本發(fā)明涉及醫(yī)療器械技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種可降解的鋅基合金植入材料在制備骨科植入物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
金屬以其優(yōu)異的力學(xué)性能和易加工性，在傳統(tǒng)骨科內(nèi)固定器械領(lǐng)域中一直占據(jù)主流。為了避免植入材料與人體發(fā)生不良反應(yīng)，人們對金屬材料的選擇傾向于耐腐蝕性、惰性更為良好的材料，如純鈦、不銹鋼，鈷基合金、鈦基合金等。然而大多數(shù)骨科植入器械在植入人體后所起的作用是暫時(shí)性的，在病理期結(jié)束后將成為患者的負(fù)擔(dān)和安全風(fēng)險(xiǎn)。如用于骨折內(nèi)固定的釘/板系統(tǒng)(材質(zhì)為不銹鋼、鈷鉻鉬合金或鈦/鈦合金等)，需要在斷骨愈合后通過二次手術(shù)取出；有的器械在植入后不可取出、終身攜帶，金屬離子長期緩慢釋放將帶來致癌風(fēng)險(xiǎn)；攜帶金屬植入物期間，患者不能進(jìn)行正常的mri(核磁共振成像)檢查。此外，人體皮質(zhì)骨的彈性模量為3-20gpa，屈服強(qiáng)度133-193mpa。而傳統(tǒng)的金屬植入材料的彈性模量要高出人體皮質(zhì)骨一個(gè)數(shù)量級，材料力學(xué)性能與天然骨的差異，造成應(yīng)力遮擋效應(yīng)、導(dǎo)致骨愈合延遲，錯(cuò)配效應(yīng)等不良影響。因此傳統(tǒng)金屬內(nèi)固定器械在力學(xué)性能上尚需要改進(jìn)。
目前市場上出現(xiàn)了材質(zhì)為完全可降解的高分子內(nèi)固定系統(tǒng)。這些產(chǎn)品在避免患者二次手術(shù)傷害、避免應(yīng)力遮擋效應(yīng)、避免mri干擾和促進(jìn)骨愈合方面獲得良好的效果。但由于高分子材料本身力學(xué)性能的限制，這些內(nèi)固定系統(tǒng)使用的部位只能為非承重部位，無法完全替代傳統(tǒng)金屬內(nèi)固定系統(tǒng)。對高強(qiáng)度可吸收內(nèi)固定系統(tǒng)的研究仍然主要集中在鎂及其合金領(lǐng)域，然而由于鎂及其合金的降解速度過快，目前尚無使用鎂合金材料治療效果達(dá)到臨床要求的報(bào)道發(fā)表。
于是人們逐漸試圖用可降解金屬材料代替?zhèn)鹘y(tǒng)的“惰性”金屬材料和聚合物材料來克服上述材料的缺陷。該方向的研究主要集中在作為人體必需金屬元素且力學(xué)性能相對較好的鎂(mg)和鐵(fe)上。由于鎂和鐵在含有豐富氯離子(cl-)的人體環(huán)境中會(huì)反應(yīng)形成氧化膜，該氧化膜疏松多孔，無法對金屬材料基體形成有效保護(hù)；且鎂(mg)的標(biāo)準(zhǔn)平衡電極電位較高，呈現(xiàn)出較高的降解活性，而鐵的標(biāo)準(zhǔn)平衡電極電位則較低，呈現(xiàn)出較低的降解活性。
為了克服單一金屬元素材料的性能缺陷，將研究重點(diǎn)放在以某一種金屬元素a為基體材料，添加其它金屬元素形成a基合金。然而在實(shí)際開發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)，鎂基合金雖然力學(xué)性能在植入初期能夠滿足臨床需求，但由于鎂的降解速度過快而導(dǎo)致力學(xué)性能降低太快，無法滿足臨床對材料支撐力保持時(shí)間的要求。目前對降解速度控制的較為理想的鎂合金“jdbm”的耐蝕性接近高純鎂，大約為0.25mm/a(az91d2.64mm/a，99.99％mg0.20mm/a；1cm2:30ml,immersioncorrosionrate)。此外，鎂基合金降解產(chǎn)物(mg2+，偏堿性)對周圍環(huán)境的ph會(huì)產(chǎn)生影響，不利于組織正常功能的恢復(fù)，甚至可能引發(fā)溶血反應(yīng)，因而限制了其在醫(yī)療器械領(lǐng)域的應(yīng)用。與鎂基合金相反，鐵基合金作為可降解植入材料，其降解速度過慢(0.012mm/a；1cm2:25ml,immersioncorrosionrate)，過慢的降解速度違背了可降解支架設(shè)計(jì)的初衷，且其降解產(chǎn)物(fe3o4、fe3(po4)2等)會(huì)引發(fā)的鈣化和炎癥，因此可降解鐵支架在骨科支架領(lǐng)域一直也未有成功應(yīng)用的報(bào)道。
鋅的降解產(chǎn)物(zn2+)對人體無毒害，且是人體必需的金屬元素(攝入量約為15mg/天)之一，參與構(gòu)成多種蛋白及300余種酶反應(yīng)，且zn2+/zn標(biāo)準(zhǔn)電極電勢為-0.7618v，大于mg2+/mg(-2.372v)而小于fe2+/fe(-0.447v)和fe3+/fe(-0.037v)，這意味著鋅的化學(xué)反應(yīng)活性介于鐵和鎂之間。降解實(shí)驗(yàn)也表明鋅的降解時(shí)間位于金屬鎂和鐵之間(99.95％fe0.105mm/a,99.99％zn0.325mm/a,99.9％mg1.94mm/a，astm_g31-1972方法)。
但是，純鋅的力學(xué)強(qiáng)度較低，無法直接應(yīng)用于植入性醫(yī)療器械。公開號為cn104587532a的專利申請中公布了一種含有mg的鋅基合金，該合金成分中含mg0.002-4wt％，余量為鋅，并要嚴(yán)格控制其他金屬(如fe、al、mn等)雜質(zhì)的含量。該專利申請中引入鎂的主要目的是為了改善鋅的力學(xué)性能，但仍未解決鎂的降解對植入物周圍組織環(huán)境ph的影響可能給機(jī)體帶來的損害。公開號為cn103736152a的專利申請中公布了一種含有ce、mg、ca、cu的鋅基合金，該材料中引入了多種金屬元素，也是為了改善鋅的力學(xué)性能，但這些金屬元素會(huì)給體內(nèi)植入帶來諸多不確定性和安全隱患。
因此，對于骨科植入物而言，能夠同時(shí)具有避免患者二次手術(shù)傷害、避免應(yīng)力遮擋效應(yīng)和促進(jìn)骨愈合等特點(diǎn)的可降解金屬支架是本領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)缺陷，提供一種可降解的鋅基合金植入材料在制備骨科植入物中的應(yīng)用，所述鋅基合金植入材料按質(zhì)量百分含量，包括0.01wt％-14.0wt％fe，0wt％-13.0wt％功能性元素和余量的zn；優(yōu)選的，包括0.5wt％-14wt％fe和余量的zn。
所述功能性元素包括但不限于sr、cu、ca、ag、mg和zr中的一種或幾種；所述功能性元素的質(zhì)量百分含量為sr0wt％-13wt％(優(yōu)選0wt％-8wt％)，cu0wt％-13wt％(優(yōu)選0wt％-5wt％)，ca0wt％-5wt％，ag0wt％-13wt％，mg0wt％-13wt％，zr0wt％-13wt％。
所述鋅基合金植入材料按質(zhì)量百分含量，包括14wt％fe，0.01wt％-2wt％sr，和/或0.01wt％-3wt％cu，及余量zn。
所述鋅基合金植入材料按質(zhì)量百分含量，包括0.01wt％-2wt％fe(優(yōu)選0.1wt％-2wt％)，0.01wt％-2wt％sr，0wt％-5wt％ca；優(yōu)選的，包括0.1wt％-1.5wt％fe，0.1wt％-1wt％sr，0.1wt％-1wt％ca,和余量的zn。
所述鋅基合金植入材料按質(zhì)量百分含量，包括14wt％fe，0.01wt％-2wt％sr，0wt％-3wt％cu和余量的zn；優(yōu)選的，包括14wt％fe，0.1wt％-1.5wt％sr，0.2wt％-2wt％cu和余量的zn。
所述鋅基合金植入材料按質(zhì)量百分含量，還包括0.1wt％-5wt％ca；優(yōu)選的，包括14wt％fe，0.5wt％-1.5wt％sr，0.1wt％-0.5wt％cu，0.5wt％-2wt％ca和余量的zn。
所述鋅基合金植入材料按質(zhì)量百分含量，還包括0.01wt％-13wt％mg和/或ag；優(yōu)選的，包括14wt％fe，0.1wt％-1wt％ag和余量的zn。
所述鋅基合金植入材料中zn、fe和功能性元素的純度要大于99.99％，雜質(zhì)總含量≤0.01％。
所述鋅基合金植入材料的制備方法為：按質(zhì)量百分含量，將zn，fe和所使用的功能性元素混合后置于高純石墨坩堝中，在sf6和co2的混合氣體氣氛下熔煉，拉拔、退火，得到所述鋅基合金植入材料。
所述骨科植入物的制備方法為：按質(zhì)量百分含量，將zn，fe和所使用的功能性元素混合后置于高純石墨坩堝中，在sf6和co2的混合氣體氣氛下熔煉，拉拔、退火，得到管狀的所述鋅基合金植入材料；再經(jīng)雕刻、拋光，得到所述骨科植入物。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：
(1)本發(fā)明將鐵作為鋅基合金植入材料的主要成分引入，是為了通過在鋅-鐵之間形成微電極，微電極犧牲陽極保護(hù)陰極，鐵的活性低，會(huì)優(yōu)先降解鋅，即保護(hù)鐵降解鋅從而調(diào)節(jié)鋅組分的降解速率；
(2)鐵的引入還能顯著改善鋅基合金植入材料的力學(xué)性能，使植入材料易于加工成型且強(qiáng)度、塑性等性能符合骨科植入物的基本要求；
(3)本發(fā)明中對功能性元素銅的引入，可使鋅基合金植入材料具備如下功能：
①銅的降解產(chǎn)物cu2+具有一定的抗菌作用，能夠防止以器械為中心的感染(bci)；
②銅的降解產(chǎn)物cu2+能夠促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(enos)的分泌，維持血管內(nèi)皮完整和內(nèi)皮細(xì)胞功能；有利于刺激vegf(血管內(nèi)皮生長因子)的分泌，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增值和遷移，因此能夠促進(jìn)植入部位的快速再內(nèi)皮化及血管內(nèi)皮正常功能的恢復(fù)和維持、誘導(dǎo)血管新生。
(4)本發(fā)明中對功能性元素鍶的引入，可使鋅基合金植入材料具備如下功能：
鍶的降解產(chǎn)物sr2+具有促進(jìn)成骨細(xì)胞功能和抑制破骨細(xì)胞活性的效果，具有顯著的成骨促進(jìn)作用；同時(shí)與銅的降解產(chǎn)物cu2+相配合有利于骨修復(fù)過程的進(jìn)行。
(5)本發(fā)明中對其它功能性元素的引入，如鈣，在特殊部位應(yīng)用(如骨科植入物、種植體部分位置)可促進(jìn)鈣化過程、有利于機(jī)體功能恢復(fù)。
附圖說明
圖1所示為實(shí)施例1的鋅基合金植入材料用于骨科植入物時(shí)的形狀示意圖。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明提出的可降解的鋅基合金植入材料，按質(zhì)量百分含量，包括fe0.01wt％-14wt％，功能性元素0wt％-13wt％，及余量的zn。功能性元素可以選自sr、cu、ca、ag、mg、zr中的一種或幾種；其中，各功能性元素在整個(gè)鋅基合金植入材料中的質(zhì)量百分含量為：sr0wt％-13wt％(優(yōu)選0wt％-8wt％)，cu0wt％-13wt％(優(yōu)選0wt％-5wt％)，ca0wt％-5wt％，ag0wt％-13wt％，mg0wt％-13wt％，zr0wt％-13wt％。鋅基合金植入材料中優(yōu)選fe0.1wt％-2wt％，sr0.01wt％-2wt％，ca0wt％-5wt％，其它功能性元素總量＜13wt％，余量為zn；更優(yōu)選，fe0.8wt％，ca1wt％，sr1wt％,余量為zn，雜質(zhì)總量＜0.01wt％。其中，鋅、鐵和功能性元素的純度要大于99.99％，雜質(zhì)的總含量要≤0.01％；尤其要避免雜質(zhì)al的混入，因?yàn)閍l和fe會(huì)形成fe-al金屬間化合物，影響后續(xù)加工(主要是拋光)的進(jìn)行。
制備本發(fā)明可降解的鋅基合金植入材料的方法，包括以下步驟：
按質(zhì)量百分含量，將zn和fe，或zn、fe和功能性元素混合均勻后置于高純石墨坩堝中，在sf6和co2的混合氣體氣氛下熔煉，拉拔、退火，即得到所述鋅基合金植入材料；最后再加工成所需的形狀即可使用。
本發(fā)明提供的鋅基合金植入材料可用作骨科植入物。制備骨科植入物的方法為：將上述制備得到的鋅基合金植入材料加工成棒狀，再經(jīng)雕刻、拋光得到骨科植入物，如圖1所示。
以下結(jié)合具體實(shí)施例，更具體地說明本發(fā)明的內(nèi)容，并對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例絕非對本發(fā)明進(jìn)行限制。
下述實(shí)施例中所用方法如無特別說明均為常規(guī)方法。所述百分比如無特別說明均為質(zhì)量百分比含量。
實(shí)施例1：鋅-鐵-鍶-鈣合金
本實(shí)施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵-鍶-鈣合金，含有0.8wt％鐵-1wt％鍶-1wt％鈣，余量為鋅，制備過程具體包括如下步驟：
1)按質(zhì)量百分含量，將0.8wt％的fe、1wt％的sr、1wt％的ca和余量的zn(雜質(zhì)總含量＜0.001wt％)在保護(hù)氣體sf6(1vol.％)和co2氛圍中，加入高純石墨坩堝中混合、熔煉，得到鋅基合金。
2)熔煉后，將得到的鋅基合金擠壓成直徑為5mm、長度為50cm的棒材。
3)將所得棒材經(jīng)cnc機(jī)床雕刻、拋光成直骨釘形狀，如圖1所示，尺寸見見表1。
表1實(shí)施例1骨科植入物的尺寸表
效果驗(yàn)證：
上述方法制備得到的鋅基合金植入材料，其彈性模量為64gpa，屈服強(qiáng)度為254mpa，抗拉強(qiáng)度為270mpa，能夠適應(yīng)承重部位骨折斷骨固定的力學(xué)性能要求。按照astm_g31-1972方法測得的降解速率為0.30mm/年；依據(jù)gb16886系列方法檢測血液相容性，溶血率為1％，低于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定值5％；細(xì)胞毒性反應(yīng)為ⅰ級、無皮內(nèi)刺激，致敏率和遺傳毒性0％。由于該鋅基合金植入材料彈性模量(60-70gpa)較傳統(tǒng)內(nèi)固定材料(＞100gpa)更接近人皮質(zhì)骨(約20gpa)，能夠一定程度上避免骨科植入物對正常人體骨的應(yīng)力遮擋效應(yīng)，促進(jìn)骨愈合。
實(shí)施例2：鋅-鐵-鍶-鈣合金
本實(shí)施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵-鍶-鈣合金，含有0.5wt％鐵-0.5wt％鍶-0.5wt％鈣，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001wt％，制備過程同實(shí)施例1。
上述方法制備得到的鋅基合金植入材料，其彈性模量為80gpa，屈服強(qiáng)度為233mpa，抗拉強(qiáng)度為270mpa，能夠適應(yīng)承重部位骨折斷骨固定的力學(xué)性能要求。按照astm_g31-1972方法測得的降解速率為0.38mm/年；依據(jù)gb16886系列方法檢測血液相容性，溶血率為1％，低于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定值5％；細(xì)胞毒性反應(yīng)為ⅰ級、無皮內(nèi)刺激，致敏率和遺傳毒性0％。由于該鋅基合金植入材料彈性模量(60-70gpa)較傳統(tǒng)內(nèi)固定材料(＞100gpa)更接近人皮質(zhì)骨(約20gpa)，能夠一定程度上避免骨科植入物對正常人體骨的應(yīng)力遮擋效應(yīng)，促進(jìn)骨愈合。
實(shí)施例3：鋅-鐵-銅-鍶合金
本實(shí)施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵-銅-鍶合金，其中含有鐵14wt％，銅1.8wt％，鍶1wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001wt％，制備過程同實(shí)施例1。
實(shí)施例4：鋅-鐵-銅-鍶-鈣合金
本實(shí)施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵-銅-鍶-鈣合金，其中含有鐵14wt％，銅0.2wt％，鍶1wt％，鈣1wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001wt％，制備過程同實(shí)施例1。
實(shí)施例5：鋅-鐵-銀其它合金
本實(shí)施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵-銀合金，其中含有鐵14wt％，銀0.5wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001wt％，制備過程同實(shí)施例1。
實(shí)施例6：鋅-鐵合金
本實(shí)施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵合金，其中含有鐵1.4wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001wt％，制備過程同實(shí)施例1。
實(shí)施例7：鋅-鐵合金
本實(shí)施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵合金，其中含有鐵0.7wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001％，制備過程同實(shí)施例1。
實(shí)施例8：鋅-鐵合金
本實(shí)施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵合金，其中含有鐵0.35wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001％，制備過程同實(shí)施例1。
實(shí)施例9：鋅-鐵合金
本實(shí)施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵合金，其中含有鐵0.2wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001％，制備過程同實(shí)施例1。
實(shí)施例10：鋅-鐵-鍶-鈣合金
本實(shí)施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵合金，其中含有鐵2wt％，鍶2wt％，鈣5wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001％，制備過程同實(shí)施例1。
實(shí)施例11：鋅-鐵合金
本實(shí)施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵合金，其中含有鐵14wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001％，制備過程同實(shí)施例1。
實(shí)施例12：鋅-鐵合金
本實(shí)施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵合金，其中含有鐵10wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001％，制備過程同實(shí)施例1。
實(shí)施例13：鋅-鐵合金
本實(shí)施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵合金，其中含有鐵5wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001％，制備過程同實(shí)施例1。
實(shí)施例14：鋅-鐵合金
本實(shí)施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵合金，其中含有鐵1wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001％，制備過程同實(shí)施例1。
實(shí)施例15：鋅-鐵合金
本實(shí)施例的可降解的鋅基合金植入材料為鋅-鐵合金，其中含有鐵0.5wt％，余量為鋅，雜質(zhì)總含量＜0.001％，制備過程同實(shí)施例1。
比較例1(fe高于14％的鋅-鐵-銅合金)：按本發(fā)明的制備方法制備得到鋅基合金植入材料，其中含有16wt％的鐵，1wt％銅，余量為鋅。
比較例2(fe低于0.1％的鋅-銅合金)：按本發(fā)明的制備方法制備得到鋅基合金植入材料，其中含有1wt％銅，0.001％鐵余量為鋅。
比較例3(功能性成分如cu高于13％的鋅-鐵-銅合金)：按本發(fā)明的制備方法制備得到鋅基合金植入材料，其中含有14wt％銅，1wt％鐵，余量為鋅。
比較例4(fe高于14％的鋅-鐵-銅-鍶-鈣合金)：按本發(fā)明的制備方法制備得到鋅基合金植入材料，其中含有16wt％鐵，1wt％銅，8wt％鍶，8wt％鈣，余量為鋅。
比較例5(無fe的現(xiàn)有技術(shù)鋅基合金)：按照已經(jīng)公開專利申請cn103736152a中的方法制備得到的鋅基合金植入材料，其中含有0.1wt％ce,0.5wt％mg,0.1wt％ca,1.5wt％cu，其余為zn。
比較例6(fe高于14％的鋅-鐵合金)：按本發(fā)明的制備方法制備得到鋅基合金植入材料，其中含有17wt％的鐵，余量為鋅。
比較例7(無fe的鋅材料)：按本發(fā)明的制備方法制備得到鋅基合金植入材料，其中只含有鋅，其中含有1wt％的銅，不含有別的元素。
實(shí)施例1-15的鋅基合金植入材料擬用于骨科植入物的制備，其力學(xué)性能和腐蝕性能((astm-g31-72)，hank’s模擬體液，37℃)見表2。比較例1-7的力學(xué)性能和腐蝕性能也見表2。
表2實(shí)施例1-15的力學(xué)性能和腐蝕性能
表2的結(jié)果表明，本發(fā)明的可降解的鋅基合金植入材料無論是力學(xué)強(qiáng)度(屈服強(qiáng)度、抗拉強(qiáng)度)還是彈性性能(彈性模量)，都滿足該材料植入體內(nèi)作為骨科植入物的要求。此外，該材料的降解速度(腐蝕速度)理想(0.15mm/a-0.45mm/a)，可以作為可降解的體內(nèi)植入材料使用。按照iso10993方法測試，實(shí)施例1-15的材料細(xì)胞毒性均為2級，為無明顯的細(xì)胞毒性，無皮內(nèi)刺激，無致敏和遺傳毒性。
與本發(fā)明的鋅基合金植入材料相比，比較例1-7的材料要么力學(xué)強(qiáng)度太低(如比較例2)，無法用作對承重性能有要求的植入物；要么彈性模量與人體骨骼差別過大(如比較例1和比較例4)，存在應(yīng)力遮擋會(huì)發(fā)生骨愈合延遲、錯(cuò)配效應(yīng)等副反應(yīng)；要么降解速度過慢(比較例3、比較例4、比較例6和比較例7)，無法滿足臨床對材料降解的要求；要么延伸率太低(<10％)，使得材料脆性大(如比較例1、比較例2、比較例4-比較例6)，既不利于加工，使用時(shí)又易碎，造成危險(xiǎn)和不便。
以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出的是，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。