平的窖蛋白-1(cav1)，(iii)差別水平的sparc，(iv)差別水平的gp60，和(v)差別白蛋白攝?。缓?b)施用給因此選擇的個體i)有效量的nab-多西紫杉醇，和ii)有效量的類固醇。

在所述方法的任一種的一些實施方式中，前列腺癌的一種或多種特性包含前列腺癌的1、2、3、4或5種特性。在一些實施方式中，所述一種或多種特性包含例如至少兩種或更多種特性、至少三種或更多種特性或至少四種或更多特性。例如在一些實施方式中，前列腺癌以差別水平的cav-1為特征。在一些實施方式中，前列腺癌以差別水平的cav-1和gp60為特征。在一些實施方式中，前列腺癌以差別水平的窖蛋白-1(cav1)、差別水平的sparc、差別水平的gp60和差別白蛋白攝取為特征。

在所述方法的任一種的一些實施方式中，前列腺癌為腺癌。在一些實施方式中，前列腺癌為肉瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、小細胞癌癥、管癌或淋巴瘤。根據(jù)jewett分期系統(tǒng)，在a、b、c或d四期中的任一個中提供治療前列腺癌的方法。在一些實施方式中，前列腺癌為a期前列腺癌(該癌癥在直腸檢查期間不能感知。)。在一些實施方式中，前列腺癌為b期前列腺癌(該腫瘤涉及前列腺內(nèi)的更多組織，它可在直腸檢查中感知，或利用因為高psa水平而進行的活組織檢查發(fā)現(xiàn)。)。在一些實施方式中，前列腺癌為c期前列腺癌(該癌癥已經(jīng)擴散到前列腺外部至附近組織。)。在一些實施方式中，前列腺癌為d期前列腺癌。

在所述方法的任一種的一些實施方式中，前列腺癌可為雄性激素無關(guān)的前列腺癌(aipc)。在一些實施方式中，前列腺癌可為雄性激素依賴性前列腺癌。在一些實施方式中，前列腺癌可為激素療法難治療的。在一些實施方式中，前列腺癌可基本上為激素療法難治療的。在一些實施方式中，個體可為具有與前列腺癌相關(guān)的基因、基因突變或多態(tài)性(例如，rnasel/hpc1、elac2/hpc2、sr-a/msr1、chek2、brca2、pon1、ogg1、mic-1、tlr4和/或pten)的人或具有與前列腺癌相關(guān)的基因的一種或多種額外復(fù)制的人。

在本文描述方法的任一種的一些實施方式中，前列腺癌為早期前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性前列腺癌、原發(fā)前列腺癌、晚期前列腺癌、局部晚期前列腺癌、轉(zhuǎn)移性前列腺癌、緩解期前列腺癌或復(fù)發(fā)前列腺癌。在一些實施方式中，前列腺癌為局部可切除的、局部不可切除的或不可切除的。

本文提供的方法可在輔助環(huán)境中實施。在一些實施方式中，該方法在新輔助環(huán)境中實施，即，該方法可在主要/決定性療法前進行。在一些實施方式中，該方法用于治療先前已經(jīng)被治療的個體。本文提供的治療方法的任一種都可用于治療先前沒有被治療的個體。在一些實施方式中，該方法被用作一線療法。在一些實施方式中，該方法被用作二線療法。

在本文描述方法的任一種的一些實施方式中，組合物包括含有多西紫杉醇和白蛋白(諸如人血清白蛋白)的納米顆粒，其中納米顆粒中的多西紫杉醇包被有白蛋白。在一些實施方式中，組合物中的納米顆粒的平均粒度不大于大約200nm(諸如小于大約200nm)。在一些實施方式中，組合物包括nab-多西紫杉醇。在一些實施方式中，組合物為nab-多西紫杉醇。在一些實施方式中，多西紫杉醇納米顆粒組合物和類固醇在治療前列腺癌上具有協(xié)同效應(yīng)。在一些實施方式中，類固醇為潑尼松。

在本文描述方法的任一種的一些實施方式中，有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物在大約30mg/m²至大約200mg/m²(例如，60mg/m²、75mg/m²或100mg/m²)之間，有效量的類固醇在大約2.5mg至大約20mg(例如，2.5mg、5mg或10mg)之間。在本文描述方法的任一種的一些實施方式中，有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物每三周一次施用，有效量的類固醇每天兩次施用。在一些實施方式中，有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物在大約30至大約200mg/m²之間，每三周一次施用，有效量的類固醇在大約2.5mg至大約20mg之間，每天兩次施用。在一些實施方式中，有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物為大約75mg/m²，每三周一次施用，有效量的類固醇為大約5mg，每天兩次施用。在一些實施方式中，多西紫杉醇納米顆粒組合物靜脈內(nèi)施用。在一些實施方式中，類固醇口服施用。在一些實施方式中，包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和類固醇順序施用；并行施用或同時施用。

因此，例如在一些實施方式中，提供了在個體中治療前列腺癌的方法，包括施用給個體：a)在大約30mg/m²至大約200mg/m²(例如，60mg/m²、75mg/m²或100mg/m²)之間的包括多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒(諸如包括包被有白蛋白的多西紫杉醇的納米顆粒，例如nab-多西紫杉醇)和b)在大約2.5mg至大約20mg(例如，2.5mg、5mg或10mg)之間的類固醇(諸如潑尼松)。在一些實施方式中，提供了在個體中治療前列腺癌的方法，包括施用給個體：a)在大約30mg/m²至大約200mg/m²(例如，60mg/m²、75mg/m²，或100mg/m²)之間的包括多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒(諸如包括包被有白蛋白的多西紫杉醇的納米顆粒，例如nab-多西紫杉醇)每三周一次，和b)在大約2.5mg至大約20mg(例如，2.5mg、5mg或10mg)之間的類固醇(諸如潑尼松)每天兩次。在一些實施方式中，提供了在個體中治療前列腺癌的方法，包括施用給個體：a)在大約30mg/m²至大約200mg/m²(例如，60mg/m²、75mg/m²或100mg/m²)之間的包括多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒(諸如包括包被有白蛋白的多西紫杉醇的納米顆粒，例如nab-多西紫杉醇)靜脈內(nèi)每三周一次，和b)在大約2.5mg至大約20mg(例如，2.5mg、5mg或10mg)之間的類固醇(諸如潑尼松)每天口服兩次。

在本文描述方法的任一種的一些實施方式中，可治療已經(jīng)被診斷具有前列腺癌或懷疑具有前列腺癌的個體(例如，人)。在一些實施方式中，個體為人。在一些實施方式中，個體為至少大約35、40、45、50、55、60、65、70、75、80或85歲中的任一個。在一些實施方式中，個體為雄性。在一些實施方式中，個體具有本文描述的前列腺癌類型中的任一個。在一些實施方式中，個體在外觀上具有單損傷。在一些實施方式中，個體在外觀上具有多損傷。在一些實施方式中，個體對使用其他藥劑(諸如紫杉烷的非納米顆粒制劑，例如，或)的前列腺癌治療有耐藥性。在一些實施方式中，個體最初對使用其他藥劑(諸如紫杉烷的非納米顆粒制劑，例如，或)的前列腺癌的治療應(yīng)答，但在治療后已經(jīng)進展。

在一些實施方式中，與通常用于單藥療法的量相比，較低量的每種藥理學(xué)活性化合物被用作組合療法的一部分。在一些實施方式中，與僅使用個體化合物中任一種相比，利用組合療法實現(xiàn)相同或更大的治療益處。在一些實施方式中，與通常用于單藥療法的量相比，在組合療法中使用的較少量(例如，較低劑量或更小頻率的給藥方案)的藥理學(xué)活性化合物實現(xiàn)相同或更大的治療益處。例如，使用少量的藥理學(xué)活性化合物可導(dǎo)致與化合物相關(guān)的一種或多種副作用的數(shù)量、嚴重程度、頻率或持續(xù)時間的減少。

本文描述的方法可用于以下目的中的任何一種或多種：減輕前列腺癌的一種或多種癥狀，延遲前列腺癌的進展，縮小前列腺癌患者中的腫瘤大小，抑制前列腺癌腫瘤生長，延長總存活，延長無進展存活，防止或延遲前列腺癌腫瘤轉(zhuǎn)移，減少(諸如根除)先已存在的前列腺癌腫瘤轉(zhuǎn)移，減少先已存在的前列腺癌腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生率或負擔，或防止前列腺癌的復(fù)發(fā)。

應(yīng)理解本申請其他部分中描述的方法，諸如治療方法和提高藥物攝取能力的方法以及基于藥物攝取能力的治療方法，也適于本文描述的方法。

納米顆粒組合物

本文描述的納米顆粒組合物包括含有(在多個實施方式中由…組成)弱水不溶性藥物(諸如紫杉烷，包含太平洋紫杉醇或多西紫杉醇)和白蛋白(諸如人血清白蛋白)的納米顆粒。弱水溶性藥物(諸如紫杉烷)納米顆粒已經(jīng)在以下中公開：例如，美國專利號5,916,596；6,506,405；6,749,868和6,537,579，也在美國專利公布號2005/0004002、2006/0263434和2007/0082838；pct專利申請wo08/137148中公開，其中的每一篇都通過引用全文并入。在一些實施方式中，弱水不溶性藥物為紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇或多西紫杉醇)。在一些實施方式中，弱水不溶性藥物為雷帕霉素(rapamycin)。例如，在pct申請公布號wo08/109163中描述了包括白蛋白和雷帕霉素的納米顆粒組合物和其治療疾病的用途，其在此全文并入。應(yīng)理解本文關(guān)于紫杉烷納米顆粒組合物的描述同樣適用于包括含有雷帕霉素的納米顆粒的組合物，或雷帕霉素納米顆粒組合物。

在一些實施方式中，組合物包括具有不大于大約1000納米(nm)的平均直徑或均直徑的納米顆粒，諸如不大于大約900、800、700、600、500、400、300、200和100nm中的任一個。在一些實施方式中，納米顆粒的平均直徑或均直徑不大于大約200nm。在一些實施方式中，納米顆粒的平均直徑或均直徑不大于大約150nm。在一些實施方式中，納米顆粒的平均直徑或均直徑不大于大約100nm。在一些實施方式中，納米顆粒的平均直徑或均直徑為大約20至大約400nm。在一些實施方式中，納米顆粒的平均直徑或均直徑為大約40至大約200nm。在一些實施方式中，納米顆粒是無菌可過濾的。

在一些實施方式中，本文描述的組合物中的納米顆粒具有不大于大約200nm的平均直徑，包含例如不大于大約190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70或60nm中的任一個。在一些實施方式中，組合物中的納米顆粒的至少大約50％(例如至少大約60％、70％、80％、90％、95％或99％中的任一個)具有不大于大約200nm的直徑，包含例如不大于大約190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70或60nm中的任一個。在一些實施方式中，組合物中的納米顆粒的至少大約50％(例如至少60％、70％、80％、90％、95％或99％中的任一個)落入大約20至大約400nm的范圍內(nèi)，包含例如大約20至大約200nm、大約40至大約200nm、大約30至大約180nm，和大約40至大約150、大約50至大約120和大約60至大約100nm中的任一個。

在一些實施方式中，白蛋白具有可形成二硫鍵的巰基。在一些實施方式中，組合物的納米顆粒部分中的白蛋白的至少大約5％(包含例如至少大約10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％中的任一個)是交聯(lián)的(例如通過一個或多個二硫鍵交聯(lián))。

在一些實施方式中，納米顆粒包括包被有白蛋白(例如，人血清白蛋白)的紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)。在一些實施方式中，組合物包括納米顆粒和非納米顆粒形式兩者的紫杉烷，其中組合物中紫杉烷的至少大約50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％中的任一個是納米顆粒形式。在一些實施方式中，納米顆粒中的紫杉烷構(gòu)成納米顆粒的以重量計多于大約50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％中的任一個。在一些實施方式中，納米顆粒具有非聚合基體。在一些實施方式中，納米顆粒包括基本上不含聚合材料(諸如聚合基體)的紫杉烷核。

在一些實施方式中，組合物包括在組合物的納米顆粒和非納米顆粒部分兩者中的白蛋白，其中組合物中白蛋白的至少大約50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％中的任一個是在組合物的非納米顆粒部分中。

在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的白蛋白(諸如人血清白蛋白)和紫杉烷的重量比為大約18:1或更小，諸如大約15:1或更小，例如大約10:1或更小。在一些實施方式中，組合物中的白蛋白(諸如人血清白蛋白)和紫杉烷的重量比落入大約1:1至大約18:1、大約2:1至大約15:1、大約3:1至大約13:1、大約4:1至大約12:1、大約5:1至大約10:1中的任一個的范圍內(nèi)。在一些實施方式中，組合物的納米顆粒部分中白蛋白和紫杉烷的的重量比為大約1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:15或更小中的任一個。在一些實施方式中，組合物中白蛋白(諸如人血清白蛋白)和紫杉烷的重量比為以下中的任一個：大約1:1至大約18:1、大約1:1至大約15:1、大約1:1至大約12:1、大約1:1至大約10:1、大約1:1至大約9:1、大約1:1至大約8:1、大約1:1至大約7:1、大約1:1至大約6:1、大約1:1至大約5:1、大約1:1至大約4:1、大約1:1至大約3:1、大約1:1至大約2:1、大約1:1至大約1:1。

在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物包括以上特性中的一種或多種。

本文描述的的納米顆?？纱嬖谟诟芍苿?諸如凍干的組合物)中或懸浮在生物相容的介質(zhì)中。適合的生物相容的介質(zhì)包含但不限于水、緩沖水性介質(zhì)、鹽水、緩沖鹽水、氨基酸的任選緩沖溶液、蛋白質(zhì)的任選緩沖溶液、糖的任選緩沖溶液、維生素的任選緩沖溶液、合成聚合物的任選緩沖溶液、含脂質(zhì)乳液、等等。

在一些實施方式中，藥理學(xué)可接受載體包括人血清白蛋白?？紤]其他白蛋白，諸如牛血清白蛋白。例如，在非人哺乳動物中使用這些組合物的背景下，諸如醫(yī)治動物疾病(包含家庭寵物和農(nóng)業(yè)背景)，使用這樣的非人白蛋白可能是合適的。

組合物中的白蛋白(諸如人血清白蛋白)通常用作紫杉烷的載體，即，與不包括白蛋白的組合物相比，組合物中的白蛋白使紫杉烷更容易懸浮在水性介質(zhì)中或幫助保持懸浮。這可避免使用有毒溶劑(或表面活性劑)來增溶紫杉烷，并且由此可減少一種或多種施用紫杉烷進入個體(諸如人)的副作用。因此，在一些實施方式中，本文描述的組合物基本上不含(諸如不含)表面活性劑，諸如克列莫佛(包含cremophor(basf))。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物基本上不含(諸如不含)表面活性劑。當紫杉烷納米顆粒組合物被施用至個體時，如果組合物中克列莫佛或表面活性劑的量不足以引起個體中的一種或多種副作用，則該組合物“基本上不含克列莫佛”或“基本上不含表面活性劑”。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物包含小于大約20％、15％、10％、7.5％、5％、2.5％或1％中的任一個的有機溶劑或表面活性劑。

本文描述的組合物中白蛋白的量將根據(jù)組合物中的其他成分而變化。在一些實施方式中，組合物包括足以穩(wěn)定水性懸浮液中的紫杉烷的量的白蛋白，例如，以穩(wěn)定的膠體懸浮液(諸如納米顆粒的穩(wěn)定懸浮液)的形式。在一些實施方式中，白蛋白處于減少水性介質(zhì)中紫杉烷沉淀率的量。對于含顆粒組合物，白蛋白的量也取決于紫杉烷的納米顆粒的大小和密度。

如果它保持在水性介質(zhì)中懸浮(諸如沒有可見的析出或沉淀)長的一段時間，諸如至少大約0.1、0.2、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、60、或72小時中的任一個，則紫杉烷在水性懸浮液中是“穩(wěn)定的”。懸浮液通常但不是必須適于施用至個體(諸如人)。懸浮液的穩(wěn)定性通常(但不是必須)在儲存溫度(諸如室溫(諸如20-25℃)或冷凍條件(諸如4℃))下估計。例如，如果它沒有顯示裸眼可見的絮凝或顆粒凝聚，或在懸浮液制備后大約十五分鐘，當在光學(xué)顯微鏡下，在1000倍下觀察時沒有顯示絮凝或顆粒凝聚，則懸浮液在儲存溫度下是穩(wěn)定的。穩(wěn)定性也可在加速試驗條件下估計，諸如在高于大約40℃的溫度下。

在一些實施方式中，白蛋白以在某一濃度下足以穩(wěn)定水性懸浮液中的紫杉烷的量存在。例如，組合物中紫杉烷的濃度為大約0.1至大約100mg/ml，包含例如大約0.1至大約50mg/ml、大約0.1至大約20mg/ml、大約1至大約10mg/ml、大約2mg/ml至大約8mg/ml、大約4至大約6mg/ml、大約5mg/ml中的任一個。在一些實施方式中，紫杉烷的濃度為至少大約1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml和50mg/ml中的任一個。在一些實施方式中，白蛋白以避免使用表面活性劑(諸如克列莫佛)的量存在，以便組合物不含或基本上不含表面活性劑(諸如克列莫佛)。

在一些實施方式中，液體形式的組合物包括大約0.1％至大約50％(w/v)(例如大約0.5％(w/v)、大約5％(w/v)、大約10％(w/v)、大約15％(w/v)、大約20％(w/v)、大約30％(w/v)、大約40％(w/v)或大約50％(w/v))的白蛋白。在一些實施方式中，液體形式的組合物包括大約0.5％至大約5％(w/v)的白蛋白。

在一些實施方式中，白蛋白，例如，紫杉烷納米顆粒組合物中白蛋白與紫杉烷的重量比是以便足夠量的紫杉烷結(jié)合至細胞或由細胞運輸。盡管白蛋白與紫杉烷的重量比將必須針對不同的白蛋白和紫杉烷組合進行優(yōu)化，但通常白蛋白，例如，白蛋白與紫杉烷的重量比(w/w)為大約0.01:1至大約100:1、大約0.02:1至大約50:1、大約0.05:1至大約20:1、大約0.1:1至大約20:1、大約1:1至大約18:1、大約2:1至大約15:1、大約3:1至大約12:1、大約4:1至大約10:1、大約5:1至大約9:1或大約9:1。在一些實施方式中，白蛋白與紫杉烷的重量比為大約18:1或更小、15:1或更小、14:1或更小、13:1或更小、12:1或更小、11:1或更小、10:1或更小、9:1或更小、8:1或更小、7:1或更小、6:1或更小、5:1或更小、4:1或更小和3:1或更小中的任一個。在一些實施方式中，組合物中白蛋白(諸如人血清白蛋白)和紫杉烷的重量比為以下中的任一個：大約1:1至大約18:1、大約1:1至大約15:1、大約1:1至大約12:1、大約1:1至大約10:1、大約1:1至大約9:1、大約1:1至大約8:1、大約1:1至大約7:1、大約1:1至大約6:1、大約1:1至大約5:1、大約1:1至大約4:1、大約1:1至大約3:1、大約1:1至大約2:1、大約1:1至大約1:1。

在一些實施方式中，白蛋白允許組合物被施用至個體(諸如人)，而沒有顯著的副作用。在一些實施方式中，白蛋白(諸如人血清白蛋白)處于有效減少施用紫杉烷給人的一種或多種副作用的量。術(shù)語“減少施用紫杉烷的一種或多種副作用”指的是減少、減輕、消除或避免一種或多種不期望的由紫杉烷引起的作用，以及由用于遞送紫杉烷的遞送介質(zhì)(諸如使紫杉烷適于注射的溶劑)引起的副作用。這樣的副作用包含，例如，骨髓抑制、神經(jīng)毒性、過度敏感性、炎癥、靜脈刺激、靜脈炎、疼痛、皮膚刺激、外周神經(jīng)疾病、中性白細胞減少癥發(fā)燒、過敏反應(yīng)、靜脈血栓癥、外滲和其組合。然而，這些副作用僅僅是示例性的，并且與紫杉烷有關(guān)的其他副作用或副作用的組合可被減少。

在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物包括(nab-太平洋紫杉醇)。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物為(nab-太平洋紫杉醇)。是由人白蛋白usp穩(wěn)定的太平洋紫杉醇的制劑，其可被分散在直接可注射生理溶液中。當被分散在合適的水性介質(zhì)諸如0.9％氯化鈉注射劑或5％葡萄糖注射劑中時，形成穩(wěn)定的太平洋紫杉醇的膠體懸浮液。膠體懸浮液中納米顆粒的平均粒度為大約130納米。因為has在水中易溶解，所以可以多種濃度重構(gòu)，所述濃度從稀釋(0.1mg/ml太平洋紫杉醇)至濃縮(20mg/ml太平洋紫杉醇)，包含例如大約2mg/ml至大約8mg/ml、大約5mg/ml。

制造納米顆粒組合物的方法在本領(lǐng)域中已知。例如，包含紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)和白蛋白(諸如人血清白蛋白)的納米顆粒可在高剪切力(例如，超聲波法、高壓均質(zhì)化等等)的條件下制備。這些方法在例如美國專利號5,916,596；6,506,405；6,749,868和6,537,579中公開，并且也在美國專利公布號2005/0004002、2007/0082838、2006/0263434和pct申請wo08/137148中公開。

簡言之，紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)被溶解在有機溶劑中，并且該溶液可被添加至白蛋白溶液。該混合物受到高壓均質(zhì)化。有機溶劑可隨后通過蒸發(fā)去除?？蛇M一步凍干獲得的分散物。合適的有機溶劑包含例如酮、酯、醚、氯化溶劑和在本領(lǐng)域中已知的其他溶劑。例如，有機溶劑可為二氯甲烷或氯仿/乙醇(例如比率為1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1或9:1)。

治療劑

在一些實施方式中，治療劑為化療劑，包含(并且在一些實施方式中選自)抗代謝藥(包含核苷類似物，諸如吉西他濱)、鉑基藥劑(諸如卡鉑或順鉑)、烷化劑、酪氨酸激酶抑制劑、蒽環(huán)類抗生素、長春堿、蛋白酶體抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類和拓樸異構(gòu)酶抑制劑。在一些實施方式中，治療劑為鉑基藥劑，諸如卡鉑。

在一些實施方式中，治療劑為特異地以細胞為目標的藥劑(靶向藥劑)。合適的藥劑包含例如識別特異性細胞受體的抗體、激酶抑制劑或以特異性細胞受體或蛋白為目標的分子，例如hedgehog抑制劑。

在一些實施方式中，治療劑為吉西他濱。在一些實施方式中，治療劑不是吉西他濱。在一些實施方式中，靶組織難于被吉西他濱透過。在一些實施方式中，靶組織為胰腺癌組織。在一些實施方式中，靶組織不是胰腺組織。

在一些實施方式中，治療劑為鉑基藥劑(諸如卡鉑、順鉑，或奧沙利鉑)。在一些實施方式中，治療劑不是鉑基藥劑。在一些實施方式中，靶組織難于被鉑基藥劑透過。在一些實施方式中，靶組織為肺癌組織(諸如鱗狀nsclc組織)。在一些實施方式中，靶組織不是肺癌組織。

適于用于本文描述方法的其他治療劑包含美國專利申請公布號2006/0263434中描述的那些，其全部內(nèi)容在此通過引用并入。

施用模式

在本文一些實施方式中描述的方法包括含有白蛋白和紫杉烷的紫杉烷納米顆粒組合物與治療劑的共施用。

在一些實施方式中，同時施用紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑(包含本文描述的特異性治療劑)。當同時施用藥物時，納米顆粒中的藥物和治療劑可被包含在相同組合物中(例如，包括納米顆粒和治療劑兩者的組合物)或不同的組合物中(例如，納米顆粒包含在一種組合物中，治療劑包含在另一種組合物)。

在一些實施方式中，按順序施用紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑?？墒紫仁┯米仙纪榧{米顆粒組合物或治療劑。紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑被包含在不同的組合物中，其可被包含在相同或不同的包裝中。

在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑的給藥是并行的，即，紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑的給藥期相互重疊。在一些實施方式中，在施用治療劑前，紫杉烷納米顆粒組合物施用至少一個周期(例如，至少2、3或4個周期的任一個)。在一些實施方式中，治療劑施用至少一、二、三或四周中的任一個。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑的施用在大約相同的時間開始(例如，在1、2、3、4、5、6或7天中的任一個內(nèi))。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑的施用在大約相同的時間上終止(例如，在1、2、3、4、5、6或7天中的任一個內(nèi))。在一些實施方式中，在終止施用紫杉烷納米顆粒組合物后，持續(xù)治療劑的施用(例如持續(xù)大約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月中的任一個)。在一些實施方式中，在開始紫杉烷納米顆粒組合物的施用后(例如在大約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月中的任一個后)，開始治療劑的給藥。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑的施用在大約相同的時間上開始和終止。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑的施用在大約相同的時間上開始，并且在終止紫杉烷納米顆粒組合物的施用后，持續(xù)治療劑的施用(例如持續(xù)大約中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12個月的任一個)。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑的施用在大約相同的時間上停止，并且在開始紫杉烷納米顆粒組合物的施用后(例如在大約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月中的任一個后)，開始治療劑的施用。

在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑的施用是非并行的。例如在一些實施方式中，在施用治療劑之前，紫杉烷納米顆粒組合物的施用終止。在一些實施方式中，在施用紫杉烷納米顆粒組合物之前，治療劑的施用終止。在這兩種非并行施用之間的時間段可處于大約兩周至八周的范圍中，諸如大約四周。

含藥物的納米顆粒組合物和治療劑的給藥頻率可在治療過程期間基于施用醫(yī)生的判斷進行調(diào)節(jié)。當分別施用時，含藥物的納米顆粒組合物和治療劑可在不同的給藥頻率或間隔下施用。例如，含藥物的納米顆粒組合物可每周或每三周一次施用，而治療劑可更頻繁或較不頻繁地施用。在一些實施方式中，可使用含藥物的納米顆粒和/或治療劑的持續(xù)連續(xù)釋放制劑。實現(xiàn)持續(xù)釋放的多種制劑和設(shè)備在本領(lǐng)域中已知。也可使用本文描述的施用配置的組合。

紫杉烷納米顆粒組合物和治療劑可用相同的施用途徑或不同的施用途徑施用。在一些實施方式中(對于同時和按順序施用兩者)，紫杉烷納米顆粒組合物中的紫杉烷和治療劑以預(yù)定比率施用。例如在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的紫杉烷和治療劑的以重量計的比率為大約1比1。在一些實施方式中，該重量比可在大約0.001至大約1和大約1000至大約1之間，或在大約0.01至大約1和100至大約1之間。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的紫杉烷和治療劑的以重量計的比率小于大約100:1、50:1、30:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1和1:1中的任一個。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的紫杉烷和治療劑的以重量計的比率為多于大約1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、30:1、50:1、100:1中的任一個?？紤]其他比率。

因此，在一些實施方式中，施用亞治療量的紫杉烷納米顆粒組合物中藥物和/或治療劑。

在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中紫杉烷的劑量是非細胞毒性的。可例如通過本文描述的一種或多種方法測量細胞毒性。可基于體外細胞生存力測定確定非細胞毒性量。非細胞毒性量可為體外細胞生存力測定中不足以引起大約50％或更多細胞死亡的量。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的紫杉烷的量不足以引起體外細胞生存力測定中大約40％或更多、30％或更多、20％或更多、10％或更多、5％或更多、4％或更多、3％或更多、2％或更多或1％或更多中的任一個的細胞死亡。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中紫杉烷的量不足以引起體外細胞生存力測定中任何可測量的細胞死亡。非細胞毒性量也可基于藥物毒性的體內(nèi)測定確定。例如，非細胞毒性量可為體內(nèi)細胞毒性測定中不足以殺死大約50％或更多的試驗群的量。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的紫杉烷的量為體內(nèi)細胞毒性測定中不足以殺死大約40％或更多、30％或更多、20％或更多、10％或更多、5％或更多、4％或更多、3％或更多、2％或更多或1％或更多中的任一個的試驗群。在一些實施方式中，在體內(nèi)藥物毒性測定中，組合物的量不足以引起試驗群中任何死亡。非細胞毒性量也可基于個體中要求誘導(dǎo)明顯的全身毒性(諸如重量減少)的紫杉烷的量確定，即，如果它不誘導(dǎo)任何明顯的全身毒性，則該藥物的量為非細胞毒性的。例如在一些實施方式中，非細胞毒性量為誘導(dǎo)小于大約15％(包含例如小于大約10％、8％、5％或更小中的任一個)的重量減少的量。

在一些實施方式中，與當單獨施用時每種的相應(yīng)的正常劑量相比，紫杉烷納米顆粒組合物中的紫杉烷和治療劑兩者的劑量減少。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的紫杉烷和治療劑在亞治療水平即減少的水平上施用。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物和/或治療劑的劑量基本上小于確定的最大中毒劑量(mtd)。例如，紫杉烷納米顆粒組合物和/或治療劑的劑量小于mtd的大約50％、40％、30％、20％或10％。

可使用本文描述的施用配置的組合。本文描述的組合療法方法可單獨實施或與其他療法結(jié)合，諸如化療法、放射療法、外科手術(shù)、激素療法、基因療法、免疫療法、化學(xué)免疫療法、基于肝動脈的療法、冷凍療法、超聲療法、肝臟移植、局部消融療法、射頻消融療法、光動力療法等等。

本文描述的治療劑可經(jīng)多種途徑施用至個體(諸如人)，諸如非腸道，包含靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肺內(nèi)、口服、吸入、肺泡內(nèi)、肌肉內(nèi)、氣管內(nèi)、皮下、眼內(nèi)、鞘內(nèi)或經(jīng)皮。在一些實施方式中，治療劑靜脈內(nèi)施用。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物口服施用。

組合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的示例性給藥包含以下范圍中的任一個：大約0.1mg至大約500mg、大約0.1mg至大約2.5mg、大約0.5至大約5mg、大約5至大約10mg、大約10至大約15mg、大約15至大約20mg、大約20至大約25mg、大約20至大約50mg、大約25至大約50mg、大約50至大約75mg、大約50至大約100mg、大約75至大約100mg、大約100至大約125mg、大約125至大約150mg、大約150至大約175mg、大約175至大約200mg、大約200至大約225mg、大約225至大約250mg、大約250至大約300mg、大約300至大約350mg、大約350至大約400mg、大約400至大約450mg或大約450至大約500mg。在一些實施方式中，有效量的組合物(例如，單位劑量形式)中的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的量處于大約5mg至大約500mg的范圍中，諸如大約30mg至大約300mg或大約50mg至大約200mg。在一些實施方式中，組合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的濃度是稀釋的(大約0.1mg/ml)或濃縮的(大約100mg/ml)，包含例如大約0.1至大約50mg/ml、大約0.1至大約20mg/ml、大約1至大約10mg/ml、大約2mg/ml至大約8mg/ml、大約4至大約6mg/ml或大約5mg/ml中的任一個。在一些實施方式中，紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的濃度至少大約0.5mg/ml、1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml或50mg/ml中的任一個。

納米顆粒組合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的示例性有效量包含但不限于至少大約25mg/m²、30mg/m²、50mg/m²、60mg/m²、75mg/m²、80mg/m²、90mg/m²、100mg/m²、120mg/m²、125mg/m²、150mg/m²、160mg/m²、175mg/m²、180mg/m²、200mg/m²、210mg/m²、220mg/m²、250mg/m²、260mg/m²、300mg/m²、350mg/m²、400mg/m²、500mg/m²、540mg/m²、750mg/m²、1000mg/m²或1080mg/m²中的任一個的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)。在不同實施方式中，組合物包含小于大約350mg/m²、300mg/m²、250mg/m²、200mg/m²、150mg/m²、120mg/m²、100mg/m²、90mg/m²、50mg/m²或30mg/m²的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)中的任一個。在一些實施方式中，每次施用的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的量小于大約25mg/m²、22mg/m²、20mg/m²、18mg/m²、15mg/m²、14mg/m²、13mg/m²、12mg/m²、11mg/m²、10mg/m²、9mg/m²、8mg/m²、7mg/m²、6mg/m²、5mg/m²、4mg/m²、3mg/m²、2mg/m²或1mg/m²中的任一個。在一些實施方式中，組合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的有效量被包含在以下范圍中的任一個中：大約1至大約5mg/m²、大約5至大約10mg/m²、大約10至大約25mg/m²、大約25至大約50mg/m²、大約50至大約75mg/m²、大約75至大約100mg/m²、大約100至大約125mg/m²、大約125至大約150mg/m²、大約150至大約175mg/m²、大約175至大約200mg/m²、大約200至大約225mg/m²、大約225至大約250mg/m²、大約250至大約300mg/m²、大約300至大約350mg/m²或大約350至大約400mg/m²。在一些實施方式中，組合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的有效量為大約5至大約300mg/m²，諸如大約100至大約150mg/m²、大約120mg/m²、大約130mg/m²或大約140mg/m²。

在以上方面中的任一個的一些實施方式中，組合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的有效量包含至少大約1mg/kg、2.5mg/kg、3.5mg/kg、5mg/kg、6.5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg中的任一個。在多種實施方式中，組合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的有效量包含小于大約350mg/kg、300mg/kg、250mg/kg、200mg/kg、150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、6.5mg/kg、5mg/kg、3.5mg/kg、2.5mg/kg，或1mg/kg中任一個的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)。

施用納米顆粒組合物的示例性給藥頻率包含但不限于每天、每兩天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周不間斷、四周中的三周、每三周一次、每兩周一次或三周中的兩周。在一些實施方式中，組合物大約每2周一次、每3周一次、每4周一次、每6周一次或每8周一次施用。在一些實施方式中，組合物一周施用至少大約1x(1次)、2x、3x、4x、5x、6x或7x(即，每天)中的任一個。在一些實施方式中，每次施用之間的間隔小于大約6月、3月、1月、20天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一個。在一些實施方式中，每次施用之間的間隔多于大約1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、8個月或12個月中的任一個。在一些實施方式中，給藥方案中沒有中斷。在一些實施方式中，每次施用之間的間隔至多大約一周。

在一些實施方式中，給藥頻率每兩天一次，進行一次、兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次和十一次。在一些實施方式中，給藥頻率為每兩天一次，進行五次。在一些實施方式中，紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)在至少十天的期間施用，其中每次施用之間的間隔至多大約兩天，和其中每次施用的紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的劑量為大約0.25mg/m²至大約250mg/m²、大約0.25mg/m²至大約150mg/m²、大約0.25mg/m²至大約75mg/m²，諸如大約0.25mg/m²至大約25mg/m²或大約25mg/m²至大約50mg/m²。

組合物的施用可延長一段長的時間，諸如從大約一個月至大約七年。在一些實施方式中，該組合物在至少大約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、48、60、72或84個月中的任一個的期間施用。

在一些實施方式中，當以3周方案給予時，納米顆粒組合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的劑量可在5-400mg/m²的范圍內(nèi)，或當以每周一次方案給予時，為5-250mg/m²(諸如80-150mg/m²，例如100-120mg/m²)。例如，在三周方案中，紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的量為大約60至大約300mg/m²(例如，大約260mg/m²)。

施用納米顆粒組合物(例如，太平洋紫杉醇/白蛋白納米顆粒組合物)的其他示例性的給予方案包含但不限于，100mg/m²，每周，沒有中斷；75mg/m²每周，四周中的3周；100mg/m²，每周，4周中的3周；125mg/m²，每周，4周中的3周；125mg/m²，每周，3周中的2周；130mg/m²，每周，沒有中斷；175mg/m²，每2周一次；260mg/m²，每2周一次；260mg/m²，每3周一次；180-300mg/m²，每三周；60-175mg/m²，每周，沒有中斷；20-150mg/m²，一周兩次；和150-250mg/m²，一周兩次。組合物的給藥頻率可在治療過程期間基于施用醫(yī)生的判斷進行調(diào)節(jié)。

在一些實施方式中，個體被治療至少大約一、二、三，四、五、六、七、八、九或十個治療周期中的任一個。

本文描述的組合物允許在少于大約24小時的輸注時間期間輸注組合物至個體。例如在一些實施方式中，組合物在小于大約24小時、12小時、8小時、5小時、3小時、2小時、1小時、30分鐘、20分鐘或10分鐘中的任一個的輸注時間期間施用。在一些實施方式中，組合物在大約30分鐘的輸注時間期間施用。

納米顆粒組合物中紫杉烷(在一些實施方式中為太平洋紫杉醇)的其他示例性劑量包含但不限于大約50mg/m²、60mg/m²、75mg/m²、80mg/m²、90mg/m²、100mg/m²、120mg/m²、160mg/m²、175mg/m²、200mg/m²、210mg/m²、220mg/m²、260mg/m²和300mg/m²中的任一個。例如，當以3周方案給予時，納米顆粒組合物中太平洋紫杉醇的劑量可在大約100-400mg/m²的范圍中，或當以每周一次方案給予時在大約50-250mg/m²的范圍中。

治療劑的給藥頻率可與紫杉烷納米顆粒組合物的給藥頻率相同或不同。例如，治療劑可施用一天三次、一天兩次、每天一次、一周6次、一周5次、一周4次、一周3次、一周兩次、每周一次。在一些實施方式中，治療劑每天施用兩次或每天施用三次。治療劑的示例性的量包含但不限于以下范圍中的任一個：大約0.5至大約5mg、大約5至大約10mg、大約10至大約15mg、大約15至大約20mg、大約20至大約25mg、大約20至大約50mg、大約25至大約50mg、大約50至大約75mg、大約50至大約100mg、大約75至大約100mg、大約100至大約125mg、大約125至大約150mg、大約150至大約175mg、大約175至大約200mg、大約200至大約225mg、大約225至大約250mg、大約250至大約300mg、大約300至大約350mg、大約350至大約400mg、大約400至大約450mg或大約450至大約500mg。例如，治療劑可以大約1mg/kg至大約200mg/kg(包含例如大約1mg/kg至大約20mg/kg、大約20mg/kg至大約40mg/kg、大約40mg/kg至大約60mg/kg、大約60mg/kg至大約80mg/kg、大約80mg/kg至大約100mg/kg、大約100mg/kg至大約120mg/kg、大約120mg/kg至大約140mg/kg、大約140mg/kg至大約200mg/kg)的劑量施用。例如在一些實施方式中，stmn1抑制劑以大約1-100mg/kg(包含例如5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg)每兩天施用，進行五次。

在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中紫杉烷的有效量在大約45mg/m²至大約350mg/m²之間，并且治療劑的有效量為大約1mg/kg至大約200mg/kg(包含例如大約1mg/kg至大約20mg/kg、大約20mg/kg至大約40mg/kg、大約40mg/kg至大約60mg/kg、大約60mg/kg至大約80mg/kg、大約80mg/kg至大約100mg/kg、大約100mg/kg至大約120mg/kg、大約120mg/kg至大約140mg/kg、大約140mg/kg至大約200mg/kg)。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中紫杉烷的有效量在大約80mg/m²至大約350mg/m²之間，并且治療劑的有效量為大約1mg/kg至大約200mg/kg(包含例如大約1mg/kg至大約20mg/kg、大約20mg/kg至大約40mg/kg、大約40mg/kg至大約60mg/kg、大約60mg/kg至大約80mg/kg、大約80mg/kg至大約100mg/kg、大約100mg/kg至大約120mg/kg、大約120mg/kg至大約140mg/kg、大約140mg/kg至大約200mg/kg)。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中紫杉烷的有效量在大約80mg/m²至大約300mg/m²之間，并且治療劑的有效量為大約1mg/kg至大約200mg/kg(包含例如大約1mg/kg至大約20mg/kg、大約20mg/kg至大約40mg/kg、大約40mg/kg至大約60mg/kg、大約60mg/kg至大約80mg/kg、大約80mg/kg至大約100mg/kg、大約100mg/kg至大約120mg/kg、大約120mg/kg至大約140mg/kg、大約140mg/kg至大約200mg/kg)。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中紫杉烷的有效量在大約150mg/m²至大約350mg/m²之間，并且治療劑的有效量為大約1mg/kg至大約200mg/kg(包含例如大約1mg/kg至大約20mg/kg、大約20mg/kg至大約40mg/kg、大約40mg/kg至大約60mg/kg、大約60mg/kg至大約80mg/kg、大約80mg/kg至大約100mg/kg、大約100mg/kg至大約120mg/kg、大約120mg/kg至大約140mg/kg、大約140mg/kg至大約200mg/kg)。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中紫杉烷的有效量在大約80mg/m²至大約150mg/m²之間，并且治療劑的有效量為大約1mg/kg至大約200mg/kg(包含例如大約1mg/kg至大約20mg/kg、大約20mg/kg至大約40mg/kg、大約40mg/kg至大約60mg/kg、大約60mg/kg至大約80mg/kg、大約80mg/kg至大約100mg/kg、大約100mg/kg至大約120mg/kg、大約120mg/kg至大約140mg/kg、大約140mg/kg至大約200mg/kg)。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的有效量為大約100mg/m²。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中紫杉烷的有效量在大約170mg/m²至大約200mg/m²之間，并且治療劑的有效量為大約1mg/kg至大約200mg/kg(包含例如大約1mg/kg至大約20mg/kg、大約20mg/kg至大約40mg/kg、大約40mg/kg至大約60mg/kg、大約60mg/kg至大約80mg/kg、大約80mg/kg至大約100mg/kg、大約100mg/kg至大約120mg/kg、大約120mg/kg至大約140mg/kg、大約140mg/kg至大約200mg/kg)。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中紫杉烷的有效量在大約200mg/m²至大約350mg/m²之間，并且治療劑的有效量為大約1mg/kg至大約200mg/kg(包含例如大約1mg/kg至大約20mg/kg、大約20mg/kg至大約40mg/kg、大約40mg/kg至大約60mg/kg、大約60mg/kg至大約80mg/kg、大約80mg/kg至大約100mg/kg、大約100mg/kg至大約120mg/kg、大約120mg/kg至大約140mg/kg、大約140mg/kg至大約200mg/kg)。在一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇)的有效量為大約260mg/m²。在以上方法中的任一種的一些實施方式中，治療劑的有效量為大約20-30mg/kg、大約30-40mg/kg、大約40-50mg/kg、大約50-60mg/kg、大約60-70mg/kg、大約70-80mg/kg、大約80-100mg/kg或大約100-120mg/kg。

在一些實施方式中，治療劑的合適劑量大約是在臨床療法中使用的那些，其中該治療劑單獨施用或與治療劑結(jié)合。

試劑盒、制品和銷售方法

本申請也提供了可用于本文描述方法的試劑盒和制品。

在一些實施方式中，提供了試劑盒，包括：1)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和2)將所述組合物用于促進治療劑遞送的方法的說明書。在一些實施方式中，提供了試劑盒，包括：1)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和2)將所述組合物用于產(chǎn)生遞送治療劑的有利組織微環(huán)境的方法的說明書。在一些實施方式中，該試劑盒進一步包括所述治療劑。

在一些實施方式中，提供了試劑盒，包括：1)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和2)治療劑，和c)基于藥物攝取能力選擇患者的說明書。

在一些實施方式中，提供了試劑盒，包括：1)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和2)確定個體中靶組織的藥物攝取能力的藥劑。在一些實施方式中，該試劑盒進一步包括基于藥物攝取能力選擇患者的說明書。

在一些實施方式中，提供了制品，包括包裝在一起的：a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，b)治療劑，和c)標簽，其表示(即指示)組合物和治療劑被指示用于治療具有癌癥的個體，所述癌癥具有指示提高治療劑遞送的較高可能性的一種或多種特性(諸如選自以下的特性：腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-1增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中sparc增加的水平)。

在一些實施方式中，提供了銷售組合療法的方法，該組合療法包括：a)包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和b)用于個體亞群中的治療劑，該方法包括通知目標受眾使用組合療法治療具有癌癥的該個體亞群，所述癌癥具有指示提高治療劑遞送的較高可能性的一種或多種特性(諸如選自以下的特性：腫瘤組織中增加的白蛋白攝取、腫瘤組織中窖蛋白-1增加的水平、腫瘤組織中g(shù)p60增加的水平、腫瘤組織中sparc增加的水平)。

示例性實施方式

在一些實施方式中本申請?zhí)峁┲委焸€體中疾病的方法，包括施用給個體有效量的治療劑和包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，其中與沒有與紫杉烷納米顆粒組合物共施用的治療劑的攝取相比，靶組織的治療劑的攝取提高。在一些實施方式中，該疾病為癌癥。在一些實施方式中，靶組織為腫瘤(諸如實體瘤)。

在一些實施方式中，提供了促進個體中靶組織的治療劑攝取的方法，包括施用給個體治療劑連同包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，靶組織為腫瘤(諸如實體瘤)。

在一些實施方式中，提供了改變靶組織的微環(huán)境以促進治療劑進入的方法，包括施用給個體包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，靶組織為腫瘤(諸如實體瘤)。在一些實施方式中，與沒有施用納米顆粒組合物的個體相比，腫瘤基質(zhì)減少。在一些實施方式中，與沒有施用納米顆粒組合物的個體相比，腫瘤血管化增加。在一些實施方式中，與沒有施用納米顆粒組合物的個體相比，腫瘤中細胞/血管鄰近性增加。

在一些實施方式中，根據(jù)本部分中上述方法中的任一種，該方法進一步包括施用有效量的治療劑。

在一些實施方式中，根據(jù)本部分中上述方法中的任一種，個體中靶組織具有以下特性的任何一種或多種：1)增加的白蛋白攝??；2)增加的窖蛋白-1表達；3)增加的gp60表達；和4)增加的sparc表達。

在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病的方法，包括施用給個體：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(b)有效量的治療劑，其中藥物攝取能力被用作選擇個體以接受治療的依據(jù)。

在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病的方法，包括：(a)確定個體中靶組織的藥物攝取能力，和(b)施用給該個體：(1)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(2)治療劑。

在一些實施方式中，提供了鑒定適于治療疾病的個體的方法，所述治療疾病包括施用：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(b)有效量的治療劑，其中如果個體在靶組織中具有藥物攝取能力，則個體被鑒定為適于治療。在一些實施方式中，該方法進一步包括向個體施用所述有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和治療劑。

在一些實施方式中，提供了評估個體對疾病治療的應(yīng)答性的方法，所述治療包括施用：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和(b)有效量的治療劑，該方法包括確定個體中靶組織的藥物攝取能力，其中藥物攝取能力指示個體對治療應(yīng)答。在一些實施方式中，該方法進一步包括向個體施用所述有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和治療劑。

在一些實施方式中，根據(jù)本部分中描述的涉及藥物攝取能力的方法中的任一種，其中藥物攝取能力基于選自以下的一種或多種特性確定：(a)高水平的白蛋白攝??；(b)高水平的窖蛋白-1表達；(c)高水平的gp-60表達；和(d)高水平的sparc表達。

在根據(jù)本部分中描述的任一種方法的一些實施方式中，紫杉烷為太平洋紫杉醇。在一些實施方式中，紫杉烷為多西紫杉醇。

在根據(jù)本部分中描述的任一種方法的一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的納米顆粒具有小于大約200nm的平均粒度。

在根據(jù)本部分中描述的任一種方法的一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的納米顆粒包括包被有白蛋白的紫杉烷。

在根據(jù)本部分中描述的任一種方法的一些實施方式中，治療劑選自抗代謝藥、鉑基藥劑和潑尼松。

在一些實施方式中，根據(jù)本部分中描述的涉及疾病的方法中的任一種，該疾病為胰腺癌、肺癌或黑素瘤。在一些實施方式中，該疾病為鱗狀細胞癌。在一些實施方式中，該疾病為鱗狀nsclc。

在一些實施方式中，提供了治療個體中高度纖維化和/或具有致密基質(zhì)的癌癥的方法，包括施用給個體a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中，癌癥為胰腺癌、肺癌、黑素瘤或前列腺癌。在一些實施方式中，癌癥選自：鱗狀細胞癌、間皮瘤、成纖維細胞性纖維瘤、促纖維增生性圓細胞腫瘤、結(jié)腸直腸癌和胃腸道腫瘤。在一些實施方式中，該方法進一步包括施用其他治療劑。在一些實施方式中，當單獨施用時個體對包括含有紫杉烷和白蛋白的納米顆粒的組合物的治療無應(yīng)答和/或當單獨施用時個體對治療劑的治療無應(yīng)答。在一些實施方式中，該方法包括在施用紫杉烷納米顆粒組合物前，在個體中評估以下中的一種或多種：a)組織基質(zhì)的量，b)組織血管化，c)細胞/血管鄰近性，b)腫瘤基體的密度，和d)基質(zhì)細胞標記的表達。在一些實施方式中，個體中靶組織具有以下特性的任何一種或多種：1)高水平的白蛋白攝??；2)高水平的窖蛋白-1表達；3)高水平的gp60表達；和4)高水平的sparc表達。在根據(jù)本段中描述的任一種方法的一些實施方式中，紫杉烷為太平洋紫杉醇或多西紫杉醇。在根據(jù)本段中描述的任一種方法的一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的納米顆粒具有小于大約200nm的平均粒度。在根據(jù)本段中描述的任一種方法的一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物包括包被有白蛋白的紫杉烷。在根據(jù)本段中描述的任一種方法的一些實施方式中，治療劑選自抗代謝藥、鉑基藥劑和潑尼松。

在一些實施方式中，提供了治療個體中疾病的方法，包括施用給個體：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物，和(b)有效量的治療劑，其中藥物攝取能力被用作選擇個體以接受治療的依據(jù)。在一些實施方式中，該方法進一步包括在紫杉烷納米顆粒組合物的施用前確定個體中靶組織的藥物攝取能力。在一些實施方式中，藥物攝取能力基于選自以下的一種或多種特性確定：(a)高水平的白蛋白攝取；(b)高水平的窖蛋白-1表達；(c)高水平的gp-60表達；和(d)高水平的sparc表達。在一些實施方式中，該疾病為癌癥。在一些實施方式中，癌癥為胰腺癌、肺癌、黑素瘤或前列腺癌。在一些實施方式中，癌癥選自：鱗狀細胞癌、間皮瘤、成纖維細胞性纖維瘤、促纖維增生性圓細胞腫瘤、結(jié)腸直腸癌和胃腸道腫瘤。在根據(jù)本段中描述的任一種方法的一些實施方式中，紫杉烷為太平洋紫杉醇或多西紫杉醇。在根據(jù)本段中描述的任一種方法的一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物中的納米顆粒具有小于大約200nm的平均粒度。在根據(jù)本段中描述的任一種方法的一些實施方式中，紫杉烷納米顆粒組合物包括包被有白蛋白的紫杉烷。在根據(jù)本段中描述的任一種方法的一些實施方式中，治療劑選自抗代謝藥、鉑基藥劑和潑尼松。

在一些實施方式中，提供了評估個體對疾病治療的應(yīng)答性的方法，所述疾病治療包括施用：(a)有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和(b)有效量的治療劑，該方法包括確定個體中靶組織的藥物攝取能力，其中藥物攝取能力指示個體對治療應(yīng)答。在一些實施方式中，該方法進一步包括向個體施用所述有效量的包括含有白蛋白和紫杉烷的納米顆粒的組合物和治療劑。

在一些實施方式中，提供了治療個體中前列腺癌的方法，包括施用給個體a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)有效量的類固醇(諸如潑尼松)。

本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到一些實施方式可能處于本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)。本發(fā)明現(xiàn)在將參考以下非限制性實施例更詳細地進行描述。以下實施例進一步說明了本發(fā)明，但當然不應(yīng)被解釋為以任何方式限制它的范圍。

實施例

實施例1：治療胰腺癌的臨床研究

設(shè)計該疾病特異性階段1/2研究以評估吉西他濱加nab-太平洋紫杉醇(nab-p)的安全性和功效以及結(jié)果與腫瘤sparc和血清ca19-9水平的關(guān)聯(lián)。

患者合適性：招募18歲或更大、患有組織學(xué)確認的胰腺的轉(zhuǎn)移性腺癌的患者。這些患者沒有胰島細胞腫瘤、局部擴散性疾病、或轉(zhuǎn)移性疾病的先期化療。

研究設(shè)計和治療：該研究為開放性標記階段1/2研究。100、125或150mg/m²nab-太平洋紫杉醇+吉西他濱(1000mg/m²)每周施用，持續(xù)3周(第1、8、15天)，隨后停止一周。

安全性終點：初級安全性終點為最大耐受劑量(mtd)和劑量限制毒性(dlt)。次級終點為治療相關(guān)的不良事件(ae)和嚴重ae的發(fā)生率。

功效終點：功效終點為確認的應(yīng)答率(rr；完全或部分應(yīng)答[cr，pr])、≥16周穩(wěn)定的疾病(sd)、疾病進展(pd)、無進展存活(pfs)和總存活(os)。

評估：調(diào)查人應(yīng)答利用recist標準由ct確定。獨立放射檢查利用eortc標準通過recist和pet評估ct。

生物標記評估：利用腫瘤細胞和基質(zhì)成纖維細胞兩者中的2個抗體(m和p)研究不同的sparc表位。在每個周期監(jiān)視血清ca19-9水平。

統(tǒng)計學(xué)分析：cox比例風(fēng)險模型用于pfs和os。ca19-9水平和rr之間的關(guān)聯(lián)由費希爾恰當檢驗考察；ca19-9水平和pfs/os之間的最大％變化由對數(shù)秩檢驗(log-ranktest)分析。sparc與結(jié)果如pfs的關(guān)系由對數(shù)秩檢驗評估。

結(jié)果：67位患者接受了治療。通過recist標準，利用ct掃描所有患者確認的總應(yīng)答率(orr)為31/67(46％)，3/67(4％)實現(xiàn)了完全應(yīng)答。100mg/m²組的orr為8/20(40％)和125mg/m²組的orr為22/44(50％)。所有患者的疾病控制率(dcr，其包含orr+>＝16周穩(wěn)定的疾病)為43/67(64％)。100mg/m²組的dcr為12/20(60％)，125mg/m²組的dcr為30/44(68％)。45位患者的pet掃描的評定產(chǎn)生了6/45(13％)的完全應(yīng)答、20/45(44％)的部分應(yīng)答和27/45(60％)的dcr。

67位患者的中數(shù)無進展存活(pfs)為7.1個月。在100mg/m²組(20位患者)中，pfs為5.5個月，在125mg/m²組(44患者)中，pfs為8個月。

67位患者中的中數(shù)總存活(os)為10.3個月。在100mg/m²組(20患者)中，os為9.3個月，在125mg/m²組(44患者)中，os為12.2個月。

發(fā)生在>20％患者中的最普通的3和4級不良事件為嗜中性白血球減少癥。9位(18％)患者和4位(8％)患者分別具有3/4級事件。也觀察到神經(jīng)病。

nab-太平洋紫杉醇加吉西他濱在晚期胰腺癌患者中通常是非常耐受的。該疾病特異性階段1/2試驗的mtd為125mg/m²nab-太平洋紫杉醇加1000mg/m²吉西他濱，每周一次，持續(xù)3周，隨后停止一周。

結(jié)果表明nab-太平洋紫杉醇和吉西他濱的組合在胰腺癌中非常起作用。觀察到大多數(shù)患者的≥50％的血清ca19-9水平的快速降低，多數(shù)發(fā)生在第一周期期間，并且與rr、pfs和os高度相關(guān)。sparc作為生物標記的分析表明sparc可用于關(guān)于總存活確定高風(fēng)險和低風(fēng)險患者。共同地，我們的結(jié)果表明nab-太平洋紫杉醇加吉西他濱是用于治療患有晚期胰腺癌的患者的非常有前景的組合。

實施例2：吉西他濱和的作用機制研究

源于十一位患者的低傳代胰腺腫瘤異種移植物被移植到(s.c)裸鼠中。將具有～200mm³腫瘤大小的小鼠隨機放置到四個治療組(7-10個腫瘤/組)中并用以下治療：1)載體；2)(abi)，靜脈內(nèi)(i.v.)30mg/kg，每天一次，持續(xù)五個連續(xù)天；3)吉西他濱(gem)100mg/kg，腹腔內(nèi)(i.p.)一周兩次，持續(xù)4周；和4)gem+abi，以以上提及的劑量和頻率，持續(xù)4周。利用數(shù)顯卡尺測量腫瘤大小，每周兩次。記錄每個腫瘤異種移植中衰退多于其最初大小的50％的腫瘤的數(shù)量。對照和治療的異種移植中基質(zhì)結(jié)締組織生成和內(nèi)皮細胞含量的范圍由masson三色染色、ihc和qrtpcr確定。

體內(nèi)功效：與任一個單個藥劑相比，gem加abi的組合產(chǎn)生提高的抗腫瘤活性。利用組合療法，11例中的7個產(chǎn)生>50％的腫瘤大小衰退，而利用gem治療，11例中僅2個衰退。gem加abi的組合在胰腺癌異種移植中產(chǎn)生明顯腫瘤衰退應(yīng)答。11例中總腫瘤衰退的總計分析證明了利用組合療法的更好的腫瘤衰退應(yīng)答。與僅用gem相比，利用組合療法治療的小鼠中腫瘤衰退率有3.5倍的增加。

利用gem和abi的組合療法促進腫瘤中g(shù)em的攝取。小鼠隱藏panc265異種移植用以下治療：1)abi，30mg/kg，靜脈內(nèi)一天一次，持續(xù)五個連續(xù)天，2)gem，100mg/kg，在第1天和第5天，或3)以以上劑量和頻率的gem加abi的組合。在gem服用1小時后動物被處死并獲得腫瘤。在提取的腫瘤樣品中，gem和太平洋紫杉醇濃度由hplc測量。與那些僅接受gem的相比，在gem加abi治療的小鼠中吉西他濱的腫瘤內(nèi)濃度增加3.7倍。與那些僅接受abi的相比，在gem加abi中，紫杉醇濃度有輕微增加。

組合療法減少基質(zhì)并增加腫瘤血管化和細胞-血管鄰近性：腫瘤血管容量通過組合治療提高。panc265中的cd31ihc證明除了那些接受gem+abi的組合的腫瘤——其中容易觀察到多個顯著擴大的血管，在所有分組中腫瘤環(huán)境內(nèi)的血管為窄口徑。

與對照異種移植相比，mnestin轉(zhuǎn)錄的qrt-pcr證明組合療法組中mnestin水平近3倍的相對增加，而兩個單個藥劑組顯示低的相對mnestin表達。

如由ihc確定的，組合療法減少胰腺腫瘤的促結(jié)締組織增生的基質(zhì)。通過mason三色和膠原蛋白1型(col1)表達panc265和panc163中的腫瘤基質(zhì)顯示abi和gem加abi減少促結(jié)締組織增生的基質(zhì)，如由致密填塞的管腫瘤細胞表明的。

總的來說，吉西他濱加-太平洋紫杉醇的組合產(chǎn)生胰腺癌中明顯的腫瘤衰退應(yīng)答，有效消除了胰腺癌基質(zhì)，提高了腫瘤血管密度和促進了吉西他濱的腫瘤遞送。

實施例3：肺癌治療

該實施例提供了來自3期試驗的結(jié)果，所述試驗研究了所有組織學(xué)類型的晚期非小細胞肺癌(nsclc)中(nab-太平洋紫杉醇或nab-p)vs的(p)結(jié)合卡鉑的功效(nab-pcv.pc)。

方法：一線iiib或iv階段nsclc患者(ecog0/1)被隨機分配到cauc6q3w，并且nab-p100mg/m²每周一次，沒有術(shù)前給藥(n＝521)，或p200mg/m²每三周一次，有術(shù)前給藥(n＝531)。初級終點：利用獨立放射檢查(irr)的orr。

結(jié)果：基態(tài)和組織學(xué)特性被很好地平衡。太平洋紫杉醇的劑量強度在nab-pc高于在pc中(82對65mg/m²/wk)。通過irr，nab-pc優(yōu)于pc(33％對25％、p＝0.005)，提高31％(1.313應(yīng)答率(rr)，95％ci：1.082，1.593)，和通過研究者檢查(37％對30％，p＝0.008)，提高26％(1.259rr，ci：1.060，1.496)。組織學(xué)分析顯示在鱗狀細胞癌(sqc)患者中nab-pc對pc顯著提高了orr(41％對24％、p<0.001，irr)，提高67％(1.669rr，ci：1.262，2.208)。在非sqc患者中，nab-pc與pc一樣有效(orr26％對25％)。nab-pc是非常耐受的，盡管遞送較高的太平洋紫杉醇劑量，但與pc比較具有顯著改善的安全性(1338對1100mg/m²)。

結(jié)論：作為晚期nsclc的一線療法，相對pc，nab-pc顯著提高orr和安全性。nab-pc特別在sqc亞組中起作用，其可部分歸因于在鱗狀癌細胞中的異常cav1過表達(yoo2003)和經(jīng)gp60-cav1路徑的nab-p的高腫瘤內(nèi)積聚。

實施例4：前列腺癌治療

在患者中測量psa(前列腺特異性抗原)應(yīng)答率，42位患者用包括白蛋白和多西紫杉醇的納米顆粒組合物治療，即nab-多西紫杉醇(以75mg/m²q3wk的劑量)，或以nab-多西紫杉醇和潑尼松的組合治療。在僅用nab-多西紫杉醇治療的13位患者中，發(fā)生3/13(23％)的確認的psa應(yīng)答。在用nab-多西紫杉醇加潑尼松治療的29位患者中，發(fā)生13/29(45％)的確認的psa應(yīng)答，幾乎是僅用nab-多西紫杉醇所見的兩倍。因此基于nab的多西紫杉醇的遞送允許提高潑尼松對前列腺癌腫瘤的作用。

實施例4a：具有激素難治療的前列腺癌的患者中nab-多西紫杉醇的i/ii期試驗

臨床研究確定了每3周給予的nab-多西紫杉醇的最大耐受劑量(mtd)和劑量限制毒性(dlt)；表征了nab-多西紫杉醇的毒性；并且確定了當以每3周的方案給予時的nab-多西紫杉醇的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)。該研究也估計了在該患者群中nab-多西紫杉醇的功效。

治療設(shè)計

該i期研究確定每3周施用的nab-多西紫杉醇的mtd和dlt。基于非臨床數(shù)據(jù)和基于溶劑的多西紫杉醇的經(jīng)驗，選擇nab-多西紫杉醇的起始劑量。

給藥增加方案(在每3周周期的第1天施用nab-多西紫杉醇)：包含的劑量為30、45、60、75、100、125、150、175和200mg/m²。

在每個劑量水平下招收三位患者，在劑量水平1下開始。如果沒有觀察到dlt，則3位患者在下一劑量水平下被招收。如果觀察到1dlt，則劑量水平擴展到至多6位患者。如果在規(guī)定劑量水平下觀察到2dlt，則mtd被超過。以下的劑量水平擴展到全部6位患者，并且如果<1/6的患者在該劑量水平下經(jīng)歷dlt，則這被定義為mtd。在下一劑量水平下招收患者之前，在規(guī)定劑量水平下的所有患者完成一個周期的治療。在研究的ii期部分，至多另外35位患者在mtd下被招收，最多41位患者用于該劑量水平(包含來自研究的i期部分的6位患者)。在該研究中治療的最大總患者數(shù)為77位患者。

ii期mtd在75mg/m²下建立。

患者繼續(xù)治療，直到他們經(jīng)歷攻擊性疾病或不可接受的毒性，同意退出，或他們的醫(yī)生感到繼續(xù)治療不再對他們最有利。在劑量增加前，每組接受1個周期的治療。

在該研究中，使用美國國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標準(ncictcae)，將dlt定義為任何3級或4級治療相關(guān)的非血液毒性(不包括惡心和嘔吐)；盡管治療仍發(fā)生的3級或4級惡心或嘔吐；任何持續(xù)時間的4級血小板減少癥或惡性貧血和持續(xù)>7天的4級無并發(fā)癥的嗜中性白細胞減少癥(即沒有發(fā)熱或感染)。與發(fā)熱或感染有關(guān)的嗜中性白細胞減少癥被認為是dlt，無論持續(xù)時間如何，或需要治療延緩超過3周的任何3級血液毒性。為了劑量增加和測定mtd的目的，在第1周期中確定dlt。

該研究由下列階段組成(參見“時間和事件計劃”)：

·基態(tài)評估(在開始研究藥物給予的28天內(nèi)執(zhí)行成像掃描)。

·治療：在沒有疾病進展(基于psa評估、腫瘤應(yīng)答和放射性核素骨掃描)和不可接受的毒性的情況下治療繼續(xù)。

·psa評估：患者在每個周期的第1天進行psa評估。每個周期的第1天測定窖蛋白-1水平。

·腫瘤應(yīng)答評定：每12周或在psa進展或新癥狀發(fā)展時，患者被評估其完全應(yīng)答(cr)、部分應(yīng)答(pr)、穩(wěn)定疾病(sd)或進行性疾病(pd)，直至疾病進展。使用recist標準評估腫瘤應(yīng)答。

·藥代動力學(xué)采樣——僅i期的第1周期。確定的參數(shù)包括分布的體積、終末半衰期、cmax、tmax、aucinf和血漿清除率。

·研究結(jié)束(eos)評估：在此時，患者離開研究，執(zhí)行實驗室和臨床評估以評定ae。如果他們還未在先前的28天內(nèi)進行，重復(fù)抗腫瘤應(yīng)答的放射研究。

·不良事件收集和隨訪——收集在研究藥物的第一次給予至研究藥物的最后給予后30天——無論哪一個更遲——之間發(fā)生發(fā)病的任何ae。

·疾病進展隨訪：通過eos評估還未具有進行性疾病的患者繼續(xù)每三周進行psa評估和每12周進行腫瘤應(yīng)答評定，直至記錄到進行性疾病(基于psa評估或腫瘤應(yīng)答)。

表1提供了總結(jié)。

表1.時間和事件計劃

aeos＝研究結(jié)束。當患者離開研究時，進行指出的測試。只要在先前的28天內(nèi)未進行，重復(fù)腫瘤應(yīng)答的研究。

b在患者停止研究藥物之后，在整個30天內(nèi)繼續(xù)ae和sae的隨訪。隨訪在該時間內(nèi)開始的任何ae/sae，直至穩(wěn)定并且不再提高或直至他們已經(jīng)解決。如果在eos初診時沒有ae或sae發(fā)生，可通過每周打電話給患者進行隨訪，直至治療的最后劑量的30天。

c在基態(tài)和每12周或在psa進展或新癥狀的發(fā)展時，執(zhí)行腹部和骨盆的ct或mri掃描，直至疾病進展。在基態(tài)選擇無論哪一種方法，從而隨訪貫穿研究持續(xù)時間保持一致的腫瘤。

d如果在之前的28天內(nèi)未進行，在eos初診時，還進行再分期研究，除非有其它清楚的臨床進展跡象。

e可執(zhí)行頭部ct掃描，如果腦轉(zhuǎn)移的癥候?qū)W存在(只要臨床上指出)。

f如果在治療前的72小時內(nèi)已經(jīng)完成基態(tài)實驗、體檢、重量、zubrod和周圍神經(jīng)病評估(醫(yī)師和患者)、psa和窖蛋白-1，這些評定不需要在周期1的第1天重復(fù)。

g每3周收集psa評估，直至疾病進展。

h在基態(tài)計算bsa并且只要體重改變多于10％，重新計算。

i在前和在后的nab-多西紫杉醇輸注。

j在每個周期的第一次給予之前完成。

k在周期開始時，不必給予研究藥物，直至anc已返回至≥1.5x10⁹/l，并且血小板已返回至≥100x10⁹/l，或者任何其它毒性轉(zhuǎn)變至1級。

l在每個周期的第1天nab-多西紫杉醇，加上每天兩次(早晨和晚上)口服潑尼松5mg。

m僅在周期2之前。

n在研究藥物的第一次給予之前的10天內(nèi)需要。

包括/排除標準

只要滿足下列標準中的全部，患者適格包括在該研究中：1)患者必須已經(jīng)具有組織學(xué)上或細胞學(xué)上確認的臨床上對于激素療法不顯療效的前列腺的腺癌，2)zubrod體力狀態(tài)0-1，3)在參與時，患者必須已經(jīng)具有進行性轉(zhuǎn)移性疾病的跡象：a)具有任何水平的血清psa的可測定疾病或b)具有psa≥5ng/ml的不可測定疾病(僅具有psa≥5ng/ml并且沒有其它轉(zhuǎn)移性前列腺癌的放射照相跡象的患者是不適格的)，4)因為療法的最近改變，患者必須已經(jīng)顯示進行性疾病的跡象，5)血清睪丸素≤50ng/ml，在開始治療之前的兩周內(nèi)確定，6)保持去勢狀態(tài)(還未進行外科睪丸切除術(shù)的患者繼續(xù)醫(yī)學(xué)治療[例如促性腺激素釋放激素類似物(gnrh類似物)]以維持血清睪丸素的去勢水平。在參與之前，接受抗雄激素物質(zhì)作為他們一線激素治療的一部分的患者顯示離開抗雄激素物質(zhì)的疾病進展(對康士德(casodex)，6周取消；對氟他米特(flutamide)，4周))，7)如果患者已經(jīng)處于藥物的穩(wěn)定劑量，醋酸甲地孕酮治療可繼續(xù)。如果患者停止megace，他們顯示離開該藥物治療的疾病進展，8)年齡≥18歲，9)自主要外科手術(shù)的四周，10)對轉(zhuǎn)移性疾病的先前治療應(yīng)用下列限制：a)沒有轉(zhuǎn)移性疾病的先前化學(xué)療法方案，b)不多于一種的姑息性放射治療在先過程，c)至多一種用非化學(xué)療法藥劑(例如，激酶抑制劑、免疫療法藥劑等)的在先治療被允許作為轉(zhuǎn)移性疾病的治療，d)沒有用鍶-89、釤或類似藥劑的在先放射同位素治療，和e)如果在3年前給予，允許一種在先新輔助或輔助化學(xué)療法方案，11)對在先前激素治療沒有限制，12)在研究藥物給予之前，患者沒有進行所有治療至少4周，13)預(yù)期壽命≥3個月，14)簽訂知會同意文件的患者聲明他們理解建議治療的研究性質(zhì)，15)需要原始實驗室數(shù)據(jù)：a)wbc≥3,000/μl，b)anc≥1,500/μl，c)血小板計數(shù)≥100,000/μl，d)肌酸酐≤1.5倍正常值上限，e)總膽紅素≤正常上限(對具有吉耳伯氏病的患者，將例外)，f)sgot(ast)≤1.5x正常上限，并且f)sgpt(alt)≤1.5x正常上限，16)紫杉烷被認為是致畸的(由于該原因，其性伴侶具備孕育年齡的男人同意使用適合的避孕法(節(jié)育的激素方法或阻隔方法)一段研究參與的持續(xù)時間。)，和17)如果肥胖(重量>理想體重的20％)，患者必須用使用調(diào)整的身體表面積(bsa)(基于計算的調(diào)整重量)或?qū)嶋H的bsa計算的劑量治療。

在包括性標準中的進行性疾病被定義為下列中的任一個(可測定的疾病、骨掃描或psa進展)：1)可測定的疾病進展(從最大衰退或一種或多種新?lián)p傷的出現(xiàn)的時間，目標損傷的最長直徑(ld)的總和上客觀跡象增長>20％。)，2)骨掃描進展(出現(xiàn)任一下列構(gòu)成性進展：(a)歸因于前列腺癌的骨掃描上兩個或更多個新?lián)p傷；或(b)在歸因于前列腺癌的骨掃描上的一個新?lián)p傷，連同升高的psa。)，或3)psa進展(在疾病的放射照相跡象存在的情況下，升高的psa(≥5ng/ml)，其已在兩個時機從基態(tài)連續(xù)升高，每次分隔至少一周。如果確定的psa值小于篩選psa值，那么需要升高psa的其它測試以記錄進展。)。

如果適用下列標準中的任一個，患者不適格包括在該研究中：1)患者不能接受任何其它研究性藥劑，2)患者可繼續(xù)每天多種維生素、低劑量(≤400iuqd)維生素d、鈣三醇(≤0.5mcgqd)和鈣補充劑，但是所有其它本草、可選和食物補充劑(即pc-spes，sawpalmetto，stjohnwort，等)必須在治療開始之前停止，3)發(fā)展后續(xù)瘤進展的處于二膦酸鹽的穩(wěn)定給予下的患者可繼續(xù)該藥物治療。(但是，不允許患者在研究之前或過程中緊接開始二膦酸鹽療法，因為開始二膦酸鹽可能潛在地使不良事件的解釋混亂。)，4)具有已知腦轉(zhuǎn)移的患者從該臨床試驗中排除，因為他們常常發(fā)展進行性神經(jīng)功能紊亂，其使神經(jīng)和其它不良事件的評估混亂，5)具有歸因于溶劑型多西紫杉醇(taxotere)的過敏反應(yīng)病史的患者不適格于該研究，6)排除具有顯著心血管疾病——包括充血性心力衰竭(newyorkheartassociationclassiii或iv)、活動性心絞痛或近期的心肌梗塞(在最近6個月內(nèi))——的患者，7)具有不同于非黑素瘤皮膚癌的“目前活性”第二惡性腫瘤的患者不被登記。(如果他們完成治療并且現(xiàn)在(他們的醫(yī)師)不認為處于低復(fù)發(fā)危險下，那么患者不被認為具有“目前活性”惡性腫瘤。)，8)未控制的并發(fā)疾病包括但不限于進行性或活性感染、癥狀性充血性心力衰竭、不穩(wěn)定的心絞痛、心律失?；蚓癫?社會情境，其限制符合研究需要，或9)因為當用骨髓抑制療法治療時，具有免疫缺乏的患者處于致命感染的增長風(fēng)險下，接受聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄療法的hiv-陽性患者從該研究中排除，因為可能的與多西紫杉醇的藥代動力學(xué)相互作用。

劑量和給予

用每三周給予的nab-多西紫杉醇iv(60分鐘輸注±5分鐘)加上每天兩次口服給予的潑尼松5mg(早晨和晚上)治療所有患者。在i期的每個周期的第1天，3位患者的群組每個接收作為1小時輸注的60mg/m²、75mg/m²、100mg/m²、125mg/m²、150mg/m²、175mg/m²或200mg/m²的nab-多西紫杉醇。取決于在以前3患者群組中觀察到的毒性情況，升高nab-多西紫杉醇的劑量。

功效終點

主要功效終點是完成確定的前列腺特異抗原(psa)應(yīng)答的患者的百分比，其中psa應(yīng)答被定義為psa正常化或psa下降。psa正常化被定義為，進行分隔至少4周的2個連續(xù)評估，對于其原發(fā)性疾病僅用放射療法治療的患者psa<1.0ng/ml和對于已經(jīng)進行前列腺切除術(shù)的患者psa不可檢測。psa下降被定義為，對于分隔至少4周的2個連續(xù)的評估，從治療前，psa值降低≥50％。在開始治療之前2周內(nèi)測量治療前psa值。

次要功效終點包括：a)使用實體瘤的應(yīng)答評價標準(recist)獲得客觀確認的完全或部分總腫瘤應(yīng)答的具有可測定疾病的患者的百分比，b)至psa進展的時間，c)使用recist標準基于腫瘤應(yīng)答的無進展存活。

psa評估

在以前的工作中，其他人已經(jīng)顯示psa在治療后下降的預(yù)后重要性。tahirsa等人.clincancerres.2003；9:3653-9?；谠摴ぷ?，nci一致認可工作組提出了下列在不依賴雄性激素的疾病中利用治療后psa改變的指南。kellywk等人.jclinoncol.1993；11:607-615。

psa正?；欢x為，進行分隔至少4周的2個連續(xù)評估，對于其原發(fā)性疾病僅用放射療法治療的患者psa<1.0ng/ml和對于已經(jīng)進行前列腺切除術(shù)的患者psa不可檢測。

psa下降被定義為，對于分隔至少4周的2個連續(xù)的評估，從治療前，psa值降低≥50％。在開始治療之前2周內(nèi)測量治療前psa值。

psa進展定義為滿足進展標準的psa增長的日期(即，不是確認的日期)。

在已完成psa≥50％下降的患者中，通過下列定義進展：1)在最小值以上psa增長50％，和2)psa增長最小為5ng/ml，或psa增長至治療前psa值，和3)通過分隔至少2周第二連續(xù)升高psa確認。

在其psa還未減少≥50％的患者中，通過下列定義進展：1)在治療前水平或最小psa水平(無論哪一個最低)之上psa增長25％，和2)psa增長最小為5ng/ml，和3)通過分隔至少2周第二連續(xù)升高psa確認。

注意：如果因為在開始觀察的psa進展之后患者開始新的抗癌療法，沒有觀察到確認，那么患者被認為具有確認的psa進展。

應(yīng)答

在基態(tài)，如下分類腫瘤損傷：可測量的(用常規(guī)技術(shù)在至少1個維度[記錄的最長直徑])上可精確測量為≥20mm的損傷或用螺旋ct掃描時≥10mm)，不可測量的(所有其它損傷，包括小損傷[用常規(guī)技術(shù)，最長直徑<20mm或用螺旋ct掃描，<10mm]和真實不可測定損傷)。

所有可測定損傷每個器官最多5個損傷，并且總計10個損傷，所有涉及器官的代表被確認為目標損傷，并且在基態(tài)進行記錄和測量?；谒鼈兊拇笮?具有最長直徑的那些)和它們對于精確重復(fù)測量的適當性(通過成像技術(shù)或臨床上)，選擇目標損傷。所有目標損傷的最長直徑的總和被計算并且被記錄為基態(tài)總和最長直徑?；鶓B(tài)總和最長直徑被用作參照，通過其表征客觀腫瘤應(yīng)答的特性。

所有其它損傷(或疾病的位置)被確認為非目標損傷。

將根據(jù)recist指南在具有可測定和/或不可測定損傷的患者中評估抗腫瘤活性。

以下定義被用于基于在基態(tài)后的每個時間點上的目標損傷評估應(yīng)答：完全應(yīng)答(cr)：所有已知疾病消失并且在最初記錄之后的至少4周沒有確認的新位置或疾病相關(guān)的癥狀。評定所有位置，包括不可測定的位置，如流出物或標記物。部分應(yīng)答(pr)：目標損傷的最長直徑的總和至少降低30％，在最初記錄后的至少4周確認的最長直徑的基線總和作為參照。當所有可測定的疾病已經(jīng)完全消失，但是不可測定的組分(即，腹水)仍然存在但是沒有發(fā)展時，同樣記錄pr。穩(wěn)定疾病(sd)：沒有充分的收縮適格部分應(yīng)答，也沒有充分的增長適格進行性疾病。進行性疾病(pd)：目標損傷的最長直徑的總和至少增長20％，從治療開始時記錄的最長直徑的最小總和作為參照；或一個或多個新?lián)p傷出現(xiàn)；或非目標損傷的明確進展。

非目標損傷的應(yīng)答評定如下定義：完全應(yīng)答(cr)：所有非目標損傷消失和在開始記錄后的至少4周確認的腫瘤標記水平正?；?。穩(wěn)定疾病(sd)：一個或多個非目標損傷持續(xù)和/或腫瘤標記物水平保持在正常限度以上。進行性疾病(pd)：一個或多個非目標損傷出現(xiàn)和/或現(xiàn)有非目標損傷明確進展。不能評估(ue)：在基態(tài)或自治療開始沒有記錄非目標損傷(一個或多個)。

至psa進展的時間

使用卡普蘭-邁耶方法概括至psa進展的時間。至psa進展的時間被定義為從研究藥物的第一次給予至psa進展開始的時間。在患者最后psa評估時檢查隨訪結(jié)束時不具有psa進展的患者。

基于腫瘤應(yīng)答的無進展存活

使用卡普蘭-邁耶方法概括無進展存活。無進展存活被定義為研究藥物的第一次給予至疾病進展開始或患者死亡(任何原因)——無論哪個首先發(fā)生——的時間。在患者是無進展的最后已知時間檢查不具有疾病進展或還未死亡的患者。

安全性/耐受性終點

主要安全性終點確定在具有hrpc的患者中nab-多西紫杉醇的mtd和dlt。其它次要安全性/耐受性終點包括治療緊急不良事件(ae)和嚴重不良事件(sae)的發(fā)病率、在研究藥物給予過程中實驗異常和骨髓抑制的最小值以及對于每種研究藥物經(jīng)歷劑量更改、給藥中斷和/或太早停止的患者的百分比。

適用時，在研究中出現(xiàn)的ae根據(jù)nci不良事件通用術(shù)語標準3.0版(ctcae)(參見http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html)分級。未包括在毒性等級上的ae被指定為1級＝輕微、2級＝中度、3級＝嚴重、4級＝威脅生命和5級＝死亡。確定為不是可能地、很可能地或明確地與研究藥物相關(guān)的非嚴重ae不需要進一步評估，但是被記錄。隨研究人員的意見，可由于ae中斷研究藥物治療。如由事件的嚴重度指示的，至少每周評定和評估需要毒性控制的患者。

根據(jù)不良事件分級的ncictcae系統(tǒng)，3級或4級的實驗值被描述為“嚴重”或“威脅生命”。例如，嗜中性白細胞計數(shù)<500/mm³符合作為4級(“威脅生命”)的實驗標準。該描述不總是與作為“威脅生命”的ae“嚴重”標準的評定同義。本文提供了ae和sae的定義。

為了ae對于通過“威脅生命”標準被認為嚴重，醫(yī)學(xué)上判斷它為具備“當它發(fā)生時由該事件造成死亡的緊急危險”，不是因為威脅生命結(jié)果的理論可能。在嗜中性白細胞計數(shù)<500/mm³的情況中，ae被捕集為4級嗜中性白細胞減少癥的ae，但是不自動認為是sae，除非研究醫(yī)師確定這對于患者表示緊急威脅生命事件。特別地，無并發(fā)癥的4級嗜中性白細胞減少癥未記錄為sae。與發(fā)熱、感染或住院治療有關(guān)的嗜中性白細胞減少癥被記錄為sae。

從研究藥物開始至研究結(jié)束或在治療結(jié)束后的30天——無論哪一個更長——對于ae的發(fā)展隨訪治療群體中的患者。僅未給予研究藥物的具有清晰記錄的患者從治療群體中排除。

藥代動力學(xué)終點

藥代動力學(xué)終點包括消除速率常數(shù)、消除半衰期、分布的體積(vz)、最大血漿藥物濃度(cmax)、tmax、血漿濃度對時間曲線之下的面積(aucinf)和血漿清除率。

實驗室評定

血液學(xué)參數(shù)——為了研究骨髓抑制的最大程度，通過第一治療周期的最嚴重級別并通過治療中任何時間的最嚴重級別概括wbc、anc、血小板計數(shù)和血紅蛋白濃度的ctcae級別；使用cmh檢測執(zhí)行治療方案差異的檢測。為每個組提供具有第一次給予研究藥物之后發(fā)生的3級或4級ctcae血液學(xué)值的患者的發(fā)病率。列出了具有3級或4級血液學(xué)值的患者的數(shù)據(jù)。

臨床化學(xué)——使用alt、ast、總膽紅素和肌酸酐的ctcae總結(jié)肝臟和腎臟功能。通過第一治療周期的最嚴重級別并通過每次治療方案的治療中任何時間的最嚴重級別概括具有每個ctcae級別的患者的數(shù)目和百分比；使用cmh檢測執(zhí)行治療方案差異的檢測。為每個組提供具有第一給予研究藥物之后發(fā)生的3級或4級ctcae化學(xué)值的患者的發(fā)病率。列出了具有3級或4級化學(xué)值的患者的數(shù)據(jù)。

分子生物標記的評估

評估窖蛋白-1(cav1)的表達水平。

結(jié)果

psa(前列腺特異抗原)應(yīng)答率在患者中測定，42位患者用包括白蛋白和多西紫杉醇即nab-多西紫杉醇的納米顆粒組合物(在75mg/m²q3wk的劑量下)或nab-多西紫杉醇和潑尼松的聯(lián)合進行治療。在僅用nab-多西紫杉醇治療的13位患者中，確認的psa應(yīng)答以3/13(23％)發(fā)生。在用nab-多西紫杉醇加上潑尼松治療的29位患者中，確認的psa應(yīng)答以13/29(45％)發(fā)生，其幾乎是僅用nab-多西紫杉醇可見的兩倍。因此多西紫杉醇的nab型遞送使得潑尼松對前列腺癌腫瘤的作用增強。

雖然為了理解清楚的目的，已經(jīng)通過說明和實施例在一些細節(jié)上描述了前述發(fā)明，但是將實施某些較小改變和改進對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。因此，該描述和實施例不應(yīng)當解釋為限制本發(fā)明的范圍。