本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域或醫(yī)療器械技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于微創(chuàng)手術(shù)止血的包含植物多聚糖的醫(yī)療裝置。

背景技術(shù)：

人體出血是比較危險(xiǎn)的，不管外傷出血還是手術(shù)出血，如果出血量較大，都會(huì)危及生命安全，因此，在外傷或手術(shù)時(shí)，都需要有止血材料等幫助止血。因此，止血材料尤為重要。

隨著醫(yī)學(xué)、生物工程學(xué)及材料學(xué)在21世紀(jì)的發(fā)展，各種新型止血材料不斷問(wèn)世。逐漸由不可吸收向可吸收方向轉(zhuǎn)化，由動(dòng)物源向植物源方向轉(zhuǎn)化，由蛋白類(lèi)逐漸向糖類(lèi)的轉(zhuǎn)化?？晌罩寡牧袭a(chǎn)品種類(lèi)繁多，目前上市產(chǎn)品主要有微纖維膠原、醫(yī)用止血明膠、氰基丙烯酸類(lèi)組織膠、蛋白類(lèi)止血材料以及多糖類(lèi)止血材料等，其在臨床及日常生活中的應(yīng)用極為廣泛。纖維蛋白膠、醫(yī)用止血明膠、微纖維膠原以及膠原纖維網(wǎng)等止血材料具有動(dòng)物源性，可誘發(fā)患者發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，存在較高的潛在使用風(fēng)險(xiǎn)。氰基丙烯酸類(lèi)組織膠類(lèi)止血材料在降解過(guò)程中釋放出氰和甲醛等有毒物質(zhì)，會(huì)引起炎癥反應(yīng)或傷口愈合延遲，存在較大的安全隱患，限制了其在戰(zhàn)、創(chuàng)傷及日常生活中的廣泛應(yīng)用。多糖類(lèi)可吸收止血材料是自然界中大量存在的天然高分子材料，具有來(lái)源豐富、價(jià)格低廉、生物相容性好、在人體內(nèi)易被降解吸收、不良反應(yīng)少等諸多優(yōu)勢(shì)，成為當(dāng)前止血材料的研究熱點(diǎn)。

專(zhuān)利cn201110073208利用植物淀粉經(jīng)交叉乳化制備術(shù)中止血材料的方法，公開(kāi)了一種利用植物淀粉經(jīng)交叉乳化制備術(shù)中止血材料的方法，該方法是以植物淀粉為原料，經(jīng)糊化、酶解、乳化交聯(lián)、溶劑萃取、洗滌、噴霧干燥篩分、滅菌包裝即可得止血材料。采用本發(fā)明制備的止血材料具有優(yōu)異的生物屏障性能和組織相容性，可直接作用于有血?jiǎng)?chuàng)面，對(duì)于外形復(fù)雜的器官和組織的使用特別方便。所選材料為植物淀粉，具有無(wú)毒性、無(wú)刺激性，來(lái)源豐富、價(jià)格低廉、生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單可行，吸水速率快，止血時(shí)間短，使用效果好，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。專(zhuān)利cn200810225502一種止血材料的制備方法，一種止血材料的制備方法，該方法包括將反應(yīng)物與交聯(lián)劑在有機(jī)溶液中反應(yīng)，將得到的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行固液分離，并干燥分離出的固體產(chǎn)物，所述反應(yīng)物含有淀粉和水，其中，所述有機(jī)溶液為含有磷酸酯和/或磷酸酯鹽和有機(jī)溶劑的溶液。采用本發(fā)明的方法制備得到的止血材料的吸水速率較高，在實(shí)際應(yīng)用時(shí)能夠起到迅速止血的作用。專(zhuān)利cn200810009706變性淀粉可吸收性止血材料及其制備方法，一種變性淀粉可吸收性止血材料及其制備方法，所述的止血材料為醚化變性淀粉，或醚化、交聯(lián)復(fù)合變性淀粉中的一種或二種或二種以上的組合物，分子量為15,000～2,000,000，顆粒粒徑為10～1000μm，吸水倍率為1～100倍。優(yōu)點(diǎn)是：生物相容性止血材料直接用于有血?jiǎng)?chuàng)面，立即止血，吸水倍率、吸水速度明顯提高，具有更大的粘度和粘性，止血同時(shí)起到封堵破損組織及血管的作用。易于溶脹或溶解于水，在止血后用生理鹽水沖洗，去除未參與止血的止血材料，減少在體內(nèi)的殘留，利于傷口愈合，避免因撕開(kāi)紗布、繃帶造成的痛苦。止血材料穩(wěn)定、不易分解、保質(zhì)期長(zhǎng)、便于儲(chǔ)存、耐高壓、低壓、耐高溫、耐低溫、不易改變理化特性。專(zhuān)利cn200610053680，一種涉及一種止血微粒及其制備方法，止血微粒的藥用成分是從馬鈴薯淀粉中提取的微孔多聚糖經(jīng)交聯(lián)后形成的有30～98微米的表面帶微孔的球形顆粒。其制備方法：由植物淀粉經(jīng)糊化、在ph8-10條件下經(jīng)span80乳化和石蠟油分散，表氯醇交聯(lián)，乙酸乙脂分液，無(wú)水乙醇清洗脫水，烘箱干燥而成，裝于藥用噴霧裝置內(nèi)，經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌后，應(yīng)用于臨床使用。本發(fā)明止血微粒，生物相容性好，止血效果，尤其適用于大面積滲血，深部出血及手術(shù)操作難以達(dá)到部位的出血，本發(fā)明的原料易得，工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，能滿足工業(yè)生產(chǎn)要求。上述專(zhuān)利將淀粉糊化進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)或者酶解后交聯(lián)，得到的表面帶微孔的球形顆粒作為止血材料，采用交聯(lián)反應(yīng)得到的淀粉微球止血速率較慢。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

基于上述原因，申請(qǐng)人通過(guò)多次創(chuàng)造性的試驗(yàn)，獲得一種用于醫(yī)療器械的止血多聚糖，醫(yī)療器械包括手術(shù)醫(yī)療器械、內(nèi)窺鏡、止血醫(yī)療器械、止血的敷料、醫(yī)用縫合材料，本發(fā)明的多聚糖是由植物淀粉、司盤(pán)60或司盤(pán)80、石蠟油、環(huán)氧氯丙烷、一氯乙酸、馬來(lái)酸、ph調(diào)節(jié)劑等原料制備而成，本發(fā)明制備方法得到的多聚糖，具有止血速度快、止血效果好、安全性高的優(yōu)點(diǎn)，可以很好的應(yīng)用醫(yī)療器械中，有助于止血等作用。

本發(fā)明通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。

一種用于醫(yī)療器械的止血多聚糖，該多聚糖由下述原料制備而成：植物淀粉、司盤(pán)60或司盤(pán)80、石蠟油、環(huán)氧氯丙烷、一氯乙酸、馬來(lái)酸、ph調(diào)節(jié)劑。

上述所述的醫(yī)療器械包括手術(shù)醫(yī)療器械、內(nèi)窺鏡、止血醫(yī)療器械、止血的敷料、醫(yī)用縫合材料。

優(yōu)選的用于醫(yī)療器械的止血多聚糖，其中植物淀粉2-6重量份，司盤(pán)60或司盤(pán)801-3重量份，石蠟油140-220重量份，環(huán)氧氯丙烷0.4-0.6重量份，一氯乙酸0.4-0.6重量份、馬來(lái)酸0.1-0.2重量份、ph調(diào)節(jié)劑。

優(yōu)選的用于醫(yī)療器械的止血多聚糖，其中植物淀粉4重量份，司盤(pán)60或司盤(pán)802重量份，石蠟油180重量份，環(huán)氧氯丙烷0.5重量份，一氯乙酸0.5重量份、馬來(lái)酸0.15重量份、ph調(diào)節(jié)劑。

所述的多聚糖的制備方法為：

步驟(1)取植物淀粉，加水50-70重量份，加入ph調(diào)節(jié)劑a調(diào)ph值9-11，攪拌20-30分鐘，在65-75℃水浴中攪拌至糊化；

步驟(2)取司盤(pán)60或司盤(pán)80加入石蠟油中，50℃-70℃攪拌至均勻，加入糊化后的植物淀粉，攪拌均勻，加入環(huán)氧氯丙烷，在50℃-70℃攪拌2-4小時(shí)；

步驟(3)加入ph調(diào)節(jié)劑b5-10重量份，攪拌均勻，放置20-40分鐘，加入一氯乙酸、馬來(lái)酸，攪拌1.5-2.5小時(shí)；加入乙醇，沉淀完全，沉淀物烘干，得到多聚糖。

上述所述的ph調(diào)節(jié)劑a為氫氧化鈉。

上述所述的ph調(diào)節(jié)劑b為枸櫞酸鈉。

上述所述的步驟(3)中，加入乙醇后，降溫至5-10℃，沉淀完全，沉淀物用枸櫞酸調(diào)ph＝5.0-6.0的乙醇洗滌2-4次，烘干，得到多聚糖。

所述的植物淀粉包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、綠豆淀粉、紅薯淀粉、葛根淀粉、魔芋淀粉。

具體實(shí)施方式

試驗(yàn)1體外凝血效果試驗(yàn)

試驗(yàn)藥物：本發(fā)明制備實(shí)施例得到多聚糖；

cn200610053680.9實(shí)施例1止血微粒。

試驗(yàn)方法：sd大鼠稱(chēng)取重量，根據(jù)重量計(jì)算所需麻醉劑的量，腹腔注射10％水合氯醛；sd大鼠麻醉之后，打開(kāi)胸腔，用注射器采集心臟血液，注入抗凝管中，備用；將稱(chēng)好的本發(fā)明實(shí)施例多聚糖2mg和cn200610053680.9實(shí)施例1止血微粒2mg加入試管中，再向其中加入1.8ml抗凝全血溶液，最后向其中加入0.18ml的cacl2溶液，開(kāi)始計(jì)時(shí)；觀察血液變化，直至血液出現(xiàn)明顯凝固狀態(tài)，停止計(jì)時(shí)，記錄下凝血時(shí)間，每個(gè)樣品測(cè)8個(gè)平行樣。

試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1體外止血效果對(duì)比結(jié)果

注：與cn200610053680.9實(shí)施例1比較*p<0.05。

試驗(yàn)結(jié)論：上述試驗(yàn)表明，本發(fā)明的凝血作用要顯著優(yōu)于對(duì)比例，充分說(shuō)明本發(fā)明多聚糖具有更好的止血作用

試驗(yàn)2小鼠斷尾止血效果試驗(yàn)

試驗(yàn)藥物：本發(fā)明制備實(shí)施例得到多聚糖；

cn200610053680.9實(shí)施例1止血微粒。

試驗(yàn)方法：分別稱(chēng)取0.05g實(shí)施例制得的多聚糖樣品和0.1gcn200610053680.9實(shí)施例1的止血微粒，分別置于展示瓶中，滅菌備用；取同批次的c57bl/6小鼠，稱(chēng)重，量尾長(zhǎng)；用手術(shù)剪去小鼠尾長(zhǎng)的三分之一后，立即將斷尾傷口插入展示瓶中，同時(shí)計(jì)時(shí)。計(jì)算血流停止時(shí)的小鼠出血量。

試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2小鼠斷尾止血效果試驗(yàn)結(jié)果

注：與cn200610053680.9實(shí)施例1比較*p<0.05。

試驗(yàn)結(jié)論：上述試驗(yàn)表明，本發(fā)明多聚糖比對(duì)比例止血顆粒具有更加優(yōu)秀的止血效果。

試驗(yàn)3體內(nèi)降解和安全性研究

試驗(yàn)藥物：本發(fā)明制備實(shí)施例3得到多聚糖；

cn200610053680.9實(shí)施例1止血微粒。

體內(nèi)降解：試驗(yàn)方法：參照：(1)gbt16886.6-2003醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)，第16部分：降解產(chǎn)物和可溶出物的毒代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)；(2)gbt16886.6-1997醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)，第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)。清潔級(jí)健康sd大鼠，體質(zhì)量180-200g。取sd大鼠隨機(jī)分組(本發(fā)明實(shí)施例3組、cn200610053680.9實(shí)施例1止血微粒組，每組12只)，本發(fā)明實(shí)施例3組、cn200610053680.9實(shí)施例1止血微粒組，腹腔注射水合氯醛(400mg/kg)麻醉大鼠，背部剃毛，在脊柱兩側(cè)做兩道2cm×0.3cm切口，切口相距1cm，向切口外側(cè)分離皮下組織2cm，將0.1g實(shí)施例多聚糖或止血顆粒埋植于左側(cè)脊柱皮下組織內(nèi)，右側(cè)為對(duì)照側(cè)，縫合切口，正常飼養(yǎng)sd大鼠。分別于植入后1d、3d、7d、14d，各處死3只大鼠，分別切開(kāi)脊柱兩側(cè)原切口部位，于原埋植微孔真空多聚糖止血微球位置滴加碘溶液，觀察止血粉在組織內(nèi)降解情況。用蘇木經(jīng)-伊紅染色法光學(xué)顯微鏡下觀察植入后大鼠肌組織變化。

試驗(yàn)結(jié)果：見(jiàn)表3。

表3體內(nèi)降解結(jié)果比較

試驗(yàn)結(jié)論：上述試驗(yàn)表明，本發(fā)明止血多聚糖在3d時(shí)，已經(jīng)降解完成，而cn200610053680.9止血微粒14d才能降解完成，進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明多聚糖具有更好的安全性。

安全性評(píng)估：試驗(yàn)方法：取sd大鼠隨機(jī)分為本發(fā)明實(shí)施例3組10只和對(duì)照組5只，本發(fā)明實(shí)施例3組、對(duì)照組同前進(jìn)行麻醉，背部剃毛，在脊柱雙側(cè)做2道切口(長(zhǎng)約5cm，深至肌層0.3cm)，同上向切口外側(cè)分離皮下組織2cm，在肌肉傷口噴灑0.1g多聚糖覆蓋整個(gè)傷口，縫合切口，對(duì)照組不給予止血多聚糖，正常飼養(yǎng)14d。于術(shù)后14d，采集給藥組血液進(jìn)行以下檢測(cè)，肝功能：總膽紅素(tb)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(ast)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alt)、肌酐(cr)、尿素氮(bun)。

試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。

表4大鼠血液生化檢測(cè)結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)論：上述試驗(yàn)表明，本發(fā)明試驗(yàn)組與對(duì)照組的生化指標(biāo)沒(méi)有顯著性差異，進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明止血多聚糖具有很好的安全性。

制備實(shí)施例

實(shí)施例1

一種用于醫(yī)療器械的止血多聚糖，由下述原料制備而成：馬鈴薯淀粉200g，司盤(pán)80100g，石蠟油14500g，環(huán)氧氯丙烷40g，一氯乙酸40g，馬來(lái)酸10g，ph調(diào)節(jié)劑。

多聚糖制備方法為：

步驟(1)取植物淀粉，加水5000g，加入ph調(diào)節(jié)劑a氫氧化鈉調(diào)ph值9，攪拌20分鐘，在65℃水浴中攪拌至糊化；

步驟(2)取司盤(pán)80加入石蠟油中，50℃攪拌至均勻，加入糊化后的植物淀粉，攪拌均勻，加入環(huán)氧氯丙烷，在50℃攪拌4小時(shí)；

步驟(3)加入ph調(diào)節(jié)劑b枸櫞酸鈉500g，攪拌均勻，放置20分鐘，加入一氯乙酸、馬來(lái)酸，攪拌1.5小時(shí)；加入乙醇，降溫至5℃，沉淀完全，沉淀物用枸櫞酸調(diào)ph＝5.0的乙醇洗滌2次，烘干，得到多聚糖。

實(shí)施例2

一種用于醫(yī)療器械的止血多聚糖，由下述原料制備而成：綠豆淀粉600g，司盤(pán)60300g，石蠟油22000g，環(huán)氧氯丙烷60g，一氯乙酸60g，馬來(lái)酸20g，ph調(diào)節(jié)劑。

多聚糖制備方法為：

步驟(1)取植物淀粉，加水7000g，加入ph調(diào)節(jié)劑a氫氧化鈉調(diào)ph值11，攪拌30分鐘，在75℃水浴中攪拌至糊化；

步驟(2)取司盤(pán)60加入石蠟油中，70℃攪拌至均勻，加入糊化后的植物淀粉，攪拌均勻，加入環(huán)氧氯丙烷，在70℃攪拌4小時(shí)；

步驟(3)加入ph調(diào)節(jié)劑b枸櫞酸鈉1000g，攪拌均勻，放置40分鐘，加入一氯乙酸、馬來(lái)酸，攪拌2.5小時(shí)；加入乙醇，降溫至5-10℃，沉淀完全，沉淀物用枸櫞酸調(diào)ph＝6.0的乙醇洗滌4次，烘干，得到多聚糖。

實(shí)施例3

一種用于醫(yī)療器械的止血多聚糖，由下述原料制備而成：馬鈴薯淀粉400g，司盤(pán)60200g，石蠟油18000g，環(huán)氧氯丙烷50g，一氯乙酸50g，馬來(lái)酸15g，ph調(diào)節(jié)劑。

多聚糖制備方法為：

步驟(1)取植物淀粉，加水6000g，加入ph調(diào)節(jié)劑a氫氧化鈉調(diào)ph值10，攪拌25分鐘，在70℃水浴中攪拌至糊化；

步驟(2)取司盤(pán)60加入石蠟油中，60℃攪拌至均勻，加入糊化后的植物淀粉，攪拌均勻，加入環(huán)氧氯丙烷，在60℃攪拌3小時(shí)；

步驟(3)加入ph調(diào)節(jié)劑b枸櫞酸鈉750g，攪拌均勻，放置30分鐘，加入一氯乙酸、馬來(lái)酸，攪拌2小時(shí)；加入乙醇，降溫至7℃，沉淀完全，沉淀物用枸櫞酸調(diào)ph＝5.5的乙醇洗滌3次，烘干，得到多聚糖。

實(shí)施例4

一種用于醫(yī)療器械的止血多聚糖，下述原料制備而成：葛根淀粉250g，司盤(pán)80150g，石蠟油16000g，環(huán)氧氯丙烷45g，一氯乙酸45g，馬來(lái)酸12g，ph調(diào)節(jié)劑。

多聚糖制備方法為：

步驟(1)取植物淀粉，加水5500g，加入ph調(diào)節(jié)劑a氫氧化鈉調(diào)ph值9.5，攪拌25分鐘，在70℃水浴中攪拌至糊化；

步驟(2)取司盤(pán)80加入石蠟油中，65℃攪拌至均勻，加入糊化后的植物淀粉，攪拌均勻，加入環(huán)氧氯丙烷，在55℃攪拌2.5小時(shí)；

步驟(3)加入ph調(diào)節(jié)劑b枸櫞酸鈉600g，攪拌均勻，放置25分鐘，加入一氯乙酸、馬來(lái)酸，攪拌2小時(shí)；加入乙醇，降溫至6℃，沉淀完全，沉淀物用枸櫞酸調(diào)ph＝5.5的乙醇洗滌3次，烘干，得到多聚糖。

實(shí)施例5

一種用于醫(yī)療器械的止血多聚糖，由下述原料制備而成：紅薯淀粉200g，司盤(pán)60100g，石蠟油14000g，環(huán)氧氯丙烷40g，一氯乙酸40g，馬來(lái)酸14g，ph調(diào)節(jié)劑。

多聚糖制備方法為：

步驟(1)取植物淀粉，加水650g，加入ph調(diào)節(jié)劑a氫氧化鈉調(diào)ph值10.5，攪拌25分鐘，在75℃水浴中攪拌至糊化；

步驟(2)取司盤(pán)60加入石蠟油中，55℃攪拌至均勻，加入糊化后的植物淀粉，攪拌均勻，加入環(huán)氧氯丙烷，在65℃攪拌4小時(shí)；

步驟(3)加入ph調(diào)節(jié)劑b枸櫞酸鈉750g，攪拌均勻，放置35分鐘，加入一氯乙酸、馬來(lái)酸，攪拌2小時(shí)；加入乙醇，降溫至8℃，沉淀完全，沉淀物用枸櫞酸調(diào)ph＝5.5乙醇洗滌4次，烘干，得到多聚糖。

實(shí)施例6

一種用于醫(yī)療器械的止血多聚糖，由下述原料制備而成：玉米淀粉400g，司盤(pán)80200g，石蠟油18000g，環(huán)氧氯丙烷50g，一氯乙酸50g，馬來(lái)酸18g，ph調(diào)節(jié)劑。

多聚糖制備方法為：

步驟(1)取植物淀粉，加水6000g，加入ph調(diào)節(jié)劑a氫氧化鈉調(diào)ph值10，攪拌25分鐘，在70℃水浴中攪拌至糊化；

步驟(2)取司盤(pán)80加入石蠟油中，60℃攪拌至均勻，加入糊化后的植物淀粉，攪拌均勻，加入環(huán)氧氯丙烷，在60℃攪拌3小時(shí)；

步驟(3)加入ph調(diào)節(jié)劑b枸櫞酸鈉750g，攪拌均勻，放置30分鐘，加入一氯乙酸、馬來(lái)酸，攪拌2小時(shí)；加入乙醇，降溫至7℃，沉淀完全，沉淀物用枸櫞酸調(diào)ph＝5.5的乙醇洗滌3次，烘干，得到多聚糖。

上述所述的醫(yī)療器械包括手術(shù)醫(yī)療器械、內(nèi)窺鏡、止血醫(yī)療器械、止血的敷料、醫(yī)用縫合材料。

以下通過(guò)具體實(shí)施方式的描述對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但這并非是對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。