本申請在35U.S.C.§119(E)下要求2009年12月11日提交的美國臨時申請?zhí)?1/285,913、2009年12月11日提交的美國臨時申請?zhí)?1/285,923和2009年12月11日提交的美國臨時申請?zhí)?1/285,919的權益，它們通過引用整體并入。關于序列表的聲明以文本格式替代紙件拷貝提供與本申請有關的序列表，并特此通過引用并入說明書中。含有序列表的文本文件的名稱是120161_420PC_SEQUENCE_LISTING.txt。該文本文件是115KB，于2010年12月10日建立，并通過EFS-Web電子地提交。背景
技術領域：
本發(fā)明一般地涉及包含氨酰-tRNA合成酶多肽(包括其截短體、蛋白水解片段和/或變體)的組合物，以及使用這樣的組合物調節(jié)炎癥和其它細胞應答的方法。
背景技術：
：氨酰-tRNA合成酶(其催化tRNA分子的氨酰化)是在翻譯過程中解碼遺傳信息所必需的。在高等真核生物中，氨酰-tRNA合成酶與其它多肽結合，以形成超分子多酶復合物。每種真核tRNA合成酶由核心酶(其與tRNA合成酶的原核副本密切相關)和附著在核心酶的氨基端或羧基端末端上的一個或多個額外結構域組成。例如，人酪氨酰-tRNA合成酶(YRS)具有不是原核和低等真核YRS分子的一部分的羧基端結構域。氨酰tRNA合成酶(諸如酪氨酰-tRNA合成酶、色氨酸-tRNA合成酶和其它合成酶)與哺乳動物細胞中擴展的功能(包括在信號轉導途徑中的活性以及其它)有關。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的實施方案源自下述意外的發(fā)現(xiàn)，即包含氨酰-tRNA合成酶(AARS)多肽(包括其截短片段、蛋白水解片段和變體)的組合物會調節(jié)炎癥應答，并從而調節(jié)炎癥。這些AARS多肽因此可用于治療多種炎性疾病或病癥。因此，本發(fā)明的實施方案一般地涉及用于調節(jié)炎癥的組合物，所述組合物包含一種或多種分離的氨酰-tRNA合成酶(AARS)多肽或其生物活性片段或變體，其中所述多肽會調節(jié)炎癥。在某些實施方案中，所述AARS多肽是酪氨酰-tRNA合成酶(YRS)、色氨酰-tRNA合成酶(WRS)、谷氨酰胺酰-tRNA合成酶(QRS)、甘氨酰-tRNA合成酶(GlyRS)、組氨酰-tRNA合成酶(HisRS)、絲氨酰-tRNA合成酶、苯丙氨酰-tRNA合成酶、丙氨酰-tRNA合成酶、天冬酰胺酰-tRNA合成酶(AsnRS)、天冬氨酰-tRNA合成酶(AspRS)、半胱氨酰-tRNA合成酶(CysRS)、谷氨酰-tRNA合成酶、脯氨酰-tRNA合成酶(ProRS)、精氨酰-tRNA合成酶、異亮氨酰-tRNA合成酶、亮氨酰-tRNA合成酶、賴氨酰-tRNA合成酶、蘇氨酰-tRNA合成酶、甲硫氨酰-tRNA合成酶或纈氨酰-tRNA合成酶。某些實施方案包括，AARS多肽的蛋白水解片段。在某些實施方案中，通過在體外用蛋白酶溫育所述多肽，衍生出蛋白水解片段的序列。在某些實施方案中，通過在細胞中重組表達AARS多肽，衍生出蛋白水解片段的序列，其中所述細胞包含一種或多種重組的或內源的蛋白酶。在某些實施方案中，所述蛋白水解片段包含內源性的、天然存在的人或小鼠AARS蛋白水解片段的序列。在某些實施方案中，所述氨酰-tRNA合成酶是YRS多肽。在某些實施方案中，所述YRS多肽在它的C-端處被截短。在某些實施方案中，所述YRS多肽包含SEQIDNO:1、2、3、6、8、10、12或14的氨基酸序列，其中至少約1-50、50-100、100-150、150-200或約200-250個氨基酸殘基從其C-端被截掉。在某些實施方案中，所述YRS多肽在它的N-端處被截短。在某些實施方案中，所述YRS多肽包含SEQIDNO:1、2、3、6、8、10、12或14的氨基酸序列，其中至少約1-50、50-100、50-100、100-150、150-200或約200-250個氨基酸殘基從其N-端被截掉。在某些實施方案中，所述YRS多肽包含與SEQIDNO:2所示的氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％或100％同一性的氨基酸序列，其中在位置341處的丙氨酸沒有被酪氨酸置換。在某些實施方案中，所述YRS多肽包含與SEQIDNO:1、2、3、6、8、10、12或14所示的氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％或100％同一性的氨基酸序列。在某些實施方案中，所述氨酰-tRNA合成酶是GlyRS多肽。在某些實施方案中，所述GlyRS多肽是在SEQIDNO:16中所示的全長人甘氨酰-tRNA合成酶序列的片段。在某些實施方案中，所述片段包含SEQIDNO:16的氨基酸殘基367-438或其活性變體。在某些實施方案中，所述GlyRS多肽包含與SEQIDNO:16所示的氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％或100％同一性的氨基酸序列。在某些實施方案中，所述GlyRS多肽包含SEQIDNO:16的氨基酸殘基57-685、214-685、239-685、311-685、439-685、511-658、214-438、367-438、214-420、214-338、85-127、1-213、1-61、85-214、333-685、128-685、265-685、483-685或25-56或其活性片段。在某些實施方案中，所述氨酰-tRNA合成酶是QRS多肽。在某些實施方案中，所述QRS多肽包含與SEQIDNO:25所示的氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％或100％同一性的氨基酸序列。在某些實施方案中，所述QRS多肽在它的C-端處被截短。在某些實施方案中，所述QRS多肽包含SEQIDNO:25的氨基酸序列，其中至少約1-50、50-100、50-100、100-150、150-200、200-250、250-300、300-350、350-400、400-450、450-500或約500-550個氨基酸殘基從其C-端被截掉。在某些實施方案中，所述QRS多肽包含SEQIDNO:25的氨基酸殘基1-183、1-220、1-249或1-200，或SEQIDNO:36-103或109-115中的任意一個或多個。在某些實施方案中，所述氨酰-tRNA合成酶是HisRS多肽。某些實施方案包含HisRS剪接變體多肽。在某些實施方案中，所述HisRS多肽至少包含HisRS的WHEP結構域。在某些實施方案中，所述HisRS多肽至少包含HisRS的反密碼子結合結構域。在某些實施方案中，所述HisRS多肽缺少功能性的氨酰化結構域。在某些實施方案中，所述HisRS多肽至少包含HisRS的WHEP結構域和HisRS的反密碼子結合結構域，但是缺少功能性的氨?；Y構域。在某些實施方案中，所述HisRS多肽包含在SEQIDNO:28、30或32中所示的序列。在某些實施方案中，所述HisRS多肽包含與SEQIDNO:28、30或32所示的氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％或100％同一性的氨基酸序列。在某些實施方案中，所述HisRS多肽包含在SEQIDNO:28、30或32中所示的序列的至少20個連續(xù)的氨基酸殘基。在某些實施方案中，所述氨酰-tRNA合成酶是WRS多肽。在某些實施方案中，所述WRS多肽包含與SEQIDNO:33-35中的任意一個或多個所示的氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％或100％同一性的氨基酸序列。在某些實施方案中，所述WRS多肽包含SEQIDNO:33-35中的任意一個或多個的生物活性片段。在某些實施方案中，所述AARS多肽是天冬氨酰-tRNA合成酶(AspRS)。在某些實施方案中，所述AspRS多肽包含與SEQIDNO:105所示的氨基酸序列具有至少80％、90％、95％、98％或100％同一性的氨基酸序列。在某些實施方案中，所述AspRS多肽基本上由SEQIDNO:105的氨基酸1-154組成。某些實施方案包括，用于調節(jié)受試者中的炎癥應答的藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1-54中任一項所述的氨酰-tRNA合成酶(AARS)多肽和藥學上可接受的載體。某些實施方案包括，調節(jié)炎癥應答的方法，所述方法包括：使細胞接觸有效濃度的具有炎癥應答調節(jié)活性的氨酰-tRNA合成酶(AARS)多肽，從而調節(jié)炎癥應答。在某些實施方案中，所述細胞是免疫細胞或血管細胞。在某些實施方案中，所述免疫細胞是粒細胞、淋巴細胞、單核細胞/巨噬細胞、樹突細胞或肥大細胞。在某些實施方案中，所述粒細胞是嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞或嗜堿性粒細胞。在某些實施方案中，所述淋巴細胞是B-細胞、CD8+T-細胞、CD4+T-細胞、天然殺傷細胞或γδT-細胞。在某些實施方案中，所述血管細胞是平滑肌細胞、內皮細胞或成纖維細胞。某些實施方案包括，在體外或離體地使細胞接觸。某些實施方案包括，給受試者施用細胞。某些實施方案包括，通過給受試者直接地施用AARS多肽，使受試者中的細胞接觸。某些實施方案包括，減少急性炎癥應答、減少慢性炎癥應答或二者。某些實施方案包括，增加急性炎癥應答、增加慢性炎癥應答或二者。某些實施方案包括，調節(jié)一種或多種免疫細胞或血管細胞的活化、炎癥分子分泌、增殖、活性、遷移或附著。某些實施方案包括，調節(jié)一種或多種炎癥分子的水平或活性。在某些實施方案中，所述一種或多種炎癥分子包括：補體系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)、凝固系統(tǒng)或纖維蛋白溶解系統(tǒng)中的任意一種或多種的血漿衍生的炎癥分子。在某些實施方案中，所述一種或多種炎癥分子包括：溶酶體顆粒、血管活性胺、類花生酸、細胞因子、急性期蛋白或一氧化氮中的任意一個或多個的細胞衍生的炎癥分子。在某些實施方案中，所述一種或多種細胞因子選自：在表J和K中的細胞因子。某些實施方案包括，調節(jié)TNF-α、IL-2、MIP-1β、IL-12(p40)、KC、MIP-2或IL-10中的任意一種或多種的水平或活性。某些實施方案包括，調節(jié)與選自下述的一種或多種組織、組織系統(tǒng)或器官有關的炎癥應答或炎性病癥：皮膚、毛囊、神經系統(tǒng)、聽覺系統(tǒng)或平衡器官、呼吸系統(tǒng)、胃食管組織、胃腸道系統(tǒng)、血管系統(tǒng)、肝臟、膽囊、淋巴/免疫系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)、脂肪組織、乳房和內分泌系統(tǒng)。某些實施方案包括，治療選自下述的超敏反應：I型超敏反應、II型超敏反應、III型超敏反應、IV型超敏反應、立即超敏反應、抗體介導的超敏反應、免疫復合物介導的超敏反應、T-淋巴細胞介導的超敏反應和遲發(fā)型超敏反應。某些實施方案包括，治療選自下述的自身炎性病癥：家族性地中海熱、TNF受體有關的周期性綜合征(TRAPS)、超-IgD綜合征(HIDS)、CIAS1有關的疾病諸如穆-韋二氏綜合征、家族性寒冷自身炎癥性綜合征和新生兒發(fā)作的多系統(tǒng)炎性疾病、PAPA綜合征(化膿性無菌關節(jié)炎、壞疽性膿皮病、痤瘡)和Blau綜合征。某些實施方案包括，治療與選自下述的癌癥有關的炎癥：前列腺癌、乳腺癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、卵巢癌、睪丸癌、胃癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、腦癌、黑素瘤、非黑素瘤皮膚癌、骨癌、淋巴瘤、白血病、甲狀腺癌、子宮內膜癌、多發(fā)性骨髓瘤、急性髓樣白血病、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤和非霍奇金淋巴瘤。某些實施方案包括，治療與全身性炎癥反應綜合征(SIRS)有關的炎癥。某些實施方案包括，治療與細胞因子暴發(fā)有關的炎癥。某些實施方案包括，治療與下述的任意一種或多種有關的炎癥：肉芽腫性炎癥、纖維蛋白性炎癥、化膿性炎癥、漿液性炎癥或潰瘍性炎癥。某些實施方案包括，治療與一種或多種傷口有關的炎癥。某些實施方案包括，治療與慢性阻塞性肺病(COPD)有關的炎癥。某些實施方案包括，增加炎癥應答，以治療原發(fā)性或繼發(fā)性免疫缺陷。在某些實施方案中，所述原發(fā)性免疫缺陷是混合的T-細胞和B-細胞免疫缺陷、抗體缺乏、定義明確的綜合征、免疫調節(jié)異常疾病、吞噬細胞障礙、先天性免疫障礙或補體缺乏。某些實施方案包括，調節(jié)與一種或多種免疫細胞或血管細胞的活性有關的炎性病癥。在某些實施方案中，所述免疫細胞是粒細胞、淋巴細胞、單核細胞/巨噬細胞、樹突細胞或肥大細胞。在某些實施方案中，所述粒細胞是嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞或嗜堿性粒細胞。在某些實施方案中，所述淋巴細胞是B-細胞、T-細胞、天然殺傷細胞。在某些實施方案中，所述血管細胞是平滑肌細胞、內皮細胞或成纖維細胞。在某些實施方案中，所述炎性病癥是嗜中性粒細胞介導的病癥、巨噬細胞介導的病癥或淋巴細胞介導的病癥。本發(fā)明的某些方面源自下述發(fā)現(xiàn)，即某些谷氨酰胺酰-tRNA合成酶(QRS)多肽具有治療相關的非規(guī)范生物活性。因此，根據(jù)一個方面，本發(fā)明提供了具有至少一種非規(guī)范生物活性的、分離的QRS多肽，以及它們的基本上保留所述非規(guī)范活性的活性片段和變體。本文所用的“非規(guī)范”活性”通常是指，本發(fā)明的QRS多肽具有的、除了氨酰化以外(更具體地，除了將谷氨酰胺添加到tRNAGln分子上以外)的活性。如本文詳述的，在某些實施方案中，本發(fā)明的QRS多肽表現(xiàn)出的非規(guī)范生物活性可以包括、但不限于，調節(jié)細胞增殖、調節(jié)細胞凋亡、調節(jié)細胞信號傳遞(例如，經由Akt)、調節(jié)血管生成、調節(jié)細胞遷移、調節(jié)細胞結合、調節(jié)細胞代謝、調節(jié)細胞因子產生(例如，IL-12、TNF-α)等。在某些實施方案中，本發(fā)明的QRS多肽是全長哺乳動物QRS蛋白的鄰接片段。在一個更具體的實施方案中，所述QRS多肽是在SEQIDNO:25、36-103或109-115中所示的人或小鼠QRS蛋白序列的鄰接片段。示例性地，所述片段可以具有基本上任意的長度，只要它們不是全長的，且另外只要它們保留至少一種感興趣的非規(guī)范生物活性。在某些示例性的實施方案中，本發(fā)明的QRS多肽的大小范圍是約10-50、10-100、10-150、10-200、10-250、10-300、10-350、10-400、10-450、10-500、10-550、10-600、10-650、10-700或10-750個氨基酸長度。在某些示例性的實施方案中，本發(fā)明的QRS多肽的大小范圍是約20-50、20-100、20-150、20-200、20-250、20-300、20-350、20-400、20-450、20-500、20-550、20-600、20-650、20-700或20-750個氨基酸長度。在其它實施方案中，本發(fā)明的QRS多肽的大小范圍是約50-100、50-150、50-200、50-250、50-300、50-350、50-400、50-450、50-500、50-550、50-600、50-650、50-700或50-750個氨基酸長度。在其它實施方案中，本發(fā)明的QRS多肽的大小范圍是約100-150、100-200、100-250、100-300、100-350、100-400、100-450、100-500、100-550、100-600、100-650、100-700或100-750個氨基酸長度。在其它示例性的實施方案中，本發(fā)明的QRS多肽的大小范圍是約200-250、200-300、200-350、200-400、200-450、200-500、200-550、200-600、200-650、200-700或200-750個氨基酸長度。在本發(fā)明的其它實施方案中，QRS多肽包含QRS蛋白序列的片段的活性變體(即，保留至少一種感興趣的非規(guī)范生物活性)，諸如在SEQIDNO:25中所示的人QRS蛋白序列。在一個更具體的實施方案中，所述活性變體是沿其長度與在SEQIDNO:25、36-103或109-115中所示的人或小鼠QRS序列具有至少70％、80％、90％、95％、98％或99％同一性的多肽。本發(fā)明的其它實施方案提供了具有一種或多種非規(guī)范活性的QRS剪接變體和點突變體，無論所述變體是天然地還是非天然地存在的。本發(fā)明的其它實施方案提供了具有一種或多種非規(guī)范活性的QRS蛋白水解片段，無論是內源地(即，在細胞中)還是在體外生產的。在某些實施方案中，通過在體外用蛋白酶溫育QRS多肽，鑒定蛋白水解片段的序列。在某些實施方案中，通過在細胞中重組表達QRS多肽，其中所述細胞包含一種或多種重組的或內源的蛋白酶，鑒定蛋白水解片段的序列。在某些實施方案中，所述蛋白水解片段包含內源的、天然存在的人或小鼠QRS蛋白水解片段的序列。在本發(fā)明的一個更具體的實施方案中，QRS多肽包含SEQIDNO:25的人QRS序列的片段，所述片段包含氨基酸殘基1-183(Q1)、1-220(Q2)、1-249(Q3)或1-200(Q4)或基本上由其組成，或它們的基本上保留至少一種感興趣的非規(guī)范生物活性的活性片段或變體。在某些實施方案中，QRS多肽片段包含SEQIDNO:36-103或109-115中的任一個或基本上由其組成。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了融合蛋白，其包含本文所述的至少一種QRS多肽和異源融合伴侶。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了編碼本文所述的多肽和融合蛋白的分離的多核苷酸，以及包含這種多核苷酸的表達載體和包含這種表達載體的宿主細胞。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了組合物，例如，藥物組合物，其包含生理上可接受的載體和本文所述的本發(fā)明的至少一種分離的多肽、融合蛋白、抗體、分離的多核苷酸、表達載體、宿主細胞等。在其它方面，本發(fā)明也提供了通過使細胞或組織接觸本文所述的本發(fā)明組合物來調節(jié)細胞活性的方法，其中要調節(jié)的細胞活性選自：細胞增殖、細胞凋亡、細胞信號傳遞、細胞代謝、血管生成、細胞遷移、細胞結合、細胞因子產生等。在其它方面，本發(fā)明提供了通過施用根據(jù)本發(fā)明的組合物來治療有此需要的受試者的疾病、障礙或其它病癥的方法。作為實例，這樣的疾病、障礙或病癥可以包括、但不限于：癌癥、炎性疾病或病癥、免疫疾病(包括自身免疫病)和/或與異常的血管生成有關的病癥。序列表SEQIDNO:1是人酪氨酰-tRNA合成酶(YRS)的全長氨基酸序列。SEQIDNO:2是全長人YRS的Y341A變體的氨基酸序列。SEQIDNO:3是C-端截短的(氨基酸1-364)人YRS的氨基酸序列。SEQIDNO:4是編碼人YRS的全長氨基酸序列的多核苷酸序列(SEQIDNO:1)。SEQIDNO:5顯示了8氨基酸標簽的序列。SEQIDNO:6是SP1人YRS剪接變體的氨基酸序列。SEQIDNO:7是編碼SP1人YRS剪接變體(SEQIDNO:6)的多核苷酸序列。SEQIDNO:8是SP2人YRS剪接變體的氨基酸序列。SEQIDNO:9是編碼SP2人YRS剪接變體(SEQIDNO:8)的多核苷酸序列。SEQIDNO:10是SP3人YRS剪接變體的氨基酸序列。SEQIDNO:11是編碼SP3人YRS剪接變體(SEQIDNO:10)的多核苷酸序列。SEQIDNO:12是SP4人YRS剪接變體的氨基酸序列。SEQIDNO:13是編碼SP4人YRS剪接變體(SEQIDNO:12)的多核苷酸序列。SEQIDNO:14是SP5人YRS剪接變體的氨基酸序列。SEQIDNO:15是編碼SP5人YRS剪接變體(SEQIDNO:14)的多核苷酸序列。SEQIDNO:16是人細胞質甘氨酰-tRNA合成酶(GlyRS)的全長氨基酸序列。SEQIDNO:17是編碼SEQIDNO:16的GlyRS多肽的核酸序列。SEQIDNO:18-24代表在測定GlyRS片段邊界時分析的示例性的肽序列。SEQIDNO:25是人谷氨酰胺酰-tRNA合成酶(QRS)的全長氨基酸序列。SEQIDNO:26和27代表在測定QRS片段邊界時分析的示例性的肽序列。SEQIDNO:28是組氨酰-tRNA合成酶(HisRS)蛋白(NP_002100.2)的全長氨基酸序列。SEQIDNO:29是HisRS-SV9剪接變體的核酸編碼序列。SEQIDNO:30是由SEQIDNO:29編碼的HisRS-SV9剪接變體多肽的氨基酸序列。SEQIDNO:31是HisRS-SV11剪接變體的核酸編碼序列。SEQIDNO:32是由SEQIDNO:31編碼的HisRS-SV11剪接變體多肽的氨基酸序列。SEQIDNO:33是人色氨酰-tRNA合成酶(WRS)的主要同種型的氨基酸序列。SEQIDNO:34是人WRS的截短變體(T2)的氨基酸序列。SEQIDNO:35是人WRS的截短變體(Toltrup)的氨基酸序列。SEQIDNO:36-103代表人QRS的不同的內源的肽片段。SEQIDNO:104是人苯丙氨酰-tRNA合成酶(PheRS)剪接變體(PheRS_SV1P)的氨基酸序列。SEQIDNO:105是全長人天冬氨酰-tRNA合成酶(AspRS)多肽的氨基酸序列。SEQIDNO:106是人WRS的N-端片段(F1；氨基酸1-471)的氨基酸序列。SEQIDNO:107是人WRS的剪接變體(微-WRS；氨基酸48-471)的氨基酸序列。SEQIDNO:108是人WRS的片段(T1；氨基酸71-471)的氨基酸序列。SEQIDNO:109-115是從人JurkatT-細胞得到的天然存在的、內源的人QRS蛋白水解片段。SEQIDNO:116是小鼠谷氨酰胺酰-tRNA合成酶(mQRS)的全長氨基酸序列。SEQIDNO:117是編碼SEQIDNO:25的人QRS多肽的核酸序列。附圖說明圖1顯示了酪氨酰-tRNA合成酶多肽對嗜中性粒細胞向肺中的遷移的影響。圖1A顯示了Y341A的影響，圖1B顯示了微-YRS的影響，它們與地塞米松治療的陽性對照細胞和未治療的對照細胞相對比(參見實施例1)。圖2顯示了組氨酰-tRNA合成酶多肽對粒細胞向肺中的遷移的影響。圖2A顯示了嗜中性粒細胞的減少的遷移，圖2B顯示了嗜酸性粒細胞的減少的遷移(參見實施例1)。圖3表明，酪氨酰-tRNA合成酶多肽會刺激被CXCR-2受體轉染的293和CHO細胞系的遷移(參見實施例2)。在圖3中的左圖顯示了293/CXCR-2細胞的結果，在圖3中的右圖顯示了CHO/CXCR-2細胞的結果。圖4顯示了YRS多肽對多形核(PMN)細胞遷移的刺激作用(參見實施例3)。圖5顯示了響應于D1AspRS多肽(SEQIDNO:105的氨基酸1-154)的體內和體外細胞因子釋放。圖5A顯示了在靜脈內地注射10mg/kgD1的小鼠中TNF-α和IL-10的循環(huán)血清水平。TNF-α在早期的時間點增加，但是被快速地清除，而抗炎細胞因子IL-10顯示出延長的時程。圖5B顯示了來自注射D1的小鼠的5種細胞因子的體內血清水平。圖5C顯示了用D1刺激的PBMC的體外分析，在4小時處的TNF-α增加顯著高于全長DRS。圖5D表明，在PBMC的D1治療以后24小時，分泌的IL-10水平顯著增加。圖6表明，重組的HRS-SV9和HRS-SV11剪接變體多肽會增強活化的JurkatT細胞中的IL-2分泌。在有或沒有HRS-SV9或HRS-SV11存在下，用PMA(25ng/ml)+離子霉素(250ng/ml)處理細胞，并在48小時以后通過ELISA來分析培養(yǎng)基。圖7表明，HRS-SV9刺激PBMC以劑量依賴性的方式分泌TNF-α。圖8A-8C顯示了QRS的結構域結構和氨基酸序列(SEQIDNO:25)，并解釋了由全長QRS的內源蛋白酶解產生的QRS片段(SEQIDNO:116和117)的SDS-PAGE分離。圖9顯示了被克隆進大腸桿菌蛋白表達載體中進行過表達和純化的QRS片段(命名為Q1、Q2、Q3和Q4)。圖10表明，使用所有4種QRS片段(Q1、Q2、Q3和Q4)的預處理會抑制在0.5EU/mlLPS刺激以后從PBMC釋放出的TNF-α的量。圖11表明，使用Q4片段的預處理會在4和24小時以后抑制在0.5EU/mlLPS刺激以后從PBMC釋放出的TNF-α的量。圖12表明，使用QRS的Q4片段的預處理會抑制在LPS刺激以后從PBMC釋放出的IL-12(p40)的量。圖13A-13C顯示了AARS多肽對THP-1細胞的遷移的抑制作用。圖13A顯示了HisRS對THP-1向化學引誘物CCL-23的遷移的抑制作用，圖13B顯示了AspRS對THP-1向化學引誘物CCL-23的遷移的抑制作用，圖13C顯示了p43多肽對THP-1向化學引誘物CCL-5的遷移的抑制作用。圖14顯示了來自巨噬細胞的細胞溶質(藍色)和條件培養(yǎng)基(紅色)QRS肽級分的蛋白形貌和遷移分析平臺(PROTOMAP)，以及QRS多肽序列的表示；(紫色)指示，在細胞溶質級分和條件培養(yǎng)基級分中發(fā)現(xiàn)了所述肽。參見實施例5。圖15A-15D顯示了與圖14的PROTOMAP相對應的天然存在的、內源的QRS肽片段的氨基酸序列。在這些圖中，(藍色；斜體)對應著在胞質溶膠中檢測到的肽，(紅色；帶有下劃線)對應著在條件培養(yǎng)基中檢測到的肽，(紫色；斜體且?guī)в邢聞澗€)對應著在兩種樣品中檢測到的肽。圖15A顯示了帶6的肽片段(全長QRS)，圖15B顯示了帶9的肽片段(C-端QRS片段)，圖15C-D顯示了帶19和20的肽片段(N-端QRS片段)。圖16A-16C顯示了從用星狀孢子素處理的人JurkatT-細胞得到的內源的QRS肽(藍色；斜體)的氨基酸序列。圖16A和16B分別顯示了帶18和19的肽，所述肽從用星狀孢子素(STS)處理4小時的JurkatT-細胞得到。圖16C顯示了帶18的肽，所述肽從用STS處理6小時的JurkatT-細胞得到。詳細描述本發(fā)明源自下述發(fā)現(xiàn)，即氨酰-tRNA合成酶(AARS)和源自它們的某些多肽具有治療相關的非規(guī)范生物活性。因此，根據(jù)一個方面，本發(fā)明提供了具有至少一種非規(guī)范生物活性的分離的AARS多肽及其基本上保留所述非規(guī)范活性的活性片段和變體。本文所用的“非規(guī)范活性”通常是指，本發(fā)明的AARS多肽具有的、除了將氨基酸添加到tRNA分子上以外的活性。如本文詳述的，在某些實施方案中，本發(fā)明的AARS多肽表現(xiàn)出的非規(guī)范生物活性可以包括、但不限于，調節(jié)炎癥應答，包括急性和慢性炎癥應答、全身性炎癥應答、局部炎癥應答和在細胞水平的炎癥應答，無論是在體內、離體還是在體外。炎癥應答調節(jié)活性的實例包括、但不限于：調節(jié)不同的免疫細胞的生長、活性或運輸，和調節(jié)不同的細胞因子的生產或分泌。因此，本發(fā)明的實施方案包括AARS多肽，包括它們的截短體、剪接變體、蛋白水解片段和變體，它們通過例如增加或減少炎癥應答來調節(jié)炎癥，并由此在與炎癥有關的疾病或病癥的治療和預防中具有治療上有益的活性。使用AARS多肽勝過其它治療的優(yōu)點包括，例如，不同于傳統(tǒng)治療的作用機理，與基于炎癥的信號傳遞的協(xié)同作用，更高的效能，和與使用去免疫化的分子有關的益處。本領域技術人員會明白其它優(yōu)點。除非特別地相反地指出，本發(fā)明的實踐將采用屬于本領域技能的分子生物學和重組DNA技術的常規(guī)方法，它們中的許多為了例證目的描述在下面。這樣的技術在文獻中得到充分解釋。參見，例如，Sambrook,等人,MolecularCloning:ALaboratoryManual(第3版,2000)；DNACloning:APracticalApproach,第I和II卷(D.Glover,編)；OligonucleotideSynthesis(N.Gait,編,1984)；OligonucleotideSynthesis:MethodsandApplications(P.Herdewijn,編,2004)；NucleicAcidHybridization(B.Hames&S.Higgins,編,1985)；NucleicAcidHybridization:ModernApplications(Buzdin和Lukyanov,編,2009)；TranscriptionandTranslation(B.Hames和S.Higgins,編,1984)；AnimalCellCulture(R.Freshney,編,1986)；Freshney,R.I.(2005)CultureofAnimalCells,aManualofBasicTechnique,第5版.HobokenNJ,JohnWiley&Sons；B.Perbal,APracticalGuidetoMolecularCloning(2010年第3版)；Farrell,R.,RNAMethodologies:ALaboratoryGuideforIsolationandCharacterization(2005年第3版)。在本文中引用的所有出版物、專利和專利申請通過引用整體并入本文。定義除非另外定義，本文所用的所有科技術語具有本發(fā)明所屬領域的普通技術人員所通常理解的相同含義。雖然在實施或測試本發(fā)明時可采用與本文所述的那些相似或等效的任何方法和材料，但是本文描述了優(yōu)選的方法和材料。為了本發(fā)明的目的，下面對下述術語進行定義。本文所用的冠詞“一”表示一個或超過一個(即至少一個)所述冠詞的語法對象。作為實例，“一個元件”表示一個元件或超過一個元件?！凹s”是指這樣的數(shù)量、水平、值、數(shù)目、頻率、百分比、尺寸、大小、量、重量或長度：其相對于參照數(shù)量、水平、值、數(shù)目、頻率、百分比、尺寸、大小、量、重量或長度，變化多達30、25、20、25、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1％。應用于參照多核苷酸或多肽序列的片段的術語“生物活性片段”表示這樣的片段：其具有參照序列的活性的至少約0.1、0.5、1、2、5、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99、100、110、120、150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000％或更多。在本發(fā)明的范圍內包括其長度為至少約18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500或更多(包括之間的所有整數(shù))個連續(xù)核苷酸或氨基酸殘基的生物活性片段，其包含或編碼參照氨基-酰tRNA轉移酶多核苷酸或多肽的炎癥應答調節(jié)活性，諸如SEQIDNO:1、2、3、6、8、10、12、14、16、25、28、30、32-108和109-115的示例性的參照多肽序列，或SEQIDNO:4、7、9、11、13、15、17、19和31的示例性的參照核苷酸序列。生物活性片段也包括參照AARS序列的天然存在的剪接變體以及AARS多肽的蛋白水解片段。根據(jù)多種技術，可以鑒別或衍生出“蛋白水解片段”或蛋白水解片段的序列。例如，如本文所例證的，可以在體外鑒別蛋白水解片段，諸如通過用選擇的蛋白酶溫育AARS多肽，或可以內源地(即，在體內)鑒別它們。在某些實施方案中，可以制備或鑒別內源的蛋白水解片段，例如，通過在選擇的微生物或真核細胞中重組表達AARS多肽，所述細胞已經被修飾成含有一種或多種選擇的蛋白酶，或天然地含有一種或多種能夠作用于AARS多肽的蛋白酶，并分離和表征從其內源地生產的蛋白水解片段。這樣的蛋白水解片段的實例包括本文所述的Q1-Q4以及在表C-I中例證的蛋白水解片段(包括其變體)。在某些實施方案中，可以制備或鑒別天然存在的內源的蛋白水解片段，例如，從不同的細胞級分(例如，細胞溶質的、膜、細胞核的)和/或不同細胞類型的生長培養(yǎng)基，所述細胞包括、例如，巨噬細胞諸如RAW巨噬細胞(例如，RAW264.7巨噬細胞；參見實施例5)，T-細胞，包括原代T-細胞和T-細胞系諸如Jurkats和天然殺傷(NK)細胞以及其它。在某些實施方案中，通過諸如質譜法等技術或等效技術，可以鑒別內源的蛋白水解片段(無論如何產生)。一旦已經制備或鑒別出在體外或內源地鑒別的蛋白水解片段，則可以對它測序，并克隆進用于重組生產的表達載體中，或合成地生產。代表性的生物活性片段通常參與相互作用，例如，分子內或分子間相互作用。分子間相互作用可以是特異性的結合相互作用或酶促相互作用。分子間相互作用可以是在AARS多肽和靶分子(諸如參與調節(jié)炎癥過程(例如，細胞因子產生或分泌、免疫細胞遷移或募集、免疫細胞對自身抗原或外來抗原的應答、附著)的另一種AARS多肽或靶分子)之間。AARS多肽的生物活性片段包括這樣的多肽片段：其氨基酸序列與SEQIDNO:1、2、3、6、8、10、12、14、16、25、28、30、32-108或109-115中的任一個的氨基酸序列(包括它們的生物活性部分)具有足夠的相似性或同一性，或源自它們，或由SEQIDNO:4、7、9、11、13、15、17、19或31的核苷酸序列編碼?！熬幋a序列”是指，起基因的多肽產物的代碼作用的任意核酸序列。相反，術語“非編碼序列”是指，不會起基因的多肽產物的代碼作用的任意核酸序列。在本說明書中，除非上下文另有需要，詞語“包含”將被理解為暗示包括所述的步驟或元件或一組步驟或元件，但不排除任何其它的步驟或元件或一組步驟或元件。“由……組成”是指，包括且限于跟隨在短語“由(……組成)”之后的所有對象。因而，短語“由……組成”是指，列出的要素是必需的或強制性的，且不可能存在其它要素?！盎旧嫌伞M成”是指，包括在該短語之后列出的任意要素，且限于不會干擾或促成在關于列出的要素的公開內容中指出的活性或作用的其它要素。因而，短語“基本上由……組成”是指，列出的要素是必需的或強制性的，但是其它要素是任選的，且可以取決于它們是否實質上影響列出的要素的活性或作用而存在或不存在。術語“互補的”和“互補性”表示通過堿基配對規(guī)則相關聯(lián)的多核苷酸(即，核苷酸序列)。例如，序列“A-G-T”與序列“T-C-A”互補。互補性可以是“部分的”，其中僅一些核酸堿基根據(jù)堿基配對規(guī)則相匹配?；蛘?，在所述核酸之間可能存在“完全的”或“總的”互補性。核酸鏈之間的互補性程度對核酸鏈之間的雜交的效率和強度具有顯著影響?！皩笔侵福?a)多核苷酸具有的核苷酸序列與參照多核苷酸序列的全部或一部分基本上相同或互補，或多核苷酸編碼的氨基酸序列與肽或蛋白質中的氨基酸序列相同；或(b)肽或多肽具有的氨基酸序列與參照肽或蛋白質中的氨基酸序列基本相同?！把苌铩笔侵?，通過修飾已經從基礎序列衍生出的多肽，所述修飾例如通過與其它化學部分的綴合或絡合(例如，聚乙二醇化)，或通過本領域理解的翻譯后修飾技術。術語“衍生物”的范圍還包括已經對親代序列所作的變動，包括提供功能性等價分子的添加或缺失。本文所用的術語“功能”和“有功能的”等表示，生物功能、酶功能或治療功能?！盎颉笔侵高@樣的遺傳單位：其占據(jù)染色體上的特定基因座，且由轉錄和/或翻譯調節(jié)序列和/或編碼區(qū)和/或不翻譯序列(即，內含子、5’和3’非翻譯序列)組成?！巴葱浴北硎?，相同的或構成保守置換的氨基酸的數(shù)目的百分比。使用序列對比程序諸如GAP(Deveraux等人,1984,NucleicAcidsResearch12,387-395)(其通過引用并入本文)，可以測定同源性。以此方式，可以如下對比具有與本文所述那些類似的或基本上不同的長度的序列：在比對中插入缺口，這樣的缺口通過例如GAP所用的對比算法來測定。術語“宿主細胞”包括這樣的單個的細胞或細胞培養(yǎng)物：其可以是或已經成為本發(fā)明的任意重組載體或分離的多核苷酸的受體。宿主細胞包括單個宿主細胞的后代，且所述后代可能由于天然的、偶然的或故意的突變和/或變化而不一定與原始母代細胞完全相同(在形態(tài)學上或在總DNA補體方面)。宿主細胞包括在體內或在體外用本發(fā)明的重組載體或多核苷酸轉染或感染的細胞。包含本發(fā)明的重組載體的宿主細胞是重組宿主細胞?！胺蛛x的”是指這樣的物質：其實質上或基本上不含有該物質在天然狀態(tài)時通常伴隨的組分。例如，本文所用的“分離的多核苷酸”包括已經從其天然狀態(tài)下側接的序列中純化出的多核苷酸，例如已經從通常鄰接該片段的序列中取出的DNA片段?；蛘?，本文所用的“分離的肽”或“分離的多肽”等包括：從其天然細胞環(huán)境中和從與其它細胞組分的結合中體外分離和/或純化出的肽或多肽分子，即，它不顯著地伴有體內物質?！皬摹玫健笔侵?，從特定受試者來源分離或衍生出樣品，例如多核苷酸提取物或多肽提取物。例如，可以從直接分離自受試者的組織或生物流體得到提取物。本文所用的術語“寡核苷酸”表示，由多個核苷酸殘基(脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其有關的結構變體或合成類似物)通過磷酸二酯鍵連接組成的聚合物(或其有關的結構變體或合成類似物)。因此，盡管術語“寡核苷酸”通常表示具有天然存在的核苷酸殘基和所述殘基之間的連接的核苷酸聚合物，應當理解，該術語的范圍也包括各種類似物，包括但不限于肽核酸(PNA)、氨基磷酸酯、硫代磷酸酯、膦酸甲酯、2-O-甲基核糖核酸等。該分子的確切大小可以隨具體用途而異。寡核苷酸的長度通常較短，通常約10-30個核苷酸殘基，盡管通常用術語“多核苷酸”或“核酸”表示大的寡核苷酸，但是該術語可以表示具有任何長度的分子。本文所用的術語“可操作地連接”是指，將結構基因置于啟動子的調節(jié)控制下，所述啟動子然后控制所述基因的轉錄和任選的翻譯。在異源的啟動子/結構基因組合的構建中，通常優(yōu)選地使遺傳序列或啟動子所在位置離基因轉錄起始位點的距離與下述距離大約相同：遺傳序列或啟動子與在它的天然環(huán)境(即，遺傳序列或啟動子的來源基因)中它控制的基因之間的距離。如本領域已知的，可以調節(jié)該距離的一些變化，而不喪失功能。類似地，通過將元件置于它的天然的環(huán)境(即，它的來源基因)中，確定調節(jié)序列元件相對于要置于它控制下的異源基因的優(yōu)選位置。本文所用的術語“多核苷酸”或“核酸”指mRNA、RNA、cRNA、cDNA或DNA。該術語通常表示長度為至少10個堿基的核苷酸的聚合形式，所述核苷酸無論是核糖核苷酸還是脫氧核苷酸，還是任一類核苷酸的修飾形式。該術語包括單鏈和雙鏈形式的DNA。術語“多核苷酸變體”和“變體”等表示：表現(xiàn)出與參照AARS多核苷酸序列實質的序列同一性的多核苷酸，或在下文定義的嚴緊性條件下與AARS參照序列雜交的多核苷酸。這些術語還包括這樣的多核苷酸：其與參照多核苷酸的區(qū)別在于至少一個核苷酸的添加、缺失或置換。因此，術語“多核苷酸變體”和“變體”包括這樣的多核苷酸：其中一個或多個核苷酸已經加入或缺失，或被不同核苷酸替換。在這點上，本領域熟知，可對參照多核苷酸作某些改動(包括突變、添加、缺失和置換)，但改變的多核苷酸保留參照多核苷酸的生物功能或活性。多核苷酸變體包括，例如，與在SEQIDNO:4、7、9、11、13、15、17、19或31中所示的序列具有至少50％(和至少51％到至少99％以及之間的所有整數(shù)百分比)序列同一性的多核苷酸，或它們的編碼AARS多肽的生物活性片段的部分。術語“多核苷酸變體”和“變體”還包括天然存在的等位基因變體?！岸嚯摹薄ⅰ岸嚯钠巍?、“肽”和“蛋白”在本文中互換地用于表示氨基酸殘基的聚合物及其變體和合成類似物。因此，這些術語也適用于這樣的氨基酸聚合物：其中一個或多個氨基酸殘基是合成的非天然存在的氨基酸，例如對應的天然存在的氨基酸的化學類似物以及天然存在的氨基酸聚合物。術語“氨酰-tRNA合成酶”(AARS)通常是指，這樣的處于它們的天然形式或野生型形式的酶：所述酶能夠催化特定氨基酸或它的前體酯化成所有它的相容同源tRNA之一，以形成氨酰-tRNA。在該“規(guī)范”活性中，氨酰-tRNA合成酶催化一個2步反應：首先，它們通過形成氨酰-腺苷酸來活化它們各自的氨基酸，其中通過置換焦磷酸鹽，使氨基酸的羧基與ATP的α-磷酸相連，然后，當結合正確的tRNA時，氨酰-腺苷酸的氨酰被轉移至tRNA的2’或3’末端OH上。I類氨酰-tRNA合成酶通常具有2個高度保守的序列基序。這些酶會在腺苷核苷酸的2’-OH處氨?；?，且通常是單體的或二聚的。II類氨酰-tRNA合成酶通常具有3個高度保守的序列基序。這些酶會在相同腺苷的3’-OH處氨?；彝ǔＪ嵌鄣幕蛩木鄣?。II類酶的活性部位主要由側接α-螺旋的7條鏈的反向平行的β-折疊組成。盡管苯丙氨酸-tRNA合成酶是II類，它在2’-OH處氨?；?。AARS多肽包括：酪氨酰-tRNA合成酶(YRS)、色氨酰-tRNA合成酶(WRS)、谷氨酰胺酰-tRNA合成酶(QRS)、甘氨酰-tRNA合成酶(GlyRS)、組氨酰-tRNA合成酶、絲氨酰-tRNA合成酶、苯丙氨酰-tRNA合成酶、丙氨酰-tRNA合成酶、天冬酰胺酰-tRNA合成酶(AsnRS)、天冬氨酰-tRNA合成酶(AspRS)、半胱氨酰-tRNA合成酶(CysRS)、谷氨酰-tRNA合成酶、脯氨酰-tRNA合成酶(ProRS)、精氨酰-tRNA合成酶、異亮氨酰-tRNA合成酶、亮氨酰-tRNA合成酶、賴氨酰-tRNA合成酶、蘇氨酰-tRNA合成酶、甲硫氨酰-tRNA合成酶和纈氨酰-tRNA合成酶。這些AARS多肽的全長野生型序列是本領域已知的。在AARS多肽的含義內也包括：與氨酰tRNA合成酶相互作用的多功能蛋白(AIMP)，包括AIMP-1(或p43)、AIMP-2(或p38)和AIMP-3(或p18)。術語“多肽”、“多肽片段”、“截短的多肽”或“其變體”包括、但不限于這樣的多肽：所述多肽的氨基酸序列與參照AARS序列具有至少50％(和至少51％到至少99％，以及之間的所有整數(shù)百分比)序列同一性，例如人或小鼠AARS多肽的氨基酸序列，包括其生物活性片段，諸如具有參照序列的至少約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、350、400、450、500、550、600、650、700或更多(包括之間的所有整數(shù))個連續(xù)氨基酸的片段。這些術語另外包括AARS多肽的天然等位基因變化，所述變化可以從一個屬或種至另一個屬或種存在和發(fā)生。示例性的參照序列包括在SEQIDNO:1、2、3、6、8、10、12、14、16、25、28、30、32-108和109-115中的任一個中所示的那些。AARS多肽(包括其截短體、片段和/或變體)包括這樣的多肽：其表現(xiàn)出參照AARS多肽的特異性生物活性(例如，在受試者中或在體外的炎癥應答調節(jié)活性)的至少約10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％或更多。僅僅作為實例，可以定量AARS有關的非規(guī)范生物活性，例如，通過測量AARS多肽的減少免疫細胞(諸如粒細胞)向炎癥部位(包括肺)的遷移的能力，或通過測量AARS多肽對免疫細胞針對給定抗原(自身抗原或外來抗原)的應答的影響。在某些實施方案中，AARS多肽會使免疫細胞(諸如嗜中性粒細胞)對抗原脫敏，并從而減少這些細胞向炎癥部位的募集。在某些實施方案中，AARS多肽會調節(jié)免疫細胞的炎癥應答，或調節(jié)不同的炎癥分子的水平或活性，以及其它。用于測定免疫細胞的合適的體外模型如本文所述(參見實施例1)，且是本領域已知的。與參照AARS多肽相比具有實質上降低的生物活性的AARS多肽(包括其截短體和/或變體)是，表現(xiàn)出生物活性的參照AARS多肽的比活的小于約25％、10％、5％或1％(即，具有非規(guī)范活性)的那些多肽。術語多肽“變體”表示這樣的多肽：其與參照多肽的差別在于至少一個氨基酸殘基的添加、缺失或置換。在某些實施方案中，多肽變體與參照多肽的差別在于一個或多個保守的或非保守的置換。在某些實施方案中，所述多肽變體包含保守置換，在這點上，本領域熟知，有些氨基酸可改變?yōu)榫哂写蟾畔嗨菩再|的其它氨基酸，而不改變多肽的活性本質。多肽變體還包括這樣的多肽：其中一個或多個氨基酸已經添加或缺失，或被不同氨基酸殘基替代。本發(fā)明預見到，全長AARS多肽的變體(例如，具有Y341A置換的全長YRS多肽)、全長AARS多肽的截短片段、剪接變體、蛋白水解片段(包括內源的蛋白水解片段)和這種片段的變體以及它們的有關生物活性片段在本文所述的方法中的用途。AARS多肽的生物活性片段包括這樣的肽：所述肽的氨基酸序列與(推定的)全長AARS多肽序列(諸如SEQIDNO:1或其部分，或SEQIDNO:2、3、6、8、10、12、14、16、25、28、30、32-108或109-115的多肽)的氨基酸序列充分類似或源自后者。通常，生物活性片段包括具有AARS多肽的至少一種活性的結構域或基序，且可以包括一種或多種(和在有些情況下，所有)不同的活性結構域，包括具有炎癥應答調節(jié)活性的片段。在某些情況下，AARS多肽的生物活性片段具有特定截短片段獨有的生物活性(例如，調節(jié)細胞因子分泌、調節(jié)免疫細胞的遷移)，所以全長AARS多肽可能不具有該活性。在某些情況下，通過使生物活性的AARS多肽片段與其它全長AARS多肽序列分離，或通過改變全長AARS野生型多肽序列的某些殘基(例如，YRS多肽的Y341A)來顯露生物活性的結構域，可以揭示生物活性。截短的AARS多肽的生物活性片段可以是這樣的多肽片段：它是，例如，在SEQIDNO:1、2、3、6、8、10、12、14、16、25、28、30、32-108或109-115中的任一個中所述的氨基酸序列或不同的人AARS多肽的已知氨基酸序列的10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、450、500、550、600、650、700、750或更多(包括之間的所有整數(shù))個連續(xù)的或非連續(xù)的(例如，剪接變體有時是非連續(xù)的)氨基酸。在某些實施方案中，生物活性片段包括炎癥應答調節(jié)序列、結構域或基序。合適地，所述生物活性片段具有它的來源生物活性(即，非規(guī)范生物活性)多肽的活性的不小于約1％、10％、25％或50％。本文所用的術語“序列同一性”(或例如，與……具有“50％序列同一性”)表示，序列在比較窗口內的核苷酸與核苷酸或氨基酸與氨基酸的相同程度。因此，可以如下計算“序列同一性百分比”：在比較窗口內比較兩個最佳對齊的序列，確定在兩個序列中存在相同核酸堿基(例如，A、T、C、G、I)或相同氨基酸殘基(例如，Ala、Pro、Ser、Thr、Gly、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Lys、Arg、His、Asp、Glu、Asn、Gln、Cys和Met)的位置的數(shù)目，以產生匹配位置的數(shù)目，將所述匹配位置的數(shù)目除以比較窗口內的位置總數(shù)(即窗口大小)，并將結果乘以100，以得到序列同一性百分比。用于描述兩個或多個多核苷酸或多肽之間的序列關系的術語包括“參照序列”、“比較窗口”、“序列同一性”、“序列同一性百分比”和“實質同一性”。“參照序列”的長度是至少12個、有時15-18個、通常至少25個單體單元，包括核苷酸和氨基酸殘基。因為兩個多核苷酸可以各自包含：(1)在兩個多核苷酸之間相似的序列(即只是完整多核苷酸序列的一部分)，和(2)兩個多核苷酸之間不同的序列，通常通過在“比較窗口”內比較兩個多核苷酸的序列，在兩個(或多個)多核苷酸之間進行序列比較，以鑒定和比較序列相似性的局部區(qū)域?！氨容^窗口”指這樣的概念區(qū)段：其具有至少6個、通常約50至約100個、更通常約100至約150個鄰接位置，在兩個序列以最佳方式對齊后，將序列與相同數(shù)目的鄰接位置的參照序列相比較。對于兩個序列的最佳比對，比較窗口可包含與參照序列(其不包含添加或刪除)相比大約20％或更少的添加或刪除(即，間隙)。用于對齊比較窗口的序列最佳比對，可用計算機執(zhí)行的算法(GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA，在WisconsinGeneticsSoftwarePackageRelease7.0中，GeneticsComputerGroup，575ScienceDriveMadison，WI，USA)或通過目檢來進行，并選擇由多種方法中的任一種產生的最佳比對(即導致在比較窗口內的最高百分比同源性)。另外可參見例如由Altschul等人,1997,Nucl.AcidsRes.25:3389公開的BLAST系列程序。關于序列分析的詳細討論，可以參見：Ausubel等人,“CurrentProtocolsinMolecularBiology,”JohnWiley&SonsInc,1994-1998，第15章第19.3單元。本文所用的“受試者”包括：可以用本發(fā)明的AARS多肽進行治療的、表現(xiàn)出征狀或處于表現(xiàn)出征狀的風險中的任意動物，已經離體或在體外用AARS多肽治療的細胞(例如，干細胞)，或二者。合適的受試者(患者)包括實驗室動物(諸如小鼠、大鼠、兔或豚鼠)、耕作動物和家養(yǎng)動物或寵物(諸如貓或狗)。包括非人靈長類動物，和優(yōu)選的人患者。某些實施方案包括這樣的受試者：其表現(xiàn)出增加的或病理學的炎癥應答或不足的炎癥應答，或處于表現(xiàn)出所述炎癥應答的風險中。氨酰-tRNA合成酶多肽的“有效濃度”表示這樣的量：與對照多肽或無多肽相比，其能夠以任何希望的方式調整或調節(jié)炎癥應答或炎癥，無論是在細胞中、在體外或離體，在組織中，還是在受試者中。炎癥應答調節(jié)活性的一個實例包括：減少免疫細胞諸如粒細胞(例如，嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞)或淋巴細胞向選擇的組織(諸如肺)的遷移。另一個實例包括：使免疫細胞對抗原脫敏。炎癥應答調節(jié)活性的另一個實例包括：調節(jié)細胞因子產生。從本文提供的描述和本領域的理解，會明白其它實例?！懊庖呒毎卑棺祫游锩庖呦到y(tǒng)的任意細胞，包括淋巴細胞諸如B-細胞、殺傷T-細胞(即，CD8+T-細胞)、輔助T-細胞(即，CD4+T-細胞，包括Th1和Th2細胞)、天然殺傷細胞和γδT-細胞、單核細胞、巨噬細胞、嗜中性粒細胞、樹突細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞?！熬藓思毎蓖ǔＪ侵?，負責生產正常凝血所必需的血液凝血細胞(即，血小板)的骨髓細胞。巨核細胞通常占骨髓細胞的1/10,000。巨核細胞源自骨髓中的多能造血干細胞前體細胞。血小板生成素(TPO)是巨核細胞生產的初期信號，即，TPO足以誘導骨髓中的祖細胞向最終的巨核細胞表型分化，但不是絕對必要的。巨核細胞分化的其它分子信號包括：GM-CSF、IL-3、IL-6、IL-11、趨化因子(SDF-1；FGF-4)和促紅細胞生成素。認為通過下述譜系形成巨核細胞：CFU-Me(多能造血干細胞或成血細胞)->原巨核細胞->前巨核細胞->巨核細胞。在原巨核細胞階段，所述細胞喪失它的分裂能力，但是仍然能夠復制它的DNA，并繼續(xù)發(fā)育，變成多倍體。在成熟以后，巨核細胞開始生產血小板或凝血細胞的過程。血小板生成素在誘導巨核細胞形成小原血小板突塊或細胞質內部膜(用于儲存釋放之前的血小板)中起作用。在釋放后，這些原血小板突塊中的每一個可以產生2000-5000個新的血小板。共約2/3的新釋放的血小板會保留在循環(huán)中，約1/3被脾隔離。在釋放血小板以后，剩余的細胞核通常穿過骨髓屏障到達血液，并在肺中被肺泡巨噬細胞消耗。巨核細胞減少(Megakaryocytopenia，也稱作megakaryophthisis)是骨髓中的巨核細胞缺少?！凹t細胞”表示主要由血紅蛋白組成的紅血細胞，所述血紅蛋白是含有血紅素基團的復雜的金屬蛋白，它們的鐵原子暫時連接至肺中的氧分子(O2)上。通過稱作紅細胞生成的過程，生成紅細胞，其中它們在約7天內通過網織紅細胞從定向干細胞發(fā)育成成熟的紅細胞，并存活共約100-120天。“紅細胞增多癥”(或紅血球增多)是特征在于紅細胞過剩的疾病，其中增加的血液粘度可以造成許多征狀。“貧血”是特征在于血液的低氧運輸能力(由于低紅細胞計數(shù)，或紅血細胞或血紅蛋白的某種異常)的疾病?！傲＜毎北硎?，特征在于在它的細胞質中存在顆粒的白血細胞。粒細胞也稱作多形核白細胞(PMN或PML)，這是因為變化的核形狀。粒細胞的實例包括：嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞?！笆戎行粤＜毎被蛑行粤＜毎ǔＪ侵?，在人類中豐富類型的白血細胞，其與嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞一起，形成多形核細胞家族(PMN)的一部分。根據(jù)它們在蘇木素和曙紅(H&E)組織學或細胞學制品上的獨特染色特征，可以容易地鑒別嗜中性粒細胞。嗜中性粒細胞通常存在于血流中，但是是在炎癥的開始(即，急性)階段最先向炎癥部位遷移炎癥細胞群體之一，主要是作為感染或癌癥的結果。通常，嗜中性粒細胞首先通過血管遷移，然后通過間質組織遷移，跟隨源自炎癥部位的化學信號(例如，白介素-8(IL-8)、干擾素-γ(IFN-γ)和C5a)。“嗜中性粒細胞減少癥”表示低嗜中性粒細胞計數(shù)的存在，其可能源自先天性的(遺傳的)障礙，或可能由于其它病癥而形成，如在再生障礙性貧血或一些類型的白血病的情況下?！笆戎行粤＜毎龆喟Y”表示異常高的嗜中性粒細胞計數(shù)?！笆人嵝粤＜毎币卜Q作嗜酸性白細胞，表示這樣的白細胞：其在它們的細胞質內具有均勻大小的粗糙的圓形顆粒，且通常具有二裂片的(雙葉的)核。嗜酸性粒細胞的細胞質顆粒被染料曙紅染成紅色。嗜酸性粒細胞通常占外周血白細胞的約1％至約3％，具有約350-650計數(shù)/立方毫米。在變態(tài)反應和寄生物感染(諸如蠕蟲)過程中，在血液中的嗜酸性粒細胞計數(shù)經常升高到超過正常范圍?！笆人嵝粤＜毎麥p少癥”表示粒細胞缺乏的一種形式，其中嗜酸性粒細胞的數(shù)目低于預期值。“嗜酸性粒細胞增多癥”表示血液中異常高的嗜酸性粒細胞數(shù)目。例如，嗜酸性粒細胞增多癥可以分類為輕度的(小于約1500個嗜酸性粒細胞/立方毫米)、中度的(約1500至約5000個/立方毫米)或嚴重的(超過約5000個/立方毫米)。在原發(fā)性的嗜酸性粒細胞增多癥中，增加的嗜酸性粒細胞生產通常是由于造血干細胞的異常，諸如在嗜酸性白血病中。在繼發(fā)性的嗜酸性粒細胞增多癥中，增加的嗜酸性粒細胞生產通常是由于細胞因子驅動的反應過程。嗜堿性粒細胞也稱作嗜堿性白細胞，表示這樣的白細胞：其在細胞質內具有均勻大小的粗糙的淡藍色-黑色顆粒，且通常具有二裂片的(雙葉的)核。嗜堿性粒細胞的細胞質顆粒被堿性染料染色。嗜堿性粒細胞通常占外周血白細胞的約0.5％至約3％。嗜堿性粒細胞儲存和釋放組胺和5-羥色胺，以及其它化學試劑。嗜堿性粒細胞能夠攝取外來顆粒，并也生產、儲存和釋放肝素、5-羥色胺和組胺。炎癥性的化學試劑(諸如肝素和組胺)的釋放經常與哮喘和變態(tài)反應有關。骨髓中的干細胞不斷地生產嗜堿性粒細胞?！笆葔A性粒細胞減少癥”表示低嗜堿性粒細胞計數(shù)(例如，小于約0.01x109/升血液)，“嗜堿性粒細胞增多癥”表示高嗜堿性粒細胞計數(shù)(例如，超過約1010/升血液)。“淋巴細胞”通常表示脊椎動物免疫系統(tǒng)的白血細胞，包括B-細胞、T-細胞(例如，輔助T-細胞、細胞毒性的T-細胞、γδT-細胞)和天然殺傷(NK)細胞。通常，且僅僅為了例證目的，B-細胞生產和分泌抗體，T-輔助細胞釋放調節(jié)其它免疫細胞的細胞因子和生長因子，細胞毒性的T-細胞(CTL)裂解病毒感染的細胞、腫瘤細胞和同種異體移植物，NK細胞裂解病毒感染的細胞和腫瘤細胞?！傲馨图毎麥p少癥”的特征在于，在血液中異常低水平的淋巴細胞。在成年人中的正常的總淋巴細胞計數(shù)通常是約1000-4800/μL，在小于2歲的兒童中是約3000-9500/μL。在6歲時，正常的總淋巴細胞計數(shù)的下限是約1500/μL。淋巴細胞減少癥經常特征在于，在成年人中<1000/μL的總淋巴細胞計數(shù)，或在小于2歲的兒童中<3000/μL。淋巴細胞減少癥的具體實例包括：T-淋巴細胞減少癥，其中存在太少的T-細胞(例如，CD4+T-細胞計數(shù)小于約300細胞/μL)，但是經常具有正常數(shù)目的其它淋巴細胞；B淋巴細胞減少癥，其中存在太少的B細胞，但是經常具有正常數(shù)目的其它淋巴細胞；和NK淋巴細胞減少癥，其中存在太少的天然殺傷細胞，但是經常具有正常數(shù)目的其它淋巴細胞。“淋巴細胞增多”表示異常高的淋巴細胞計數(shù)，經常特征在于高于正常值超過40％的總淋巴細胞計數(shù)。絕對的淋巴細胞增多通常存在于下述情況下：在成年人中，絕對淋巴細胞計數(shù)大于4000/微升；在大齡兒童中，大于7000/微升；在嬰兒中，大于9000/微升。相對的淋巴細胞增多可能發(fā)生在下述情況下：在白血細胞中存在更高比例(大于40％)的淋巴細胞，且淋巴細胞計數(shù)(ALC)是正常的(小于約4000/微升)。術語“調整”包括“增加”或“刺激”以及“減少”或“降低”，通常是以統(tǒng)計上顯著的或生理上顯著的量。術語“增強”或“增加”或“刺激”通常表示，與沒有AARS多肽或由對照分子/組合物造成的應答相比，一種或多種試劑或組合物在細胞中生成或造成更大生理應答(即，下游效應)的能力?？蓽y量的生理應答可以包括更大的細胞生長、繁殖、附著或遷移以及從本領域的理解和本文的描述顯而易見的其它應答。在本領域已知的其它方法中，體外菌落形成試驗代表用于測量細胞對本文提供的試劑的應答的一種方法?？蓽y量的生理應答還可以包括臨床應答，諸如改變的炎癥，這通過例如體溫、發(fā)紅、腫脹或炎癥的其它臨床標志來測量?！霸黾拥摹被颉霸鰪姷摹绷客ǔＪ恰敖y(tǒng)計上顯著的”量，且可以包括這樣的增加：所述增加是沒有AARS多肽(沒有試劑)或由對照組合物生成的量的1.1、1.2、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30或更多倍(例如，500、1000倍)(包括之間的所有整數(shù)和小數(shù)點，以及高于1，例如，1.5、1.6、1.7、1.8等)。術語“減少”可以一般地涉及本發(fā)明的一種或多種AARS多肽的“減少”有關的生理應答或細胞應答的能力，所述應答諸如本文所述的疾病或病癥的征狀，這根據(jù)診斷領域的常規(guī)技術測得。實例包括減少的免疫細胞(諸如粒細胞)向肺的遷移和減少的肺炎癥。可測量的生理應答可以包括減輕的炎癥，這通過例如體溫、發(fā)紅、腫脹或炎癥的其它臨床標志來測量。本領域技術人員會明白有關的生理或細胞應答(體內或體外)。與沒有AARS多肽或由對照組合物產生的應答相比，應答的“減輕”可以是統(tǒng)計上顯著的，且可以包括，例如，1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％(包括之間的所有整數(shù))減輕?！斑w移”表示細胞的遷移，即根據(jù)本文所述的和本領域已知的常規(guī)體外試驗可以測量的過程(參見，例如，實施例8)。遷移也表示體內遷移，諸如細胞從一個組織遷移至另一個組織(例如，從骨髓遷移至外周血，或從外周血遷移至肺組織)，或從在一個組織內的部位遷移至在相同組織內的另一個部位。體內遷移(例如，趨化性)經常響應于感染或損傷的/刺激的組織而發(fā)生?！胺只北硎荆瑢ｉT化程度更低的(例如，多能性的、全能的、多能的等)細胞變?yōu)楦鼘ｉT化的細胞類型的過程。本文所用的“治療”包括：對與炎癥調節(jié)有關的疾病或病癥的征狀或病理學的任何希望的作用，或對可能受益于炎癥調節(jié)的其它初步治療(例如，感染、變態(tài)反應)的結果的任何希望的作用，且可能包括要治療的疾病或病癥的一種或多種可測量的標志物的甚至輕微的變化或改善?！爸委煛辈灰欢ㄖ甘?，完全根除或治愈疾病或病癥或其有關的征狀。接受該治療的受試者是有此需要的任意動物，包括靈長類動物，尤其是人類和其它哺乳動物，諸如馬、牛、豬和綿羊；和家禽和一般寵物。也包括“預防性的”治療，其會減少發(fā)展有關的疾病或病癥的風險，或減少發(fā)展與所述疾病或病癥有關的征狀的風險。臨床改善的示例性標志包括、但不限于：體溫的改變、免疫細胞計數(shù)的改變和細菌計數(shù)的改變，無論是在施用AARS多肽以后，還是在施用已經離體或在體外用AARS多肽治療的細胞以后，還是二者?！拜d體”是指從例如質粒、噬菌體、酵母或病毒衍生出的多核苷酸分子，優(yōu)選DNA分子，其中可插入或克隆入多核苷酸。載體優(yōu)選地含有一個或多個獨特的限制位點，并能在確定的宿主細胞(包括靶細胞或組織或祖細胞或其組織)中自主復制，或可整合入確定的宿主的基因組中，從而使克隆的序列可復制。因此，載體可以是自主復制型載體，即所述載體作為染色體外的實體而存在，其復制獨立于染色體復制，例如，線性的或閉合的圓形質粒、染色體外元件、微染色體或人造染色體。載體可含有確保自身復制的任何裝置?；蛘撸d體在導入宿主細胞后可整合到基因組中，并與它已經整合的染色體一起復制。載體系統(tǒng)可包含單個載體或質粒、兩個或多個載體或質粒(它們合起來含有要導入宿主細胞基因組中的總DNA)或轉座子。載體的選擇通常取決于載體與所述載體要導入的宿主細胞的相容性。在本案中，載體優(yōu)選地為在細菌細胞中可操作地有功能的載體。載體還可包括選擇標志物，例如可用于選擇合適轉化體的抗生素抗性基因。術語“野生型”和“天然存在的”可互換地用于表示這樣的基因或基因產物：當從天然存在的來源分離出時，其具有該基因或基因產物的特征。野生型基因或基因產物(例如，多肽)是在群體中最經常觀察到的，且因而是該基因的任意設計的“正?！被颉耙吧汀毙问?。氨酰-tRNA多肽及其變體本發(fā)明部分地涉及下述觀察結果：氨酰-tRNA合成酶多肽(包括其截短體和變體)會在體內和離體(或在體外)調節(jié)炎癥應答。因此，本發(fā)明的多肽包括全長氨酰-tRNA合成酶多肽，以及氨酰-tRNA合成酶多肽的任意生物活性片段或其變體或修飾，其中所述多肽能夠在受試者中、在體外或離體地調節(jié)炎癥應答。氨酰-tRNA合成酶通常催化tRNA的同源氨基酸對tRNA的氨酰化。因為它們在連接氨基酸和tRNA所含有的核苷酸三聯(lián)體中的重要作用，認為氨酰-tRNA合成酶是在進化中出現(xiàn)的第一種蛋白。如上面所指出的，氨酰-tRNA合成酶的實例包括：酪氨酰-tRNA合成酶(YRS)、色氨酰-tRNA合成酶(WRS)、谷氨酰胺酰-tRNA合成酶(QRS)、甘氨酰-tRNA合成酶(GlyRS)、組氨酰-tRNA合成酶(HisRS)、絲氨酰-tRNA合成酶(SRS)、苯丙氨酰-tRNA合成酶(PheRS)、丙氨酰-tRNA合成酶(AlaRS)、天冬酰胺酰-tRNA合成酶(AsnRS)、天冬氨酰-tRNA合成酶(AspRS)、半胱氨酰-tRNA合成酶(CysRS)、谷氨酰-tRNA合成酶(ERS)、脯氨酰-tRNA合成酶(ProRS)、精氨酰-tRNA合成酶(RRS)、異亮氨酰-tRNA合成酶(IRS)、亮氨酰-tRNA合成酶(LRS)、賴氨酰-tRNA合成酶(KRS)、蘇氨酰-tRNA合成酶(TRS)、甲硫氨酰-tRNA合成酶(MRS)和纈氨酰-tRNA合成酶(VRS)。酪氨酰-tRNA合成酶(YRS)屬于I類tRNA合成酶家族，其在活性部位處具有2個高度保守的序列基序HIGH和KMSKS。I類tRNA合成酶會在腺苷核苷酸的2’-OH處氨?；彝ǔＪ菃误w的或二聚的(分別1或2個亞基)。人酪氨酰-tRNA合成酶由3個結構域組成：1)氨基端羅斯曼褶結構域，其負責活化的E·Tyr-AMP中間體的形成，且在細菌、古細菌和真核生物中是保守的；2)tRNA反密碼子識別結構域，其在細菌和真核生物之間尚未是保守的；和3)人酪氨酰-tRNA合成酶獨有的羧基端結構域，且其一級結構與假定的人細胞因子內皮單核細胞活化蛋白II具有49％同一性，與來自漂亮新小桿線蟲(Caenorhabditiselegans)的甲硫氨酰-tRNA合成酶的羧基端結構域具有50％同一性，且與來自釀酒酵母(Saccharomycescerevisiae)的Arc1p的羧基端結構域具有43％同一性。人酪氨酰-tRNA合成酶的前2個結構域分別與來自釀酒酵母、詹氏甲烷球菌(Methanococcusjannaschii)和嗜熱脂肪芽孢桿菌(Bacillusstearothermophilus)的酪氨酰-tRNA合成酶具有52、36和16％同一性。已知參與嗜熱脂肪芽孢桿菌中的酪氨酰-腺苷酸復合物的形成的15種氨基酸中的9種在所有生物體中是保守的，而參與識別tRNATyr的氨基酸不是保守的。在大腸桿菌中表達的重組人和嗜熱脂肪芽孢桿菌酪氨酰-tRNA合成酶的動力學分析指示，人酪氨酰-tRNA合成酶會氨?；说膖RNATyr，但是不會氨?；葻嶂狙挎邨U菌tRNATyr，反之亦然。據(jù)信，人酪氨酰-tRNA合成酶的羧基端結構域從甲硫氨酰-tRNA合成酶的羧基端結構域的基因副本演化而來，且可能指導tRNA至該酶的活性部位。真核酪氨酰-tRNA合成酶的生物片段會將蛋白合成與細胞-信號傳遞途徑相聯(lián)系。這些片段可以通過選擇性剪接或蛋白酶解而天然地產生，或通過人工蛋白水解處理而產生。例如，如在本發(fā)明中提供的，N-端片段微-YRS能夠在體內調節(jié)炎癥應答。另外，全長YRS多肽序列中的某些突變會賦予參照序列(例如，Y341A)增加的炎癥應答調節(jié)活性。全長YRS多肽序列的截短的剪接變體的實例包括SP1-SP5多肽。人酪氨酰-tRNA合成酶的全長氨基酸序列如在SEQIDNO:1中所示。含有催化結構域和反密碼子識別結構域的人微-YRS(即，SEQIDNO:3；或微-Tyr)的結構已經被報道至的分辨率。由于人和細菌酶的催化結構域重疊，在微-YRS中的反密碼子識別結構域相對于催化結構域的空間布置與細菌直系同源物相比是獨特的。不希望被任一種理論約束，反密碼子-識別結構域的獨特方向可能解釋為什么片段微-YRS在不同的細胞-信號傳遞途徑中更有活性。YRS多肽變體的具體實例包括：全長YRS多肽或其截短體或剪接變體，其具有一個或多個選自下述的氨基酸置換：R93Q置換、I14L置換、N17G置換、L271置換、A85S置換和V156L置換，以及它們的組合。YRS多肽變體的具體實例包括、但不限于：具有SEQIDNO:1的氨基酸1-364的、具有R93Q置換的YRS多肽，具有SEQIDNO:1的氨基酸1-353的、具有I14L置換的YRS多肽，具有SEQIDNO:1的氨基酸1-353的、具有N17G置換的YRS多肽，具有SEQIDNO:1的氨基酸1-353的、具有L27I置換的YRS多肽，具有SEQIDNO:1的氨基酸1-353的、具有A85S置換的YRS多肽，和具有SEQIDNO:1的氨基酸1-353的、具有V156L置換的YRS多肽。生物活性的YRS片段的具體實例包括、但不限于C-端截短的酪氨酰-tRNA合成酶多肽，其包含：在SEQIDNO:1中所示的氨基酸序列的氨基酸1-343、氨基酸1-344、氨基酸1-350、氨基酸1-353或氨基酸1-364以及SEQIDNO:3和6的多肽，或由它們組成。生物活性片段的其它實例包括、但不限于N-端截短的酪氨酰-tRNA合成酶多肽，其包含：在SEQIDNO:6、10、12和14中所示的氨基酸序列，或由它們組成。這些和其它YRS多肽被包括在本發(fā)明的AARS多肽中。組氨酰-tRNA合成酶(HRS或HisRS)是屬于IIa類tRNA合成酶家族的α2二聚體。HisRSs的一級結構的編譯表明，這些同型二聚酶的亞基由420-550個氨基酸殘基組成。這代表在AARS中相對短的鏈長度，其肽鏈大小范圍是約300-1100個氨基酸殘基。SEQIDNO:28是全長HisRS蛋白(NP_002100.2)的氨基酸序列。SEQIDNO:30是HRS-SV9剪接變體的氨基酸序列，SEQIDNO:32是HRS-SV11剪接變體的氨基酸序列。組氨酰-tRNA合成酶多肽及其變體或截短體的實例包括：至少包含HisRS的WHEP結構域(例如，人全長HisRS蛋白的氨基酸殘基3-43)的HisRS片段，和至少包含HisRS的反密碼子結合結構域(例如，全長人HisRS蛋白的氨基酸殘基406-501)的HisRS片段。其它實例包括：缺少功能性的氨?；Y構域(例如，人全長HisRS蛋白的氨基酸殘基54-398)的HisRS片段，或至少包含WHEP結構域和反密碼子結合結構域、但是缺少功能性的氨?；Y構域的HisRS剪接變體多肽。在某些實施方案中，本發(fā)明的HisRS多肽包含在SEQIDNO:28、30或32中所示的序列，或是在SEQIDNO:28、30或32中所示的多肽的連續(xù)的或非連續(xù)的(例如，剪接變體可以是非連續(xù)的)片段。示例性地，所述片段可以具有基本上任意的長度，只要它們保留至少一種感興趣的非規(guī)范生物活性。例如，如本文進一步描述的，這樣的片段可能包含SEQIDNO:28、30或32的至少約5、10、15、20、25、50、75或80或更多個連續(xù)的氨基酸殘基。在本發(fā)明的其它實施方案中，HisRS多肽包含在SEQIDNO:28、30或32中所示的序列的活性變體(即，保留至少一種感興趣的非規(guī)范生物活性)。在某些實施方案中，所述活性變體是這樣的多肽：所述多肽沿其長度，與在SEQIDNO:28、30或32中所示的序列具有至少70％、80％、90％、95％或99％同一性。在某些實施方案中，本發(fā)明的HisRS多肽不是由全長人HisRS蛋白的殘基1-48組成的多肽。這些和其它HisRS多肽被包括在本發(fā)明的AARS多肽內。色氨酰-tRNA合成酶(WRS)也稱作色氨酸-tRNA連接酶，屬于I類tRNA合成酶家族。色氨酰-tRNA合成酶會催化色氨酸對tRNAtrp的氨?；?，即在蛋白合成中的基本功能。人WRS具有在N-端區(qū)域中的激酶結構域和在C-端附近的絲氨酸磷酸化位點。通過交替的mRNA剪接，在體內生成2種主要形式的人色氨酰-tRNA合成酶，以產生全長蛋白(SEQIDNO:33)和其片段，經常命名為微-WRS(SEQIDNO:107)。也包括人T1-WRS(SEQIDNO:108)和T2-WRS(SEQIDNO:34)(它們是從IFN-γ-敏感的啟動子生成的交替剪接變體，后者是WRS的N-端截短片段)以及N-端片段(F1；SEQIDNO:106)和稱作“Tolstrup”的WRS片段(SEQIDNO:35)。人WRS的其它剪接變體是本領域已知的(參見，例如，Liu等人,NucleicAcidsResearch,32(2):719-27,2004，通過引用并入本文)。在結構上，全長WRS含有3個部分，即：規(guī)范的二核苷酸結合折疊、二聚體界面和螺旋結構域。該酶與酪氨酰-tRNA合成酶(YRS)具有足夠的結構同源性，使得所述兩種酶可以被描述為構象異構體。與活化的氨基酸色氨酰-5’AMP相互作用的結構元件與在酪氨酰-5’AMP復合物中看到的幾乎完全相同。另外，識別吲哚的側鏈也是高度保守的，并需要含有保守天冬氨酸的“決定特異性的”螺旋的重新定向，以確保色氨酸相對于酪氨酸的選擇。羧基端(其是混亂的，因此在YRS中沒有見到)形成在WRS中的二聚體界面的一部分(參見Doublie等人,Structure.3:17-31,1995)。人T2-WRS的晶體結構已經被報道至的分辨率。該變體與嗜熱脂肪芽孢桿菌WRS(bWRS)具有22％的極低序列同源性，但是，它們的總體結構是非常類似的。T2-WRS與bWRS的結構對比揭示了在底物-結合槽中和在槽入口處的大量結構差異，所述結構差異在底物結合和tRNA結合中起重要作用。T2-WRS具有朝向活性部位的寬開口，并采用與bWRS的封閉構象類似的緊湊構象。建模研究指示，tRNA與二聚酶結合，并主要經由它的受體臂與人WRS的連接多肽1相互作用，經由它的反密碼子環(huán)與WRS的α-螺旋結構域相互作用。全長WRS多肽(或主要剪接變體)的氨基酸序列如SEQIDNO:33所示。不同的剪接變體或片段的氨基酸序列如SEQIDNO:34和35所示。因此，WRS多肽的這些和其它變體或片段被包括在本發(fā)明的AARS多肽內。谷氨酰胺酰-tRNA合成酶(QRS)屬于I類tRNA合成酶家族，人蛋白是形成大分子蛋白復合物的幾種哺乳動物氨酰-tRNA合成酶之一。QRS的真核生物特異性的N-端附屬物似乎會穩(wěn)定化多-ARS復合物中的其它組分的結合，而C-端催化結構域是QRS與多-AARS復合物的結合所必需的。人QRS酶不同于細菌和酵母酶，這提示，人QRS的大量部分已經進化，以執(zhí)行除了tRNA的加載以外的功能。例如，在真核QRS(EC6.1.1.18)N-端區(qū)域內的至少2個獨特的區(qū)域(部分I和部分II)在大腸桿菌中不具有副本。盡管認為這些區(qū)域以非特異性的方式結合RNA，增強tRNA和酶之間的相互作用，它們不是酶功能所必需的(參見，例如，Wang等人,J.Biol.Chem.274:16508-12,1999)。此外，人和小鼠細胞會表達至少一種QRS變體，所述變體含有在N-端區(qū)域的部分1中的缺失，這可能是由于交替起始密碼子或交替剪接。但是，可得到的酵母的序列數(shù)據(jù)提示，這些微生物不表達這樣的QRS變體，相反僅表達含有N-端區(qū)域的部分I和部分II的QRS多肽。QRS的分子系統(tǒng)發(fā)生研究提示，它相對最近地已經從密切相關的酶谷氨酰胺酰-tRNA合成酶進化。作為證據(jù)，選擇的谷氨酰-tRNA合成酶突變體顯示出增強的谷氨酸識別。例如，在活性部位近端的2個殘基(Phe-90和Tyr-240)的誘變會在體外提高谷氨酸識別3-5倍，并導致谷氨酸對tRNAgln的錯誤?；?。QRS已經在多種復合物中結晶，最重要的是與它的同源tRNAgln一起。該酶與tRNA的凹面產生廣泛接觸，并在位置34-36處與CUG反密碼子發(fā)生特異性的相互作用，在tRNA的5’末端和3’末端之間形成堿基對，剛好在氨酰受體之前。某些QRS多肽具有抗細胞凋亡活性。例如，人QRS以谷氨酰胺依賴性的方式與Fas連接活化的細胞凋亡信號調節(jié)激酶1(ASK1)相互作用。該相互作用涉及2種酶的催化結構域，且被Fas配體分離。該相互作用也抑制ASK1活性(通過體外激酶和轉錄試驗測得)和由ASK1誘導的細胞死亡(被谷氨酰胺剝奪弱化的作用)。因此，谷氨酰胺的細胞濃度會增強QRS與ASK1的抗細胞凋亡相互作用，F(xiàn)as連接會減少該相互作用。認為該抗細胞凋亡活性位于人QRS的C-端539個氨基酸中。全長QRS多肽的氨基酸序列顯示在SEQIDNO:25中。QRS變體、截短體或片段的某些具體實例包括這樣的QRS多肽：其包含SEQIDNO:25的氨基酸1-183(QRS1或Q1)、1-220(QRS2或Q2)、1-249(QRS3或Q3)、1-200(QRS4或Q4)、1-(181-293)，例如，1-180、1-181、1-182、1-183、1-184、1-185、1-186、1-187、1-188、1-189、1-190、1-191、1-192、1-193、1-194、1-195、1-196、1-197、1-198、1-199、1-200等，或基本上由它們組成(參見表2)。也包括SEQIDNO:36-103和109-115的肽。因此，QRS多肽的這些和其它變體被包括在本發(fā)明的AARS多肽內。甘氨酰-tRNA合成酶(GlyRS)是屬于tRNA合成酶的II類家族的α2二聚體(參見，例如，美國申請?zhí)?2/492,925，通過引用并入本文)。該基因的大約2462個堿基對的cDNA含有編碼685個氨基酸(其具有預測的分子量＝77,507Da)的大開放讀碼框(ORF)。人GlyRS的蛋白序列與B.moriGlyRS具有大約60％同一性，與釀酒酵母GlyRS具有45％同一性，且含有II類tRNA合成酶特有的基序2和3。全長GlyRS多肽的氨基酸序列顯示在SEQIDNO:16中。SEQIDNO:18-24代表在測定GlyRS片段邊界中分析的示例性的肽序列。GlyRS蛋白水解片段的某些實例包括這樣的多肽：所述多肽包含SEQIDNO:16的氨基酸殘基57-685、214-685、239-685、311-685、439-685、511-658、214-438、367-438、214-420、214-338、85-127、1-213、1-61、85-214、333-685、128-685、265-685、483-685或25-56(包括它們的基本上保留至少一種感興趣的非規(guī)范生物活性的生物活性的截短體或變體，例如，與所述片段具有約80％、85％、90％、95％、98％序列同一性的變體)，或基本上由它們組成，或由它們組成。在某些具體實施方案中，所述GlyRS多肽不是在NCBI#CR594947、U09587和/或U09510中的任一個中所述的多肽。因此，GlyRS多肽的這些和其它變體被包括在本發(fā)明的AARS多肽內。具有非規(guī)范活性的AARS多肽的其它實例包括：苯丙氨酰-tRNA合成酶(PheRS)剪接變體多肽(PheRS_SV1P)(SEQIDNO:104)，其在C-端末端中具有不同于全長人PheRS蛋白序列(包括那些PheRS多肽的變體和片段)的獨特氨基酸序列；和天冬氨酰-tRNA合成酶(AspRS)多肽(SEQIDNO:105)，包括它們的基本上由SEQIDNO:105的氨基酸殘基1-154、1-174、1-31、399-425、413-476或397-425組成的片段。本發(fā)明的實施方案預見到，包含AARS多肽(包括它們的截短片段、剪接變體、蛋白水解片段和變體和/或修飾的多肽)的組合物用于調節(jié)受試者的炎癥的用途。包括這樣的AARS多肽：其減少免疫細胞(諸如粒細胞)向肺的遷移，使免疫細胞(諸如粒細胞)對給定的抗原或刺激物脫敏，或二者，并具有本文所述的和本領域已知的其它炎癥性調節(jié)活性。本申請包括的變體蛋白是生物學上有活性的，也就是說，它們繼續(xù)具有參照AARS多肽序列(例如，SEQIDNO:1、2、3、6、8、10、12、14、16、25、28、30和32-108、109-115等)的炎癥應答調節(jié)活性。這樣的變體可能源自，例如，遺傳多態(tài)性或人工操作。參照AARS多肽片段的生物活性的變體與參照蛋白的氨基酸序列具有至少40％、50％、60％、70％、一般至少75％、80％、85％、經常約90％-95％或更多、典型地約98％或更多的序列相似性或同一性，這通過本文別處所述的序列比對程序使用默認參數(shù)測得。參照AARS多肽的生物活性的變體通常可能與該蛋白相差多達200、100、50或20個氨基酸殘基，或適當?shù)叵嗖钌僦?-15個氨基酸殘基、少至1-10個(諸如6-10個)、少至5個、少至4、3、2或甚至1個氨基酸殘基。在有些實施方案中，AARS多肽與在SEQIDNO:1、2、3、6、8、10、12、14、16、25、28、30、32-108或109-115中的參照序列相差至少1個、但是小于15、10或5個氨基酸殘基。在其它實施方案中，它與在SEQIDNO:1、2、3、6、8、10、12、14、16、25、28、30、32-108或109-115中的參照序列相差至少1個殘基，但是小于20％、15％、10％或5％的殘基。可以以不同的方法改變AARS多肽，所述方法包括氨基酸置換、缺失、截短和插入。這樣的操作方法通常是本領域已知的。例如，通過DNA中的突變，可以制備截短的和/或變體AARS多肽的氨基酸序列變體。用于誘變和核苷酸序列改變的方法是本領域眾所周知的。參見，例如，Kunkel(1985,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.82:488-492)、Kunkel等人(1987,MethodsinEnzymol,154:367-382)、美國專利號4,873,192、Watson,J.D.等人(“MolecularBiologyoftheGene”,第4版,Benjamin/Cummings,MenloPark,Calif.,1987)和其中引用的參考文獻。關于不會影響目標蛋白的生物活性的適當氨基酸置換的指南，可以參見Dayhoff等人(1978)AtlasofProteinSequenceandStructure(Natl.Biomed.Res.Found.,Washington,D.C.)的模型。用于篩選通過點突變或截短產生的組合文庫的基因產物的方法，和用于篩選具有選定性能的基因產物的cDNA文庫的方法，是本領域已知的。這樣的方法適用于快速篩選通過AARS多肽的組合誘變產生的基因文庫。遞歸系統(tǒng)誘變(REM，一種增強文庫中的功能突變體的頻率的技術)可以與篩選試驗聯(lián)合使用，以鑒別AARS多肽變體(Arkin和Yourvan(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:7811-7815；Delgrave等人(1993)ProteinEngineering,6:327-331)。如在下面更詳細地討論的，保守置換(諸如將一個氨基酸替換為另一個具有類似性質的氨基酸)可能是合乎需要的。與參照AARS氨基酸序列(例如，SEQIDNO:1、2、3、6、8、10、12、14、16、25、28、30、32-108和109-115)相比，生物活性的截短的和/或變體AARS多肽可能沿著它們的序列含有在不同位置處的保守氨基酸置換?！氨Ｊ匕被嶂脫Q”是這樣的置換：其中一個氨基酸殘基被替換為具有類似側鏈的氨基酸殘基。在本領域中已經確定了具有類似側鏈的氨基酸殘基的家族，它們通常如下細分類：酸性的：由于在生理pH時丟失H離子，其殘基具有負電荷，該殘基被水溶液吸引，因而當含有它的肽在生理pH的水性介質中時，該殘基在該肽的構象中力圖處于表面位置。具有酸性側鏈的氨基酸包括谷氨酸和門冬氨酸。堿性的：由于在生理pH時或在生理pH上下1或2個pH單位內(如組氨酸)與H離子結合，其殘基具有正電荷，該殘基被水溶液吸引，因此當含有它的肽在生理pH的水性介質中時，該殘基在該肽的構象中力圖力圖處于表面位置。具有堿性側鏈的氨基酸包括精氨酸、賴氨酸和組氨酸。帶電荷的：殘基在生理pH時帶電荷，因此包括具有酸性或堿性側鏈的氨基酸(即，谷氨酸、門冬氨酸、精氨酸、賴氨酸和組氨酸)。疏水的：殘基在生理pH時不帶電荷，因此殘基被水溶液排斥，當含有它的肽在水性介質中時，該殘基在該肽的構象中力圖處于內部位置。具有疏水側鏈的氨基酸包括酪氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸和色氨酸。中性的/極性的：殘基在生理pH時不帶電荷，但是殘基不被水溶液充分排斥，因此當含有它的肽在水性介質中時，該殘基在該肽的構象中力圖處于內部位置。具有中性/極性側鏈的氨基酸包括天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、組氨酸、絲氨酸和蘇氨酸。本說明書還將某些氨基酸表征為“小的”氨基酸，因為它們的側鏈并不大得足以賦予疏水性，即便是沒有極性基團。除了脯氨酸外，“小的”氨基酸是：當至少一個極性基團在側鏈上時具有四個或更少碳的那些氨基酸，以及當在側鏈上沒有極性基團時具有三個或更少碳的那些氨基酸。具有小側鏈的氨基酸包括甘氨酸、絲氨酸、丙氨酸和蘇氨酸?；蚓幋a的次級氨基酸脯氨酸是一個特殊的情況，因為已知其對肽鏈的二級構象的影響。脯氨酸的結構與所有其它天然存在的氨基酸的差別在于，它的側鏈鍵合α-氨基的氮以及α-碳。然而，一些氨基酸相似性矩陣是本領域已知的(參見例如，在例如Dayhoff等人,1978,Amodelofevolutionarychangeinproteins中公開的PAM120矩陣和PAM250矩陣)。但是，在M.O.Dayhoff,(編),Atlasofproteinsequenceandstructure,第5卷,第345-358頁,NationalBiomedicalResearchFoundation,WashingtonDC；和Gonnet等人(Science,256:14430-1445,1992)中的用于測定距離關系的矩陣包括在與甘氨酸、絲氨酸、丙氨酸和蘇氨酸相同組中的脯氨酸。因此，為了本發(fā)明的目的，將脯氨酸分類為“小的”氨基酸。分類為極性或非極性所需的吸引或排斥程度是任意的，因此本發(fā)明具體預見到的氨基酸已被分類為一類或另一類。大多數(shù)沒有具體提到的氨基酸可基于已知的行為進行分類。氨基酸殘基可進一步細分為環(huán)狀或非環(huán)狀、以及芳族或非芳族(這顯然是根據(jù)殘基的側鏈取代基所作的分類)以及小的或大的。如果殘基含有總共4個或更少碳原子(包括羧基碳)且存在額外的極性取代基，或含有總共3個或更少碳原子且沒有額外的極性取代基，則認為該殘基是小的殘基。當然，小的殘基總是非芳族的。根據(jù)它們的結構性質，氨基酸殘基可分為兩類或更多類。對于天然存在的蛋白質氨基酸，在下表A中顯示了根據(jù)該方案的亞分類。表A氨基酸亞分類保守的氨基酸置換還包括基于側鏈的分組。例如，具有脂族側鏈的一組氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸；具有脂族-羥基側鏈的一組氨基酸是絲氨酸和蘇氨酸；具有含酰胺側鏈的一組氨基酸是天冬酰胺和谷氨酰胺；具有芳族側鏈的一組氨基酸是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；具有堿性側鏈的一組氨基酸是賴氨酸、精氨酸和組氨酸；具有含硫側鏈的一組氨基酸是半胱氨酸和蛋氨酸。例如，合理地預見到，用異亮氨酸或纈氨酸替代亮氨酸，用谷氨酸替代天冬氨酸，用絲氨酸替代蘇氨酸，或用結構相關的氨基酸替代相似氨基酸，不會對得到的變體多肽的性質具有重大影響。氨基酸變化是否產生有功能的截短的和/或變體AARS多肽，可以通過測定它的活性來容易地確定，如本文所述(參見，例如，實施例1、2、10和11)。在表B中在示例性置換的標題下面，顯示了保守置換。一般而言，通過選擇它們的下述作用沒有顯著差異的置換，實現(xiàn)在本發(fā)明范圍內的氨基酸置換：維持(a)置換區(qū)域中的肽骨架的結構，(b)分子在靶位點的電荷或疏水性，(c)側鏈大小，或(d)生物功能。在導入置換后，篩選變體的生物活性。表B示例性的氨基酸置換或者，用于產生保守置換的相似氨基酸可以基于側鏈的同一性分為三類。第一組包括谷氨酸、門冬氨酸、精氨酸、賴氨酸、組氨酸，它們都具有帶電荷側鏈；第二組包括甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺；第三組包括亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、丙氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸，參見Zubay,G.,Biochemistry,thirdedition,Wm.C.BrownPublishers(1993)。因此，截短的和/或變體AARS多肽中的預測的非必需氨基酸殘基通常被相同側鏈家族的另一氨基酸殘基置換?；蛘撸梢匝刂鳤ARS編碼序列的全部或部分隨機地引入突變(例如通過飽和誘變)，并可以篩選所得的突變體的親本多肽活性，以鑒別保留該活性的突變體。在誘變該編碼序列后，可以重組表達編碼的肽，并可以測定該肽的活性。“非必需的”氨基酸殘基是這樣的殘基：其可以從實施方案多肽的參照序列改成，且不會消除或實質上改變它的一種或多種活性。合適地，所述改變不會實質上消除這些活性之一，例如，所述活性是參照AARS多肽的至少20％、40％、60％、70％或80％100％、500％、1000％或更多?！氨匦璧摹卑被釟埢沁@樣的殘基：當從參照AARS多肽改成時，其導致母體分子的活性的消失，使得存在小于20％的參照活性。例如，這樣的必需的氨基酸殘基包括：AARS多肽的在不同物種之間保守的那些殘基，包括在來自不同來源的AARS多肽的活性結合位點或基序中保守的那些序列。因此，本發(fā)明也預見到天然存在的AARS多肽序列的變體或它們的生物活性片段，其中所述變體與天然存在的序列的差別在于一個或多個氨基酸殘基的添加、缺失或置換。一般而言，變體會表現(xiàn)出與參照AARS多肽序列(例如，在SEQIDNO:1、2、3、6、8、10、12、14、16、25、28、30、32-108和109-115中所述)的至少約30、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99％相似性或序列同一性。此外，預見到這樣的序列：所述序列與天然或母體序列相差1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150或更多個氨基酸的添加、缺失或置換，但是它們保留母體或參照AARS多肽序列的性質。在某些實施方案中，任意AARS多肽(包括SEQIDNO:1、2、3、6、8、10、12、14、16、25、28、30、32-108或109-115的AARS多肽)的C-端或N-端區(qū)域可以被截短約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650或700或更多個氨基酸，或約10-50、20-50、50-100、100-150、150-200、200-250、250-300、300-350、350-400、400-450、450-500、500-550、550-600、600-650、650-700或更多個氨基酸，包括之間的所有整數(shù)和范圍(例如，101、102、103、104、105)，只要截短的AARS多肽能夠在體內、在體外或離體地調節(jié)炎癥應答(例如，減少免疫細胞(諸如粒細胞，包括嗜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞)的遷移)。在有些實施方案中，變體多肽與參照AARS序列相差至少1個、但是小于50、40、30、20、15、10、8、6、5、4、3或2個氨基酸殘基。在其它實施方案中，變體多肽與SEQIDNO:1、2、3、6、8、10、12、14、16、25、28、30、32-108或109-115的對應序列相差至少1％、但是小于20％、15％、10％或5％的殘基(如果該對比需要比對，應當比對序列的最大相似性。由缺失或插入或錯配導致的“環(huán)出的”序列被視作差異)。所述差異合適地是在非必需殘基處的差異或變化或保守置換。在某些實施方案中，變體多肽包括這樣的氨基酸序列：所述序列與AARS多肽的對應序列(例如，在SEQIDNO:1、2、3、6、8、10、12、14、16、25、28、30、32-108或109-115中所述)具有至少約50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％95％、96％、97％、98％或更多序列同一性或相似性，且具有減少受試者的肺炎的能力，諸如通過減少嗜中性粒細胞或嗜酸性粒細胞向肺的遷移或募集。如下進行序列之間的序列相似性或序列同一性(所述術語在本文中可互換地使用)的計算。為了測定2個氨基酸序列或2個核酸序列的同一性百分比，將所述序列進行比對，用于最佳對比目的(例如可以在用于最佳比對的第一個和第二個氨基酸或核酸序列的一個或兩個中引入缺口，并且為了對比目的可以不考慮非同源序列)。在某些實施方案中，為了對比目的而比對的參照序列長度是，所述參照序列長度的至少30％、優(yōu)選至少40％、更優(yōu)選至少50％、60％、甚至更優(yōu)選至少70％、80％、90％、100％。然后對比在相應的氨基酸位置或核苷酸位置處的氨基酸殘基或核苷酸。當?shù)谝粋€序列中的一個位置被與第二個序列中的相應位置相同的氨基酸殘基或核苷酸占據(jù)時，則所述分子在該位置是相同的。兩個序列之間的同一性百分比隨所述序列共享的相同位置的數(shù)目而變化，并考慮了缺口的數(shù)目和每個缺口的長度，所述兩個序列的最佳比對需要引入所述缺口。使用數(shù)學算法，可以完成序列的對比以及兩個序列之間的同一性百分比測定。在一個優(yōu)選的實施方案中，使用Needleman和Wunsch(1970,J.Mol.Biol.48:444-453)算法，測定兩個氨基酸序列之間的同一性百分比，所述算法已經整合進GCG軟件包中的GAP程序中(可在http://www.gcg.com得到)，其中使用Blossum62矩陣或PAM250矩陣以及16、14、12、10、8、6或4的缺口權重和1、2、3、4、5或6的長度權重。在另一個優(yōu)選的實施方案中，使用在GCG軟件包中的GAP程序(可在http://www.gcg.com得到)，測定兩個核苷酸序列之間的同一性百分比，其中使用NWSgapdna.CMP矩陣以及40、50、60、70或80的缺口權重和1、2、3、4、5或6的長度權重。一個特別優(yōu)選的參數(shù)集合(和除非另外指出否則應當使用的參數(shù)集合)是具有下述參數(shù)的Blossum62評分矩陣：缺口罰分為12，缺口延伸罰分為4，移碼缺口罰分為5。使用E.Meyers和W.Miller(1989,Cabios,4:11-17)的算法，可以測定兩個氨基酸或核苷酸序列之間的同一性百分比，所述算法已經整合進ALIGN程序(2.0版)中，其中使用PAM120權重殘基表，缺口長度罰分為12，缺口罰分為4。本文所述的核酸和蛋白序列可以用作“查詢序列”，以針對公共數(shù)據(jù)庫進行檢索，例如鑒定出其它家族成員或相關序列。使用Altschul等人(1990,J.Mol.Biol,215:403-10)的NBLAST和XBLAST程序(2.0版)，可以進行這樣的檢索?？梢杂肗BLAST程序，分值＝100，字長＝12，進行BLAST核苷酸檢索，以獲得與本發(fā)明的核酸分子同源的核苷酸序列。可以用XBLAST程序，分值＝50，字長＝3，進行BLAST蛋白質檢索，以獲得與本發(fā)明的蛋白分子同源的氨基酸序列。為了獲得用于對比目的的加缺口的比對，可以如Altschul等人(1997,NucleicAcidsRes,25:3389-3402)所述，使用GappedBLAST。當使用BLAST和GappedBLAST程序時，可以使用各個程序(例如XBLAST和NBLAST)的缺省參數(shù)。通過篩選AARS多肽的突變體的組合文庫，可以鑒別AARS多肽的變體。AARS蛋白編碼序列的文庫或片段(例如，N末端、C末端或內部片段)可以用于制備變化多端的片段群體，用于篩選和隨后選擇AARS多肽的變體。用于篩選通過點突變或截短產生的組合文庫的基因產物的方法，和用于篩選具有選定性能的基因產物的cDNA文庫的方法，是本領域已知的。這樣的方法適用于快速篩選通過AARS多肽的組合誘變產生的基因文庫。也包括AARS多肽的蛋白水解片段。在某些示例性的實施方案中，根據(jù)本領域已知的和可利用的技術，使用多種蛋白水解酶或蛋白水解性的化學試劑，可以生產AARS多肽的蛋白水解片段?？梢栽隗w外生產蛋白水解片段，諸如通過在受控條件下用一種或多種蛋白酶(如本文所述，且本領域已知的)溫育AARS多肽，并分離和表征從它們生成的片段。也可以在體內或內源地生產蛋白水解片段，諸如通過在選擇的細胞(例如，細菌細胞、真核細胞)中重組表達AARS多肽，并分離和表征從它們生成的內源片段(參見，例如，實施例10)。通常根據(jù)3個主要標準將蛋白酶分類：(i)催化的反應，(ii)催化位點的化學性質，和(iii)通過結構揭示的進化關系。通過催化機理分類的蛋白酶或蛋白水解酶的一般實例包括：天冬氨酸蛋白酶、絲氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶和金屬蛋白酶。大多數(shù)天冬氨酸蛋白酶屬于胃蛋白酶家族。該家族包括：消化酶(諸如胃蛋白酶和凝乳酶)以及溶酶體組織蛋白酶D和加工酶(諸如腎素)和某些真菌蛋白酶(例如，青霉胃蛋白酶、根霉胃蛋白酶(rhizopuspepsin)、(endothiapepsin)。天冬氨酸蛋白酶的第二個家族包括病毒蛋白水解酶，諸如來自AIDS病毒(HIV)的蛋白酶，也稱作retropepsin。絲氨酸蛋白酶包括2個不同的家族。首先，糜蛋白酶家族，其包括哺乳動物酶諸如糜蛋白酶、胰蛋白酶、彈性酶和激肽釋放酶，其次，枯草桿菌蛋白酶家族，其包括細菌酶諸如枯草桿菌蛋白酶。這2個家族之間的一般3D結構是不同的，但是它們具有相同的活性部位幾何形狀，且催化經由相同機理進行。絲氨酸蛋白酶表現(xiàn)出不同的底物特異性，該差異主要與不同酶亞位點(底物殘基相互作用位點)中的氨基酸置換有關。有些絲氨酸蛋白酶具有延長的與底物的相互作用位點，而其它絲氨酸蛋白酶具有限于P1底物殘基的特異性。半胱氨酸蛋白酶家族包括：植物蛋白酶諸如木瓜蛋白酶、獼猴桃蛋白酶(actinidin)和菠蘿蛋白酶，幾種哺乳動物溶酶體組織蛋白酶，細胞溶質的卡配因(鈣活化的)，以及幾種寄生物蛋白酶(例如，錐蟲屬、血吸蟲屬)。木瓜蛋白酶是該家族中的原型和最佳研究的成員。白介素-1-β轉換酶的X-射線結構的最近闡述已經揭示半胱氨酸蛋白水解酶的新穎折疊類型。金屬蛋白酶是更老類別的蛋白酶之一，存在于細菌、真菌和高等生物中。它們在它們的序列和它們的3D結構方面廣泛地不同，但是大多數(shù)酶含有催化活性的鋅原子。在某些情況下，鋅可以替換為另一種金屬諸如鈷或鎳，而不喪失蛋白水解活性。細菌嗜熱菌蛋白酶已經被確定地表征，它的結晶結構指示，鋅被2個組氨酸和1個谷氨酸結合。許多金屬蛋白酶含有序列基序HEXXH，該序列基序會提供鋅的2個組氨酸配體。第三個配體是谷氨酸(嗜熱菌蛋白酶、腎胰島素殘基溶酶、丙氨酰氨基肽酶)或組氨酸(蝦紅素、沙雷氏菌溶素)。示例性的蛋白酶包括，例如，無色肽酶、氨基肽酶、安克洛酶、血管緊張素轉換酶、菠蘿蛋白酶、卡配因、卡配因I、卡配因II、羧肽酶A、羧肽酶B、羧肽酶G、羧肽酶P、羧肽酶W、羧肽酶Y、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶1、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶2、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶4、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶5、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶6、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶7、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶8、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶9、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶10、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶11、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶12、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶13、組織蛋白酶B、組織蛋白酶C、組織蛋白酶D、組織蛋白酶E、組織蛋白酶G、組織蛋白酶H、組織蛋白酶L、糜木瓜酶、胰凝乳蛋白酶、糜蛋白酶、梭菌蛋白酶、膠原酶、補體C1r、補體C1s、補體因子D、補體因子I、姜黃蛋白酶、二肽基肽酶IV、彈性酶(白細胞)、彈性酶(胰腺)、內蛋白酶Arg-C、內蛋白酶Asp-N、內蛋白酶Glu-C、內蛋白酶Lys-C、腸激酶、因子Xa、無花果蛋白酶、弗林蛋白酶、顆粒蛋白酶A、顆粒蛋白酶B、HIV蛋白酶、IGase、激肽釋放酶組織、亮氨酸氨基肽酶(一般的)、亮氨酸氨基肽酶(胞質溶膠的)、亮氨酸氨基肽酶(微粒體的)、基質金屬蛋白酶、蛋氨酸氨基肽酶、中性蛋白酶、木瓜蛋白酶、胃蛋白酶、纖溶酶、氨酰脯氨酸二肽酶、鏈霉蛋白酶E、前列腺特異性的抗原、來自灰色鏈霉菌的嗜堿蛋白酶、來自曲霉菌的蛋白酶、來自佐氏曲霉(Aspergillussaitoi)的蛋白酶、來自醬油曲霉(Aspergillussojae)的蛋白酶、蛋白酶(地衣芽孢桿菌)(堿性的，或堿性蛋白酶)、來自多粘芽孢桿菌(Bacilluspolymyxa)的蛋白酶、來自芽孢桿菌屬的蛋白酶、來自根霉菌屬的蛋白酶、蛋白酶S、蛋白酶體、來自米曲霉(Aspergillusoryzae)的蛋白水解酶、蛋白水解酶3、蛋白水解酶A、蛋白水解酶K、蛋白C、焦谷氨酸氨基肽酶、凝乳酶、凝乳酶、鏈激酶、枯草桿菌蛋白酶、嗜熱菌蛋白酶、凝血酶、組織纖溶酶原活化劑、胰蛋白酶、類胰蛋白酶和尿激酶。表C-G顯示了通過用不同的蛋白酶溫育AARS多肽可以在體外生產的蛋白水解片段的類型。在某些實施方案中，可以控制溫育條件，使得僅某些切割位點被指定的蛋白酶切割，以實現(xiàn)僅部分切割，隨后根據(jù)本領域已知的技術(例如，色譜法)分離希望的蛋白水解片段。一旦已經根據(jù)本領域的常規(guī)技術分離和表征(例如，測序)希望的片段，可以克隆并重組地生產它，或合成地生產它，視需要而定。因此，本發(fā)明的AARS多肽包括：可以由表C-G中的示例性蛋白酶(除了本文別處列出的蛋白酶以外)生產的任意蛋白水解片段，包括蛋白酶的任意組合(例如，天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶1和羥胺)，或單個切割位點的任意組合。另外，切割位點的殘基位置可以是近似的。僅僅作為實例，AARS蛋白水解片段可以包括GlyRS的約殘基1-165、約殘基166-445、約殘基166-455、約殘基166-716、約殘基445-716或約殘基455-716，所述GlyRS已經通過氧碘代苯甲酸溫育進行切割或部分地切割(參見表C)。作為另一個實例，AARS蛋白水解片段可以包括QRS的約殘基1-98、約殘基1-135、約殘基98-135、約殘基1-234、約殘基98-234、約殘基1-379、約殘基234-674或約殘基135-737，所述QRS已經被脯氨酸-內肽酶切割或部分地切割(參見表D)。作為另一個示例性的實例，AARS多肽可以包括QRS的約殘基1-210、約殘基1-273、約殘基1-295、約殘基210-273、約殘基210-295、約殘基273-295，所述QRS已經被羥胺切割或部分地切割。類似的模式可以應用于任意的AARS多肽和在表C-G中的任意蛋白酶，或應用于本文列出的或本領域已知的其它蛋白酶。表C:甘氨酰-tRNA合成酶(EC6.1.1.14)(甘氨酸-tRNA連接酶)(GlyRS)表D:谷氨酰胺酰-tRNA合成酶(EC6.1.1.18)(谷氨酰胺-tRNA連接酶)(QRS)表E:色氨酰-tRNA合成酶，細胞質(EC6.1.1.2)(色氨酸-tRNA連接酶)(WRS)(干擾素誘導的蛋白53)(IFP53)(hWRS)表F:酪氨酰-tRNA合成酶(EC6.1.1.1)(酪氨酰-tRNA連接酶)(YRS)表G:組氨酰-tRNA合成酶(EC6.1.1.21)(組氨酸-tRNA連接酶)(HisRS)某些實施方案涉及分離的AARS多肽，所述AARS多肽包含已經從內源的、天然存在的AARS多肽片段衍生出的氨基酸序列，基本上由它們組成，或由它們組成，以及包含所述片段的藥物組合物和它們的使用方法。在某些實施方案中，如上面所指出的，可以制備或鑒別天然存在的內源的蛋白水解片段的序列，例如，從不同的細胞級分(例如，細胞溶質的、膜、細胞核的)和/或不同細胞類型的條件培養(yǎng)基，所述細胞包括原代細胞和細胞系。這樣的細胞類型的實例包括、但不限于：免疫細胞諸如單核細胞、樹突細胞、巨噬細胞(例如，RAW264.7巨噬細胞；參見實施例5)、嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和淋巴細胞諸如B-細胞和T-細胞(例如，CD4+輔助細胞和CD8+殺傷細胞)，包括原代T-細胞和T-細胞系諸如JurkatT-細胞以及天然殺傷(NK)細胞。在某些實施方案中，通過諸如質譜法等技術或等效技術，可以鑒別內源的蛋白水解片段。僅僅作為實例且不限制，在某些實施方案中，通過1DSDS-PAGE，可以分離出來自不同細胞類型的蛋白質組或其級分，并以固定的間隔將凝膠泳道切成帶；此后可以任選地用適當?shù)牡鞍酌?諸如胰蛋白酶)消化所述帶，以釋放出肽，然后可以通過1D反相LC-MS/MS分析所述肽?？梢詫⒌玫降牡鞍踪|組數(shù)據(jù)整合成所謂的肽圖(peptograph)，該圖在左邊圖板中描繪了：給定的蛋白在水平維的序列覆蓋(N端至C端，從左到右)，以及在垂直維的SDS-PAGE遷移(高分子量至低分子量，從上到下)。然后可以對具體的肽片段測序或繪制圖譜。表H提供了一組示例性的小鼠QRS多肽片段，所述片段根據(jù)這些示例性的技術從RAW巨噬細胞中鑒別出。表I提供了人QRS多肽片段的對應集合。表J提供了從人JurkatT-細胞鑒別出的一組示例性的人QRS多肽片段。表H:小鼠QRS多肽片段*小鼠和人序列是相同的。表I:人QRS多肽片段表J:來自JurkatT-細胞的人QRS多肽片段肽序列SEQIDNO:NSALSAQLREAATQAQQTLGSTIDK109SHPLDPIDTVDFERECGVGVIVTPEQIEEAVEAAINR110LSFLVSYIASK111ECGVGVIVTPEQIEEAVEAAINR112EAATQAQQTLGSTIDKATGILLYGLASR113IHTEPQLSAALEYVR114NEVDMQVLHLLGPK115因此，某些具體實施方案包括分離的QRS多肽，所述QRS多肽包含SEQIDNO:36-103或109-115(在上面的表H、I和J中)中的任意一個或多個，基本上由它們組成，或由它們組成，所述QRS多肽調節(jié)炎癥，諸如通過減輕肺炎，包括它們的變體。在某些實施方案中，這些分離的QRS多肽片段可以另外包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20或更多個在它們周圍的C-端和/或N-端殘基，這通過它們在全長QRS多肽內的位置來表征。在某些實施方案中，可以截短這些分離的QRS多肽片段，以缺失1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個它們的C-端和/或N-端殘基。也包括：含有這種QRS多肽片段的藥物組合物，和使用所述多肽或組合物來治療有此需要的受試者的方法。本發(fā)明也預見到AARS嵌合蛋白或融合蛋白用于調節(jié)炎癥的用途。本文所用的AARS“嵌合蛋白”或“融合蛋白”包括這樣的AARS多肽或多肽片段：其與另一種AARS-多肽(例如，以建立多個片段)相連，或與非-AARS多肽相連，或與二者相連?！胺?AARS多肽”表示具有與特定蛋白相對應的氨基酸序列的“異源多肽”，所述特定蛋白不同于AARS蛋白，且其源自相同或不同的生物體。融合蛋白的AARS多肽可以對應著生物活性的AARS氨基酸序列的全部或一部分。在某些實施方案中，AARS融合蛋白包括AARS蛋白的至少一個(或兩個)生物活性部分。形成所述融合蛋白的多肽通常是C-端與N-端連接，盡管它們也可以是C-端與C-端、N-端與N-端或N-端與C-端連接。融合蛋白的多肽可以是任何順序?？梢詾榛旧先我獾南Ｍ哪康亩O計和包括融合伴侶，只要它們不會不利地影響所述多肽的炎癥調節(jié)活性。例如，在一個實施方案中，融合伴侶可以包含這樣的序列：所述序列有助于以比天然重組蛋白更高的產量表達所述蛋白(表達增強子)。可以選擇其它融合伴侶，從而增加蛋白的溶解度，或使蛋白能夠靶向希望的細胞內隔室。所述融合蛋白可以包括對配體具有高親和力的部分。例如，所述融合蛋白可以是GST-AARS融合蛋白，其中所述AARS序列與所述GST序列的C-端融合。作為另一個實例，AARS多肽可以在C-端與8氨基酸標簽融合，諸如L-E-H-H-H-H-H-H(SEQIDNO:5)標簽。在某些具體實施方案中，YRS多肽的氨基酸1-364在C-端與365-L-E-H-H-H-H-H-H-372(SEQIDNO:5)標簽融合。這樣的融合蛋白可以促進AARS多肽的純化和/或鑒別?；蛘撸鋈诤系鞍卓梢允窃谒腘-端處含有異源信號序列的AARS蛋白。在某些宿主細胞中，通過使用異源信號序列，可以增加AARS蛋白的表達和/或分泌。更一般地，與異源序列(諸如Fc片段)的融合，可以用于去除AARS多肽的不希望的特征，或改善希望的特征(例如，藥代動力學性質)。例如，與異源序列的融合，可能增加AARS多肽的化學穩(wěn)定性、降低免疫原性、改善體內靶向和/或增加在循環(huán)中的半衰期。與異源序列的融合，也可以用于建立雙功能的融合蛋白，諸如這樣的雙功能蛋白：其不僅能夠通過AARS多肽來減輕肺炎，而且也能夠通過異源多肽來修飾(即，刺激或抑制)其它途徑。這樣的途徑的實例包括、但不限于：不同的免疫系統(tǒng)相關途徑，諸如先天性或適應性免疫活化途徑或細胞生長調節(jié)途徑，諸如血管生成或血細胞生成。在某些方面，所述異源多肽可以與AARS多肽協(xié)同地起作用，以調節(jié)受試者中的炎癥相關途徑?？梢杂糜诮㈦p功能融合蛋白的異源多肽的實例包括、但不限于：血小板生成素、細胞因子(例如，IL-11)、趨化因子和不同的造血生長因子，以及它們的生物活性片段和/或變體。通?？梢允褂脴藴始夹g來制備融合蛋白。例如，可以單獨地裝配編碼希望的融合體的多肽組分的DNA序列，并連接進適當?shù)谋磉_載體中。使用或不使用肽接頭，將編碼一種多肽組分的DNA序列的3’末端連接至編碼第二種多肽組分的DNA序列的5’末端，使得所述序列的讀碼框同相(inphase)。這允許翻譯成保留兩種組分多肽的生物活性的單個融合蛋白。如果需要的話，可以采用肽接頭序列，以使第一種和第二種多肽組分隔開這樣的距離：所述距離足以確保，每種多肽折疊成它的二級結構和三級結構。使用本領域眾所周知的標準技術，將這樣的肽接頭序列摻入融合蛋白中?；谙率鲆蛩?，可以選擇某些肽接頭序列：(1)它們的采取柔軟的延伸構象的能力；(2)它們的不采取與第一種和第二種多肽上的功能性表位相互作用的二級結構的能力；和(3)缺乏可能與多肽功能性表位反應的疏水殘基或帶電殘基。優(yōu)選的肽接頭序列含有Gly、Asn和Ser殘基。其它接近中性的氨基酸(例如Thr和Ala)也可以用于接頭序列中?？梢杂杏玫赜米鹘宇^的氨基酸序列包括在下述文獻中公開的那些：Maratea等人，Gene40:39-46(1985)；Murphy等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA83:82588262(1986)；美國專利號4,935,233和美國專利號4,751,180。接頭序列的長度通?？梢允?至約50個氨基酸。當?shù)谝环N和第二種多肽具有可用于分隔功能結構域并防止空間干擾的非必需N-端氨基酸區(qū)域時，不需要接頭序列?？梢詫⑦B接的DNA序列可操作地連接至合適的轉錄或翻譯調節(jié)元件。負責DNA的表達的調控元件通常位于編碼第一種多肽的DNA序列的5'側。類似地，停止翻譯所需的終止密碼子和轉錄終止信號存在于編碼第二種多肽的DNA序列的3'側。一般而言，多肽和融合多肽(以及它們的編碼多核苷酸)是分離的。“分離的”多肽或多核苷酸是從它的原始環(huán)境中取出的多肽或多核苷酸。例如，如果從天然系統(tǒng)中的某些或所有共存物質中分離出天然存在的蛋白質，則所述蛋白質是分離的。優(yōu)選地，這類多肽的純度為至少約90％，更優(yōu)選至少約95％，最優(yōu)選至少約99％。例如，如果多核苷酸被克隆到載體中，所述載體并非天然環(huán)境的一部分，則所述多核苷酸視作分離的。某些實施方案也包括AARS多肽的二聚體。二聚體可以包括，例如，在2個相同的AARS多肽之間的同源二聚體，在2個不同的AARS多肽(例如，全長YRS多肽和截短的YRS多肽；截短的YRS多肽和截短的WRS多肽)之間的異源二聚體，和/或在AARS多肽和異源多肽之間的異源二聚體。某些異源二聚體(諸如在AARS多肽和異源多肽之間的那些)可以是雙功能的，如本文所述。也包括AARS多肽的單體，包括基本上不會與第二種AARS多肽二聚化的分離的AARS多肽單體，無論是由于一種或多種置換、截短、缺失、添加、化學修飾，還是由于這些改變的組合。在某些實施方案中，單體的AARS多肽具有二聚的或多聚的AARS多肽復合物所不具有的生物活性，包括炎癥應答調節(jié)活性。本發(fā)明的某些實施方案也預見到修飾的AARS多肽的用途，所述修飾包括本文所述的改善AARS多肽的希望特征的修飾。本發(fā)明的AARS多肽的修飾包括在一個或多個組分氨基酸處的化學和/或酶衍生化，包括側鏈修飾、主鏈修飾和N-和C-端修飾，包括乙?；⒘u基化、甲基化、酰胺化以及碳水化合物或脂質部分、輔因子等的連接。示例性的修飾也包括AARS-多肽的聚乙二醇化(參見，例如，Veronese和Harris,AdvancedDrugDeliveryReviews54:453-456,2002，通過引用并入本文)。在某些方面，化學選擇性的連接技術可以用于修飾本發(fā)明的截短的AARS多肽，諸如通過以位點特異性的和受控的方式連接聚合物。這樣的技術通常依賴于化學選擇性的錨通過化學或重組方式向蛋白主鏈中的摻入，隨后用攜帶互補接頭的聚合物進行修飾。結果，可以控制裝配過程和得到的蛋白-聚合物綴合物的共價結構，從而合理地優(yōu)化藥物性質，諸如效力和藥代動力學性質(參見，例如，Kochendoerfer,CurrentOpinioninChemicalBiology9:555-560,2005)。通過本領域技術人員已知的任意合適的方法，諸如通過重組技術，可以制備本發(fā)明的截短的和/或變體AARS多肽。例如，通過包括下述步驟的方法，可以制備AARS多肽：(a)制備構建體，所述構建體包含編碼截短的AARS多肽并與調控元件可操作地連接的多核苷酸序列；(b)將所述構建體導入宿主細胞中；(c)培養(yǎng)所述宿主細胞，以表達截短的AARS多肽；和(d)從所述宿主細胞分離出截短的和/或變體AARS多肽。在示例性的實例中，所述核苷酸序列至少編碼在SEQIDNO:1、2、3、6、8、10、12或14中所述的或源自它們的多肽序列的生物活性部分，或它們的生物活性變體或片段。使用例如在下述文獻中描述的標準方案，可以方便地制備重組AARS多肽：Sambrook,等人(1989,同上)，尤其是第16和17部分；Ausubel等人(1994,同上)，尤其是第10和16章；和Coligan等人,CurrentProtocolsinProteinScience(JohnWiley&Sons,Inc.1995-1997)，尤其是第1、5和6章。除了重組生產方法之外，通過使用固相技術的直接肽合成(Merrifield,J.Am.Chem.Soc.85:2149-2154(1963))，可以生產本發(fā)明的多肽和其片段?？梢岳萌斯ぜ夹g或通過自動化，進行蛋白質合成。例如，使用AppliedBiosystems431A肽合成儀(PerkinElmer)，可以實現(xiàn)自動化的合成?；蛘?，可以單獨地化學合成不同的片段，并使用化學方法進行組合，以產生希望的分子。多核苷酸組合物本發(fā)明也提供了編碼本發(fā)明的氨酰-tRNA合成酶多肽的分離的多核苷酸，包括其截短體和/或變體，以及包含這種多核苷酸的組合物。本文所用的術語“DNA”和“多核苷酸”和“核酸”表示已經從特定物種的總基因組DNA分離的DNA分子。因而，編碼多肽的DNA區(qū)段是指這樣的DNA區(qū)段：其含有一個或多個編碼序列，且從獲取該DNA區(qū)段的物種的總基因組DNA中基本上分離出或純化出。在術語“DNA區(qū)段”和“多核苷酸”內包括DNA區(qū)段和這些區(qū)段的更小的片段以及重組載體，包括例如質粒、粘粒、噬粒、噬菌體、病毒等。本領域技術人員會理解，本發(fā)明的多核苷酸序列可以包括基因組序列、基因組外的序列和質粒編碼的序列以及更小的工程化的基因區(qū)段，它們表達或適合表達蛋白質、多肽、肽等。這類區(qū)段可以是天然分離的，或通過人工合成地修飾。技術人員公認，多核苷酸可以是單鏈的(編碼或反義)或雙鏈的，可以是DNA(基因組的、cDNA或合成的)或RNA分子。其它的編碼序列或非編碼序列可以但不一定存在于本發(fā)明的多核苷酸內，多核苷酸可以但不一定與其它分子和/或支持材料連接。多核苷酸可以包含天然序列(即編碼氨酰-tRNA合成酶或其部分的內源序列)，或可以包含這種序列的變體或生物學功能等效物。如下文所述，多核苷酸變體可以含有一個或多個置換、添加、缺失和/或插入，從而優(yōu)選地相對于未修飾的多肽，所編碼的多肽的炎癥應答調節(jié)活性沒有大幅降低。通常如本文所述，評估對所編碼的多肽的炎癥應答調節(jié)活性的影響。在其它實施方案中，本發(fā)明提供了分離的多核苷酸，其包含與氨酰-tRNA合成酶相同或互補的不同長度的連續(xù)序列段，其中所述分離的多核苷酸編碼本文所述的截短的氨酰tRNA合成酶。編碼本申請的AARS多肽的示例性的核苷酸序列包括：編碼序列，諸如SEQIDNO:4、7、9、11、13、15、17、19和31的多核苷酸序列，以及AARS基因的全長或基本上全長核苷酸序列的部分，或它們的轉錄物或這些轉錄物的DNA拷貝。AARS核苷酸序列的部分可以編碼：保留參照多肽的生物活性的多肽部分或區(qū)段，包括SEQIDNO:1、2、3、6、8、10、12、14、16、25、28、30、32-108和109-115的多肽，或其氨基酸序列與這些序列具有至少80％、85％、90％、95％、97％或98％同一性的多肽。編碼AARS多肽的生物活性片段的AARS核苷酸序列的部分可以編碼至少約20、21、22、23、24、25、30、40、50、60、70、80、90、100、120、150、300或400個連續(xù)的氨基酸殘基，或幾乎多達在全長AARS多肽中存在的氨基酸總數(shù)。應當容易地理解，在該背景下和在本文使用的所有其它背景下，“中間長度”是指在列舉的值之間的任意長度，諸如101、102、103等；151、152、153等；201、202、203等。不管編碼序列自身的長度如何，本發(fā)明的多核苷酸可以與其它DNA序列(例如啟動子、聚腺苷酸化信號、其它限制性酶位點、多克隆位點、其它編碼區(qū)段等)相組合，因此它們的總長度可以顯著地變化。因而預見到，可以采用幾乎任何長度的多核苷酸片段，總長度優(yōu)選受限于在擬采用的重組DNA方案中易于制備和使用。本發(fā)明也預見到AARS核苷酸序列的變體。核酸變體可以是天然存在的，諸如等位基因變體(相同的基因座)、同系物(不同的基因座)和直系同源物(不同的生物體)，或可以是非天然存在的。天然存在的變體諸如使用眾所周知的分子生物學技術可以鑒別的這些變體，例如，使用本領域已知的聚合酶鏈式反應(PCR)和雜交技術。通過誘變技術，包括應用于多核苷酸、細胞或生物體的那些，可以制備非天然存在的變體。所述變體可以含有核苷酸置換、缺失、反轉和插入。變化可以發(fā)生在編碼區(qū)和非編碼區(qū)中的任一個或兩個中。所述變化可以產生保守的和非保守的氨基酸置換(在編碼的產物中進行對比)。對于核苷酸序列，保守的變體包括這樣的序列：由于遺傳密碼的簡并性，其編碼參照AARS多肽的氨基酸序列，諸如在SEQIDNO:1、2、3、6、8、10、12、14、16、25、28、30、32-108或109-115中所示的序列。變體核苷酸序列也包括合成地衍生的核苷酸序列，諸如通過例如使用定位誘變產生的那些，但是它們仍然編碼AARS多肽。通常，特定AARS核苷酸序列的變體與該特定核苷酸序列具有至少約30％、40％50％、55％、60％、65％、70％、通常至少約75％、80％、85％、希望地約90％-95％或更高和更合適地約98％或更高的序列同一性，這通過本文別處所述的序列比對程序使用默認參數(shù)測得。AARS核苷酸序列可以用于從其它生物體(特別是其它生物體或微生物)中分離出對應的序列和等位基因。在本領域中可容易地得到用于核酸序列雜交的方法。根據(jù)眾所周知的技術，基于它們與本文所述的編碼序列的序列同一性，可以分離來自其它生物體的編碼序列。在這些技術中，已知的編碼序列的全部或部分被用作探針，所述探針與存在于來自選擇的生物體的克隆的基因組DNA片段或cDNA片段群體(即，基因組的或cDNA文庫)中的其它AARS編碼序列選擇性地雜交。因此，本發(fā)明也預見到，在下述的嚴緊性條件下，與參照AARS核苷酸序列或它們的補體雜交的多核苷酸。本文所用的術語“在低嚴緊性、中等嚴緊性、高嚴緊性或極高嚴緊性條件下雜交”描述了雜交和洗滌的條件。關于進行雜交反應的指南，可以參見Ausubel等人(1998，同上)，第6.3.1-6.3.6部分。在該文獻中描述了水性和非水性的方法，可以使用任一種。本文的低嚴緊性條件包括且涵蓋：至少約1％v/v到至少約15％v/v甲酰胺，和至少約1M到至少約2M鹽，用于在42℃雜交，和至少約1M到至少約2M鹽，用于在42℃洗滌。低嚴緊性條件還可以包括：1％牛血清白蛋白(BSA)、1mMEDTA、0.5MNaHPO4(pH7.2)、7％SDS，用于在65℃雜交，和(i)2×SSC、0.1％SDS；或(ii)0.5％BSA、1mMEDTA、40mMNaHPO4(pH7.2)、5％SDS，用于在室溫洗滌。低嚴緊性條件的一個實施方案包括：在6×氯化鈉/檸檬酸鈉(SSC)中在約45℃雜交，然后在0.2×SSC、0.1％SDS中在至少50℃洗滌兩次(對于低嚴緊性條件,洗滌溫度可升高至55℃)。中等嚴緊性條件包括且涵蓋：至少約16％v/v到至少約30％v/v甲酰胺，和至少約0.5M到至少約0.9M鹽，用于在42℃雜交，和至少約0.1M到至少約0.2M鹽，用于在55℃洗滌。中等嚴緊性條件還可以包括：1％牛血清白蛋白(BSA)、1mMEDTA、0.5MNaHPO4(pH7.2)、7％SDS，用于在65℃雜交，和(i)2×SSC、0.1％SDS；或(ii)0.5％BSA、1mMEDTA、40mMNaHPO4(pH7.2)、5％SDS，用于在60-65℃洗滌。中等嚴緊性條件的一個實施方案包括：在6XSSC中約45℃雜交，然后在0.2×SSC、0.1％SDS中在60℃洗滌一次或多次。高嚴緊性條件包括且涵蓋：至少約31％v/v到至少約50％v/v甲酰胺，和約0.01M至約0.15M鹽，用于在42℃雜交，和約0.01M至約0.02M鹽，用于在55℃洗滌。高嚴緊性條件還可以包括：1％BSA、1mMEDTA、0.5MNaHPO4(pH7.2)、7％SDS，用于在65℃雜交，和(i)0.2×SSC、0.1％SDS；或(ii)0.5％BSA、1mMEDTA、40mMNaHPO4(pH7.2)、1％SDS，用于在65℃以上的溫度洗滌。高嚴緊性條件的一個實施方案包括：在6XSSC中在約45℃雜交，然后在0.2×SSC、0.1％SDS中在65℃洗滌一次或多次。在某些實施方案中，AARS多肽由在極高嚴緊性條件下與公開的核苷酸序列雜交的多核苷酸編碼。極高嚴緊性條件的一個實施方案包括：在0.5M磷酸鈉、7％SDS中在65℃雜交，然后在0.2×SSC、1％SDS中在65℃洗滌一次或多次。其它嚴緊性條件是本領域眾所周知的，技術人員會認識到，可以控制不同的因素來優(yōu)化雜交的特異性。最終洗滌的嚴緊性的優(yōu)化可以用于確保高雜交度。關于詳細實施例，參見Ausubel等人(同上)第2.10.1至2.10.16頁，和Sambrook等人(1989，同上)第1.101至1.104部分。盡管嚴緊洗滌通常在約42℃至68℃的溫度進行，本領域技術人員會理解，其它溫度可能適用于嚴緊性條件。對于DNA-DNA雜合體的形成，最大雜交率通常發(fā)生在低于Tm大約20-25℃。本領域眾所周知，Tm是解鏈溫度，或兩個互補多核苷酸序列發(fā)生解離的溫度。估計Tm的方法是本領域眾所周知的(參見Ausubel等人，同上，第2.10.8頁)。一般而言，可近似地用下式來預測完美匹配的DNA雙鏈體的Tm：Tm＝81.5+16.6(log10M)+0.41(％G+C)-0.63(％甲酰胺)-600/長度)其中：M是Na+的濃度，優(yōu)選地在0.01摩爾至0.4摩爾范圍內；％G+C是鳥苷和胞嘧啶堿基之和在堿基總數(shù)中的百分比，其在30％至75％G+C范圍內；％甲酰胺是甲酰胺體積濃度的百分比；長度是DNA雙鏈體中的堿基對的數(shù)目。雙鏈DNA的Tm每降低約1℃，隨機錯配的堿基對的數(shù)目增加1％。洗滌通常在Tm-15℃進行(對于高嚴緊性而言)，或在Tm-30℃進行(對于中等嚴緊性而言)。在雜交程序的一個實例中，在含有標記探針的雜交緩沖液(50％去離子甲酰胺、5×SSC、5×登哈特溶液(0.1％蔗聚糖、0.1％聚乙烯吡咯烷酮和0.1％牛血清白蛋白)、0.1％SDS和200mg/mL變性鮭魚精DNA)中，使含有固定化的DNA的膜(例如硝酸纖維素膜或尼龍膜)在42℃雜交過夜。然后對膜進行連續(xù)兩次中等嚴緊性洗滌(即，用2×SSC、0.1％SDS在45℃洗滌15分鐘，然后用2×SSC、0.1％SDS在50℃洗滌15分鐘)，然后進行連續(xù)兩次更高嚴緊性洗滌(即用0.2×SSC、0.1％SDS在55℃洗滌12分鐘，然后用0.2×SSC和0.1％SDS溶液在65-68℃洗滌12分鐘。使用本領域已知的和可利用的多種非常確定的技術中的任一種，可以制備、操作和/或表達多核苷酸及其融合體。例如，編碼本發(fā)明的多肽、或其融合蛋白或功能等效物的多核苷酸序列可以用于重組DNA分子中，以指導截短的和/或變體氨酰-tRNA合成酶多肽在適合的宿主細胞中的表達。由于遺傳密碼的固有簡并性，可以產生編碼基本上相同的或功能上等效的氨基酸序列的其它DNA序列，這些序列可以用于克隆和表達給定的多肽。本領域技術人員會理解，在某些情況下可能有益的是，產生具有非天然存在的密碼子的編碼多肽的核苷酸序列。例如，可以選擇特定原核或真核宿主偏愛的密碼子，以提高蛋白質表達的速度，或產生具有期望性質(例如具有比從天然存在的序列產生的轉錄物更長的半衰期)的重組RNA轉錄物。此外，使用本領域通常已知的方法，可以工程化本發(fā)明的多核苷酸序列，以便基于各種理由改變多肽編碼序列，所述方法包括、但不限于：修飾基因產物的克隆、加工、表達和/或活性的改變。為了表達所需的多肽，可將編碼該多肽或功能等同物的核苷酸序列插入適當?shù)谋磉_載體(即含有該插入的編碼序列的轉錄和翻譯所必需的元件的載體)中?？梢允褂帽绢I域技術人員眾所周知的方法，構建含有編碼目標多肽的序列和適當?shù)霓D錄和翻譯控制元件的表達載體。這些方法包括體外重組DNA技術、合成技術和體內基因重組。這樣的技術描述在：Sambrook等人,MolecularCloning,ALaboratoryManual(1989)，和Ausubel等人,CurrentProtocolsinMolecularBiology(1989)。多種表達載體/宿主系統(tǒng)是已知的，且可以用于包含和表達多核苷酸序列。這些包括、但不限于：微生物，例如用重組噬菌體、質粒或粘粒DNA表達載體轉化的細菌；用酵母表達載體轉化的酵母；用病毒表達載體(例如桿狀病毒)感染的昆蟲細胞系統(tǒng)；用病毒表達載體(例如，花椰菜花葉病毒，CaMV；煙草花葉病毒，TMV)或用細菌表達載體(例如Ti或pBR322質粒)轉化的植物細胞系統(tǒng)；或動物細胞系統(tǒng)。在表達載體中存在的“控制元件”或“調節(jié)序列”是載體的那些非翻譯區(qū)域——增強子、啟動子、5’和3’非翻譯區(qū)——它們與宿主細胞蛋白質相互作用，以進行轉錄和翻譯。這些元件可以在它們的強度和特異性方面存在差異。取決于使用的載體系統(tǒng)和宿主，可以使用任何數(shù)量的適合的轉錄和翻譯元件，包括組成型和誘導型啟動子。例如，當在細菌系統(tǒng)中克隆時，可以使用誘導型啟動子，例如pBLUESCRIPT噬粒(Stratagene,LaJolla,Calif.)或PSPORT1質粒(GibcoBRL,Gaithersburg,Md.)的雜合lacZ啟動子等。在哺乳動物細胞系統(tǒng)中，來自哺乳動物基因或來自哺乳動物病毒的啟動子一般是優(yōu)選的。如果必須產生含有編碼多肽的序列的多個拷貝的細胞系，可以有利地與適當?shù)倪x擇標記一起使用基于SV40或EBV的載體。在細菌系統(tǒng)中，取決于表達的多肽的預定用途，可以選擇許多表達載體。例如，當需要大數(shù)量時，可以使用指導易于純化的融合蛋白的高水平表達的載體。這種載體包括、但不限于：多功能大腸桿菌克隆和表達載體，諸如BLUESCRIPT(Stratagene)，其中編碼目標多肽的序列可以與氨基末端Met和隨后的β-半乳糖苷酶的7個殘基在框架內連接到載體中，從而產生雜化蛋白；pIN載體(VanHeeke&Schuster,J.Biol.Chem.264:55035509(1989))；等。pGEX載體(Promega,Madison,Wis.)也可以用于表達外源多肽，作為與谷胱甘肽S-轉移酶(GST)的融合蛋白。一般而言，這種融合蛋白是可溶的，且可以如下容易地從裂解的細胞中純化：吸附到谷胱甘肽-瓊脂糖珠子上，隨后在游離谷胱甘肽存在下洗脫。在這種系統(tǒng)中制備的蛋白質可以被設計成包括肝素、凝血酶或因子XA蛋白酶切割位點，使得克隆的目標多肽可以按意愿從GST部分釋放出。在酵母釀酒酵母(Saccharomycescerevisiae)中，可以使用含有組成型或誘導型啟動子的許多載體，例如α因子、醇氧化酶和PGH。關于綜述，參見Ausubel等人(同上)和Grant等人,MethodsEnzymol.153:516-544(1987)。在使用植物表達載體的情況下，編碼多肽的序列的表達可以由許多啟動子中的任一種驅動。例如，病毒啟動子(例如CaMV的35S和19S啟動子)可以單獨使用，或與來自TMV的ω前導序列組合使用(Takamatsu,EMBOJ.6:307-311(1987))?；蛘?，可以使用植物啟動子，例如RUBISCO的小亞基或熱激啟動子(Coruzzi等人,EMBOJ.3:1671-1680(1984)；Broglie等人,Science224:838-843(1984)；和Winter等人,ResultsProbl.CellDiffer.17:85-105(1991))。通過直接的DNA轉化或病原體介導的轉染，可以將這些構建體導入植物細胞。在許多通?？色@得的綜述中描述了這樣的技術(參見，例如，HobbsinMcGrawHill,YearbookofScienceandTechnology,第191-196頁(1992))。也可以使用昆蟲系統(tǒng)來表達目標多肽。例如，在一個這樣的系統(tǒng)中，將苜蓿銀紋夜蛾(Autographacalifornica)核型多角體病毒(AcNPV)用作載體，以在草地貪夜蛾(Spodopterafrugiperda)細胞或粉蚊夜蛾(Trichoplusialarvae)中表達外源基因?？梢詫⒕幋a多肽的序列克隆到病毒的非必需區(qū)域(例如多角體蛋白基因)中，并置于多角體蛋白啟動子的控制下。多肽編碼序列的成功插入將使得多角體蛋白基因失活，并產生缺乏外殼蛋白的重組病毒。然后可以使用所述重組病毒來感染例如草地貪夜蛾細胞或粉蚊夜蛾，可以在其中表達目標多肽(Engelhard等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91:3224-3227(1994))。在哺乳動物宿主細胞中，許多基于病毒的表達系統(tǒng)是通?？捎玫?。例如，在腺病毒用作表達載體的情況下，編碼目標多肽的序列可以連接到由晚期啟動子和三聯(lián)前導序列組成的腺病毒轉錄/翻譯復合物上?？梢允褂迷诓《净蚪M的非必需的E1或E3區(qū)域中的插入，獲得能在受感染宿主細胞中表達所述多肽的活病毒(Logan&Shenk,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.81:3655-3659(1984))。此外，轉錄增強子(諸如勞氏肉瘤病毒(RSV)增強子或立即/早期巨細胞病毒(CMV)增強子/啟動子區(qū)域)可以用來增加在哺乳動物宿主細胞中的表達。也可以使用特異性起始信號來實現(xiàn)編碼目標多肽的序列的更有效翻譯。這種信號包括ATG起始密碼子和鄰近的序列。在編碼多肽的序列、它的起始密碼子和上游序列被插入合適的表達載體的情況下，不需要其它的轉錄或翻譯控制信號。然而，在僅插入編碼序列或其部分的情況下，應當提供外源的翻譯控制信號，包括ATG起始密碼子。此外，起始密碼子應該處在正確的讀碼框中，以確保整個插入序列的翻譯。外源的翻譯元件和起始密碼子可以具有各種天然的和合成的起源。通過包含適用于所使用的特定細胞系統(tǒng)的增強子，例如在文獻中描述的那些，可以增強表達的效力(Scharf.等人,ResultsProbl.CellDiffer.20:125-162(1994))。此外，可以針對它的以期望的方式調節(jié)插入的序列的表達或加工表達的蛋白質的能力，選擇宿主細胞株。多肽的這種修飾包括、但不限于：乙?；?、羧基化、糖基化、磷酸化、脂質化和酰化。也可以使用裂解蛋白質的“前原(prepro)”形式的翻譯后加工，以促進正確的插入、折疊和/或功能。可以選擇具有這種翻譯后活性的特定細胞機構和特征性機制的不同宿主細胞(諸如CHO、HeLa、MDCK、HEK293和W138)，以確保外源蛋白的正確修飾和加工。對于長期的、高產量的重組蛋白質生產，穩(wěn)定的表達通常是優(yōu)選的。例如，使用在同一個或分開的載體上可能含有病毒復制起點和/或內源表達元件和選擇標記基因的表達載體，可以轉化穩(wěn)定表達目標多核苷酸的細胞系。在導入載體之后，可以允許細胞在滋養(yǎng)培養(yǎng)基中生長1-2天，然后將它們轉移到選擇性培養(yǎng)基。選擇標記的目的是，賦予對選擇的抗性，它的存在允許成功地表達導入的序列的細胞的生長和回收。使用適合所述細胞類型的組織培養(yǎng)技術，可以繁殖穩(wěn)定地轉化的細胞的抗性克隆?？梢允褂萌我鈹?shù)目的選擇系統(tǒng)來回收轉化的細胞系。這些包括、但不限于：單純皰疹病毒胸苷激酶(Wigler等人，Cell11:223-32(1977))和腺嘌呤磷酸核糖轉移酶(Lowy等人，Cell22:817-23(1990))基因，它們可分別用于tk-或aprt-細胞中。并且，抗代謝物、抗生素或除草劑抗性可以用作選擇的基礎；例如，賦予對甲氨蝶呤的抗性的dhfr(Wigler等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77:3567-70(1980))；賦予對氨基糖苷類、新霉素和G-418的抗性的npt(Colbere-Garapin等人,J.Mol.Biol.150:1-14(1981))；和分別賦予對氯磺隆(chlorsulfuron)和草銨膦乙酰轉移酶(phosphinotricinacetyltransferase)的抗性的als或pat(Murry，同上)。已經描述了其它的可選擇基因，例如允許細胞利用吲哚代替色氨酸的trpB，或允許細胞利用組氨醇(histinol)代替組氨酸的hisD(Hartman&Mulligan,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85:8047-51(1988))?？梢姌酥疚锏氖褂靡呀涀兊昧餍?，這類標志物為花青苷、β-葡糖醛酸糖苷酶和它的底物GUS、以及螢光素酶和它的底物螢光素，不僅廣泛地用于鑒定轉化體，還用于定量可歸因于特定載體系統(tǒng)的短暫或穩(wěn)定的蛋白質表達的量(Rhodes等人，MethodsMol.Biol.55:121-131(1995))。使用對產物特異性的多克隆或單克隆抗體的、用于檢測和測量多核苷酸編碼的產物的表達的多種方案是本領域已知的。實例包括：酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)、放射免疫測定(RIA)和熒光活化細胞分選(FACS)。除其它地方外，在Hampton等人,SerologicalMethods,aLaboratoryManual(1990)和Maddox等人,J.Exp.Med.158:1211-1216(1983)中描述了這些和其它的測定。多種標記和綴合技術是本領域技術人員已知的，且可以用于多種核酸和氨基酸測定中。產生用于檢測與多核苷酸相關的序列的標記雜合體或PCR探針的方法包括：寡物標記、缺口翻譯、末端標記或使用標記的核苷酸的PCR擴增?；蛘?，可以將序列或其任何部分克隆到載體中，用于產生mRNA探針。這些載體是本領域已知的，是商業(yè)上可獲得的，可以用于通過添加適當?shù)腞NA聚合酶(例如T7、T3或SP6和標記的核苷酸)來在體外合成RNA探針。使用多種可商業(yè)得到的試劑盒，可以進行這些方法?？梢允褂玫暮线m的報告分子或標記包括：放射性核素、酶、熒光劑、化學發(fā)光劑或顯色劑，以及底物、輔因子、抑制物、磁性粒子等?？梢栽谶m合從細胞培養(yǎng)物表達和回收蛋白質的條件下，培養(yǎng)用目標多核苷酸序列轉化的宿主細胞。取決于使用的序列和/或載體，可以分泌或在細胞內包含由重組細胞產生的蛋白質。本領域技術人員會理解，含有本發(fā)明的多核苷酸的表達載體可以設計成含有信號序列，所述信號序列指導編碼的多肽穿過原核或真核細胞膜的分泌?？梢允褂闷渌亟M構建體將編碼目標多肽的序列連接到編碼多肽結構域的核苷酸序列上，所述多肽結構域將便利可溶蛋白質的純化?？贵w組合物、其片段和其它結合劑根據(jù)另一個方面，本發(fā)明另外提供了結合劑，諸如抗體和其抗原結合片段，它們表現(xiàn)出對本文公開的多肽、或對它們的部分、變體或衍生物的免疫結合，以及使用它們的方法。優(yōu)選地，這樣的結合劑可有效地：調節(jié)由本發(fā)明的AARS多肽介導的一種或多種非規(guī)范活性，或檢測選擇的AARS多肽(例如，截短體、交替剪接變體、突變體)在樣品(諸如從受試者得到的生物樣品)中的存在與否。例如，某些實施方案預見到鑒別或表征受試者中的AARS多肽的方法，所述方法包括：從所述受試者得到生物樣品，使所述生物樣品接觸抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體或抗原結合片段特異性地結合本發(fā)明的AARS多肽，并檢測結合的抗體或其抗原結合片段的存在與否，由此鑒別或表征受試者中的AARS多肽。在某些方面，所述抗體或其抗原結合片段特異性地結合某種變體或截短的AARS多肽(諸如選擇的AARS突變體或交替剪接變體)，但是不會特異性地結合其它AARS多肽(諸如全長野生型AARS多肽)。如果抗體或其抗原結合片段在可檢測的水平(例如，在ELISA試驗中)與本發(fā)明的多肽反應，且不會在類似條件下可檢測地與無關的多肽反應，則將其稱作與本發(fā)明的多肽“特異性地結合”、“免疫學地結合”和/或“免疫學反應性的”。在該背景下使用的“免疫學結合”通常表示，在免疫球蛋白分子和所述免疫球蛋白特異性的抗原之間發(fā)生的非共價相互作用類型?？梢砸韵嗷プ饔玫慕怆x常數(shù)(Kd)的方式，表達免疫學結合相互作用的強度或親和力，其中更小的Kd代表更大的親和力。使用本領域眾所周知的方法，可以定量選擇的多肽的免疫學結合性質。一種這樣的方法能夠測量抗原結合位點/抗原復合物形成和解離的速率，其中那些速率取決于復合物配偶體的濃度、相互作用的親和力和幾何參數(shù)，它們同樣地影響在兩個方向的速率。因而，通過計算濃度和實際的結合和解離速率，可以測定“結合速率常數(shù)”(kon)和“解離速率常數(shù)”(koff)。koff/kon之比能夠消除與親和力無關的所有參數(shù)，因而等于解離常數(shù)Kd。通常，參見，Davies等人(1990)AnnualRev.Biochem.59:439-473?？贵w的“抗原結合位點”或“結合部分”表示，免疫球蛋白分子的參與抗原結合的部分?？乖Y合位點由重(“H”)和輕(“L”)鏈的N-端可變(“V”)區(qū)的氨基酸殘基形成。在重和輕鏈的V區(qū)內的3個高度不同的區(qū)段被稱作“高變區(qū)”，它們插入在更保守的側接區(qū)段(稱作“框架區(qū)”或“FR”)之間。因而，術語“FR”表示這樣的氨基酸序列：其天然地存在于免疫球蛋白的高變區(qū)之間和附近。在抗體分子中，輕鏈的3個高變區(qū)和重鏈的3個高變區(qū)在三維空間中彼此相對排列，以形成抗原結合表面。所述抗原結合表面與結合的抗原的三維表面互補，且重鏈和輕鏈各自的3個高變區(qū)稱作“互補性決定區(qū)”或“CDR”。結合劑可以是例如，含或不含肽組分的核糖體、RNA分子或多肽。在一個優(yōu)選的實施方案中，結合劑是抗體或其抗原結合片段。通過本領域普通技術人員已知的多種技術中的任一種，可以制備抗體。參見，例如，Harlow和Lane,Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratory,1988。一般而言，可通過細胞培養(yǎng)技術產生抗體，包括產生本文所述的單克隆抗體，或通過將抗體基因轉染進適當?shù)募毦虿溉閯游锛毎拗髦幸栽试S產生重組抗體。在一種技術中，最初將包含多肽的免疫原注射入多種動物(例如，小鼠、大鼠、兔、綿羊或山羊)中的任一個中。在該步驟中，本發(fā)明的多肽可充當未經修飾的免疫原?；蛘?，特別對于相對較短的多肽，如果將所述多肽連接于載體蛋白(諸如牛血清白蛋白或鑰孔戚血藍素)上，可能引起高免疫應答。優(yōu)選地根據(jù)預定的時間表，給動物宿主注射免疫原，增加一次或多次加強免疫，并定期給動物采血。然后可以從這樣的抗血清中純化對所述多肽特異性的多克隆抗體，例如，通過親和色譜法，其中使用與合適的固體支持物偶聯(lián)的多肽。使用Kohler和Milstein,Eur.J.Immunol.6:511-519,1976的技術和對該技術的改進，可以制備對目標多肽特異性的單克隆抗體。簡而言之，這些方法包括：制備永生細胞系，所述細胞系能夠產生具有所需特異性(如與目標多肽的反應性)的抗體。例如，可從上述免疫的動物獲得的脾細胞產生這種細胞系。然后將所述脾細胞永生化，例如，通過與骨髓瘤細胞融合伴侶(優(yōu)選與免疫的動物同源的配偶體)融合?？梢圆捎酶鞣N融合技術。例如，可以將脾細胞和骨髓瘤細胞與非離子去污劑混合幾分鐘，然后以低密度鋪板在支持雜交細胞生長而不支持骨髓瘤細胞生長的選擇性培養(yǎng)液上。優(yōu)選的選擇技術采用HAT(次黃嘌呤、氨基蝶呤、胸苷)選擇。充分的時間(通常1-2周)后，可見雜合體的菌落。選擇單個菌落，并測試它們的培養(yǎng)上清液的針對所述多肽的結合活性。具有高反應性和特異性的雜交瘤是優(yōu)選的?？蓮纳L的雜交瘤菌落的上清液中分離出單克隆抗體。此外，可用不同的技術來提高產量，諸如將雜交瘤細胞系注射入合適的脊椎動物宿主(如小鼠)的腹腔中。然后可以從腹水或血液中收獲單克隆抗體。通過常規(guī)技術，諸如層析、凝膠過濾、沉淀和提取，可以從抗體去除污染物。本發(fā)明的多肽可用于純化工藝中，例如在親和層析步驟中。許多治療上有用的分子是本領域已知的，其包含能夠表現(xiàn)出抗體分子的免疫學結合性質的抗原結合位點。蛋白水解酶木瓜蛋白酶優(yōu)選地切割IgG分子以產生若干片段，其中兩個(“F(ab)”片段)各自包含共價異源二聚體，該異源二聚體包括完整的抗原結合位點。酶胃蛋白酶能夠切割IgG分子，以得到若干片段，包括“F(ab')2”片段，該片段包含兩個抗原結合位點。通過優(yōu)先對IgM、很少情況下對IgG或IgA免疫球蛋白分子的蛋白水解性裂解，可以產生“Fv”片段。但是，F(xiàn)v片段更常見地利用本領域已知的重組技術衍生出。Fv片段包括非共價的VH::VL異源二聚體，該異源二聚體包括保留天然抗體分子的大部分抗原識別和結合能力的抗原結合位點。Inbar等人(1972)Proc.Nat.Acad.Sci.USA69:2659-2662；Hochman等人(1976)Biochem15:2706-2710；和Ehrlich等人(1980)Biochem19:4091-4096。單鏈Fv(“sFv”)多肽是共價連接的VH::VL異源二聚體，其由通過肽編碼接頭連接的包括VH和VL編碼基因的基因融合物表達。Huston等人(1988)Proc.Nat.Acad.Sci.USA85(16):5879-5883。已經描述了許多識別特定化學結構的方法，所述化學結構用于將來自抗體V區(qū)域的天然聚集的、但化學分離的輕和重多肽鏈轉化成sFv分子，該sFv分子會折疊成與抗原結合位點的結構基本上類似的三維結構。參見，例如，Huston等人的美國專利號5,091,513和5,132,405；和Ladner等人的美國專利號4,946,778。上述分子各自包括分別插入在重鏈與輕鏈FR集合之間的重鏈和輕鏈CDR集合，所述的重鏈與輕鏈FR集合提供對CDR的支持，且確定CDR彼此之間的空間關系。本文所用的術語“CDR集合”表示重鏈或輕鏈V區(qū)的三個高變區(qū)。從重鏈或輕鏈的N-端開始，這些區(qū)域分別表示為“CDR1”、“CDR2、”和“CDR3”。因此，抗原結合位點包括6個CDR，它們含有來自重鏈或輕鏈V區(qū)各自的CDR集合。含有單個CDR(例如，CDR1、CDR2或CDR3)的多肽在本文中稱作“分子識別單位”。對大量抗原-抗體復合物的結晶分析已經證實，CDR的氨基酸殘基形成與結合的抗原的廣泛接觸，其中最廣泛的抗原接觸是與重鏈CDR3的接觸。因此，分子識別單位主要負責抗原結合位點的特異性。本文所用的術語“FR集合”表示，框定出重鏈或輕鏈V區(qū)的CDR集合的CDR的4個側翼氨基酸序列。某些FR殘基可以接觸結合的抗原；不過，F(xiàn)R主要負責將V區(qū)折疊成抗原結合位點，特別是直接與CDR相鄰的FR殘基。在FR內，某些氨基殘基和某些結構特征是非常高度保守的。在這點上，所有的V區(qū)序列均含有90個左右氨基酸殘基的內部二硫化物環(huán)。當V區(qū)折疊成結合位點時，CDR顯示為形成抗原結合表面的突出環(huán)基序。普遍認識到，存在FR的保守結構區(qū)域，所述區(qū)域影響CDR環(huán)的形狀折疊成某種“規(guī)范”結構——與精確的CDR氨基酸序列無關。此外，已知某些FR殘基參與非共價的結構域間接觸，所述接觸會穩(wěn)定化抗體重鏈與輕鏈的相互作用。已經描述了含有來源于非人免疫球蛋白的抗原結合位點的許多“人源化的”抗體分子，包括：具有嚙齒動物V區(qū)和它們的與人恒定結構域融合的結合的CDR的嵌合抗體(Winter等人(1991)Nature349:293-299；Lobuglio等人(1989)Proc.Nat.Acad.Sci.USA86:4220-4224；Shaw等人(1987)JImmunol.138:4534-4538；和Brown等人(1987)CancerRes.47:3577-3583)，在與適當?shù)娜丝贵w恒定結構域融合前嫁接到人支持FR中的嚙齒動物CDR(Riechmann等人(1988)Nature332:323-327；Verhoeyen等人(1988)Science239:1534-1536；和Jones等人(1986)Nature321:522-525)，和由重組地表面重塑的嚙齒動物FR支持的嚙齒動物CDR(歐洲專利公開號519,596，1992年12月23日公開)。設計這些“人源化的”分子，以將不希望的針對嚙齒動物抗人抗體分子的免疫應答最小化，所述免疫應答會限制那些部分在人受體中的治療應用的持續(xù)時間和有效性。本文所用的術語“表面重塑的FR”和“重組地表面重塑的FR”表示，用人FR殘基選擇性地置換來自例如嚙齒動物重鏈或輕鏈V區(qū)的FR殘基，以便提供異種分子，其含有保留基本上所有天然FR多肽折疊結構的抗原結合位點。表面重塑技術基于下述的理解：即抗原結合位點的配體結合特征主要由在抗原結合表面內的重鏈和輕鏈CDR集合的結構和相對排列決定。Davies等人(1990)Ann.Rev.Biochem.59:439-473。因此，僅在其中CDR結構、它們彼此之間的相互作用以及它們與V區(qū)結構域的其余部分的相互作用得到謹慎維持的人源化抗體中，抗原結合特異性得以維持。通過使用表面重塑技術，用人殘基選擇性地替換免疫系統(tǒng)易于遇到的外部(例如溶劑易接近的)FR殘基，以得到雜交分子，其含有弱免疫原性的或基本上無免疫原性的重塑過的表面。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明的單克隆抗體可以偶聯(lián)至一種或多種目標試劑上。例如，可以將治療劑直接地或間接地(例如，經由接頭基團)偶聯(lián)(例如，共價地鍵合)至合適的單克隆抗體上。在試劑和抗體之間的直接反應在下述情況下是可能的：當它們各自具有能夠彼此反應的取代基時。例如，一種試劑上的親核基團(如氨基或巰基)可能能夠與含羰基的基團(如酸酐或酰鹵)反應，或與另一種試劑上的含有良好離去基團(例如，鹵化物)的烷基反應。或者，可能需要將治療劑和抗體經由接頭基團相連。接頭基團的功能是作為隔離物來分隔抗體與試劑，以避免干擾結合能力。接頭基團也可用于增加試劑或抗體上的取代基的化學反應性，從而提高偶聯(lián)效率?；瘜W反應性的增加還可促進否則不可能的試劑或試劑上的官能團的應用。本領域技術人員顯而易見，多種雙功能的或多功能的(同功能的和不同功能的)試劑(諸如在PierceChemicalCo.,Rockford,IL的目錄中描述的那些)，可用作接頭基團。例如，通過氨基、羧基、巰基或氧化的碳水化合物殘基，可以實現(xiàn)偶聯(lián)。許多參考文獻描述了這類方法，例如，Rodwell等人的美國專利號4,671,958。當治療劑從本發(fā)明的免疫綴合物的抗體部分游離出來時，治療劑更有效，因此可能希望采用在細胞內化過程中或以后可被切斷的接頭基團。已描述了許多不同的可切斷的接頭基團。在細胞內從這些接頭基團釋放試劑的機制包括如下實現(xiàn)的切割：還原二硫鍵(例如，Spitler的美國專利號4,489,710)，輻照光敏不穩(wěn)定的鍵(例如，Senter等人的美國專利號4,625,014)，水解衍生的氨基酸側鏈(例如，Kohn等人的美國專利號4,638,045)，血清補體介導的水解(例如，Rodwell等人的美國專利號4,671,958)，和酸催化的水解(例如，Blattler等人的美國專利號4,569,789)?？赡芟Ｍ麑⒊^一個試劑與抗體偶聯(lián)。在一個實施方案中，將多個試劑分子與一個抗體分子偶聯(lián)。在另一個實施方案中，可能將超過一類試劑與一種抗體偶聯(lián)。不論具體的實施方案，可以以多種方法制備含有超過一種試劑的免疫綴合物。例如，可將超過一種試劑直接與抗體分子偶聯(lián)，或者可以使用提供多個連接位點的接頭。炎癥應答的調節(jié)和使用方法本發(fā)明的實施方案涉及下述發(fā)現(xiàn)：氨酰-tRNA合成酶(AARS)多肽及其變體會以多種有用的方式在體外和在體內調節(jié)炎癥。例如，在某些實施方案中，本發(fā)明的AARS多肽會減少炎癥應答，諸如通過減少免疫細胞向選定組織中的遷移或滲入、增加抗炎細胞因子的生產或減少促炎癥細胞因子的生產，以及其它機理。在某些實施方案中，本發(fā)明的AARS多肽會增加或刺激炎癥應答，諸如通過增加免疫細胞向選定組織中的遷移或滲入、增加促炎癥細胞因子的生產或減少抗炎細胞因子的生產，以及其它機理?！把装Y”通常是指，組織對有害刺激(諸如病原體、受損的細胞(例如，傷口)和刺激物)的生物應答。術語“炎癥應答”表示，實現(xiàn)和調節(jié)炎癥的具體機理，包括：僅僅作為實例，免疫細胞活化或遷移、細胞因子產生、血管舒張，包括激肽釋放、纖維蛋白溶解和凝固，以及本文所述的和本領域已知的其它機理。理想地，炎癥是身體的下述保護性嘗試：去除有害刺激，并啟動受累的一種或多種組織的愈合過程。在沒有炎癥存在下，傷口和感染不會愈合，造成這樣的情形：其中組織的漸進性破壞會危及生存。另一方面，過度的或慢性的炎癥可能與多種疾病有關，諸如花粉熱、動脈粥樣硬化和類風濕性關節(jié)炎以及本文所述的和本領域已知的其它疾病。本發(fā)明的AARS多肽可能調節(jié)急性炎癥、慢性炎癥或二者。某些實施方案涉及增加急性炎癥或急性炎癥應答，某些實施方案涉及增加慢性炎癥或慢性炎癥應答。根據(jù)受試者的需要，某些實施方案涉及減少急性炎癥或炎癥應答，某些實施方案涉及減少慢性炎癥或慢性炎癥應答。急性炎癥是指身體對假定有害的刺激的最初應答，且包含血漿和白細胞從血液向受傷組織的移動增加。它是一個短期的過程，通常在數(shù)分鐘或小時內開始，并在有害刺激去除后結束。急性炎癥的特征可能在于發(fā)紅、高熱、腫脹、疼痛和功能喪失中的任意一個或多個。發(fā)紅和熱主要是由于處于體中心溫度的血液向炎癥部位的流量增加，腫脹由流體的積累造成，疼痛通常是由于刺激神經末梢的化學試劑的釋放，功能喪失具有多種原因。急性炎癥應答主要由局部免疫細胞(諸如定居巨噬細胞、樹突細胞、組織細胞、Kuppfer細胞和肥大細胞)啟動。在感染、燒傷或其它損傷開始時，這些細胞發(fā)生活化，并釋放出可引起炎癥的臨床征象的炎癥介質，諸如血管活性胺和類花生酸。血管舒張和它引起的增加的血流量會造成發(fā)紅和高熱。增加的血管通透性會導致血漿蛋白和流體向組織中的滲出或滲漏，這會造成腫脹。某些釋放的介質(諸如緩激肽)會增加對疼痛的敏感性，并改變血管，以允許白細胞(諸如嗜中性粒細胞)的遷移或外滲，所述白細胞通常沿著由局部免疫細胞造成的趨化梯度而遷移。急性炎癥應答也包括一個或多個無細胞的生化級聯(lián)系統(tǒng)，所述系統(tǒng)由完成的血漿蛋白組成，所述血漿蛋白調節(jié)(它們平行地起作用來啟動和擴散)炎癥應答。這些系統(tǒng)包括補體系統(tǒng)(其主要由細菌活化)和凝固和纖維蛋白溶解系統(tǒng)(它們主要由壞死活化，所述壞死諸如由某些感染、燒傷或其它創(chuàng)傷造成的組織損傷類型)。因此，AARS多肽可以用于調節(jié)急性炎癥或一種或多種個體急性炎癥應答中的任一種。慢性炎癥(延長的和延遲的炎癥應答)的特征在于，在炎癥部位處存在的細胞類型的漸進性轉換，且經常導致組織的同時的或接近同時的破壞和從炎癥過程愈合。在細胞水平，慢性炎癥應答包含多種免疫細胞，諸如單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、血漿細胞和成纖維細胞，盡管不同于主要由粒細胞介導的急性炎癥、主要由單核細胞(諸如單核細胞和淋巴細胞)介導的慢性炎癥。慢性炎癥也包含多種炎癥介質，諸如IFN-γ和其它細胞因子、生長因子、活性氧和水解酶。慢性炎癥可能持續(xù)許多月或年，且可能導致不希望的組織破壞和纖維化。慢性炎癥的臨床征象取決于疾病的持續(xù)時間、炎性病變、原因和受累的解剖學區(qū)域(參見，例如，Kumar等人,RobbinsBasicPathology-第8版,2009Elsevier,London；Miller,LM,PathologyLectureNotes,AtlanticVeterinaryCollege,Charlottetown,PEI,Canada)。慢性炎癥與多種病理學狀況或疾病有關，包括、例如，變態(tài)反應、阿爾茨海默氏病、貧血、主動脈瓣狹窄、關節(jié)炎(諸如類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎)、癌癥、充血性心力衰竭、纖維肌痛、纖維化、心臟病發(fā)作、腎功能衰竭、狼瘡、胰腺炎、中風、手術并發(fā)癥、炎性肺病、炎性腸病、動脈粥樣硬化和銀屑病以及本文所述的和本領域已知的其它病癥。因此，AARS多肽可以用于：治療或控制慢性炎癥，調節(jié)一種或多種個體慢性炎癥應答中的任一種，或治療與慢性炎癥有關的一種或多種疾病或病癥中的任一種。AARS多肽也可以調節(jié)增生性炎癥，即特征在于組織細胞數(shù)目增加的炎癥過程。這些炎癥可以包括皮膚病癥諸如銀屑病、皮脂溢或濕疹，或也可以以癌癥和異常生長的方式考慮，特別是考慮到積累基于更有效的分子方法的證據(jù)來記載甚至低級慢性炎癥。在某些實施方案中，AARS多肽可以在細胞水平調節(jié)炎癥應答，諸如通過調節(jié)在炎癥中涉及的不同細胞的活化、炎癥分子分泌(例如，細胞因子或激肽分泌)、增殖、活性、遷移或附著。這樣的細胞的實例包括免疫細胞和血管細胞。免疫細胞包括，例如，粒細胞(諸如嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞)、巨噬細胞/單核細胞、淋巴細胞諸如B-細胞、殺傷T-細胞(即，CD8+T-細胞)、輔助T-細胞(即，CD4+T-細胞，包括Th1和Th2細胞)、天然殺傷細胞、γδT-細胞、樹突細胞和肥大細胞。血管細胞的實例包括平滑肌細胞、內皮細胞和成纖維細胞。也包括調節(jié)與一種或多種免疫細胞或血管細胞有關的炎性病癥的方法，所述炎癥包括嗜中性粒細胞介導的、巨噬細胞介導的和淋巴細胞介導的炎性病癥。在某些實施方案中，AARS多肽可以調節(jié)炎癥分子的水平或活性，所述炎癥分子包括血漿衍生的炎癥分子和細胞衍生的炎癥分子。包括促炎癥分子和抗炎分子。血漿衍生的炎癥分子的實例包括、但不限于：補體系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)、凝固系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)中的任意一個或多個的蛋白或分子。補體系統(tǒng)的成員的實例包括：C1(其作為含有約6個C1q分子、2個C1r分子和2個C1s分子的分子復合物存在于血清中)，C2(a和b)，C3(a和B)，C4(a和b)，C5和C5a、C5b的膜攻擊復合物，C6，C7，C8，和C9。激肽系統(tǒng)的實例包括：緩激肽、胰激肽、胰激肽釋放酶、羧肽酶、血管緊張素-轉換酶和中性內肽酶。細胞衍生的炎癥分子的實例包括、但不限于：在溶酶體顆粒內包含的酶、血管活性胺、類花生酸、細胞因子、急性期蛋白和可溶性的氣體諸如一氧化氮。血管活性胺含有至少一個氨基，并靶向血管以改變它們的通透性或造成血管舒張。血管活性胺的實例包括組胺和5-羥色胺。類花生酸表示通過氧化20碳必需脂肪酸而制成的信號傳遞分子，包括前列腺素類、前列環(huán)素類、血栓烷類和白三烯類。細胞因子表示由免疫細胞分泌的多種物質，包括多肽和糖蛋白。通常，將細胞因子分類為自分泌細胞因子(它們作用于與分泌該細胞因子相同類型的細胞)或旁分泌細胞因子(它們限于作用于與分泌該細胞因子不同類型的細胞)。在下面的表J和K中包括細胞因子的實例、它們的生產細胞的實例、它們的靶細胞的實例和示例性的活性。表K：細胞因子表L：細胞因子在某些實施方案中，AARS多肽會增加TNF-α、MIP-1b、IL-12(p40)、KC、MIP-2或IL-10中的任意一種或多種的水平。在某些實施方案中，AARS多肽會增加外周血單核細胞(PBMC)(包括單核細胞、淋巴細胞或二者)對TNF-α和IL-10中的至少一種的分泌。在某些實施方案中，AARS多肽會增加淋巴細胞(諸如活化的T-細胞)對IL-2的分泌。在某些實施方案中，AARS多肽會減少免疫細胞(諸如PBMC)的TNF-α分泌，在某些實施方案中，減少這些細胞和其它細胞的脂多糖誘導的TNF-α分泌。在某些實施方案中，AARS多肽會減少免疫細胞(諸如PBMC)的IL-12分泌，在某些實施方案中，減少這些細胞和其它細胞的脂多糖誘導的IL-12分泌。每種細胞因子通常具有對應的細胞因子受體。細胞因子受體的類別的實例包括、但不限于：來自免疫球蛋白(Ig)超家族的受體(諸如IL-1受體類型，其與免疫球蛋白(抗體)、細胞附著分子和甚至某些細胞因子具有結構同源性)，和來自造血生長因子家族(諸如IL-2受體家族)的受體，以及GM-CSF、IL-3和IL-5的受體，來自干擾素(第2類)家族的受體(包括IFNβ和γ的受體)。其它實例包括：來自腫瘤壞死因子(TNF)(第3類)家族的受體(它們具有富含半胱氨酸的共同胞外結合域，并與幾種其它的非細胞因子配體(諸如CD40、CD27和CD30)相互作用)，來自7個跨膜螺旋家族的受體(包括G-蛋白偶聯(lián)的受體和趨化因子受體(諸如CXCR4和CCR5)以及IL-8、MIP-1和RANTES的受體)。因此，在某些實施方案中，AARS多肽可以調節(jié)一種或多種選擇的細胞因子(諸如在表J和K中的那些)的水平或活性、一種或多種選擇的細胞因子受體的水平或活性、細胞因子和它們的受體之間的相互作用或它們的任意組合。AARS多肽也可以調節(jié)急性期蛋白的水平或活性。急性期蛋白的實例包括C-反應蛋白、血清淀粉樣蛋白A、血清淀粉樣蛋白P和加壓素。在某些情況下，急性期蛋白的表達可以造成多種不希望的全身性效應，包括淀粉樣變性、發(fā)熱、血壓升高、出汗減少、全身乏力、食欲缺乏和嗜睡。因此，AARS多肽可以調節(jié)急性期蛋白的水平或活性、它們的全身性效應或二者。在某些實施方案中，AARS多肽會調節(jié)局部炎癥、全身性炎癥或二者。在某些實施方案中，AARS多肽可以減少或維持(即，防止進一步增加)局部炎癥或局部炎癥應答。在某些實施方案中，根據(jù)受試者的需要，AARS多肽可以增加局部炎癥或局部炎癥應答。在某些實施方案中，AARS多肽可以減少或維持(即，防止進一步增加)全身性炎癥或全身性炎癥應答。在某些實施方案中，根據(jù)受試者的需要，AARS多肽可以增加全身性炎癥或全身性炎癥應答。在某些實施方案中，炎癥或炎癥應答的調節(jié)可以與一種或多種組織或器官有關。這樣的組織或器官的非限制性實例包括：皮膚(例如，真皮、表皮、皮下層)、毛囊、神經系統(tǒng)(例如，腦、脊髓、周圍神經)、聽覺系統(tǒng)或平衡器官(例如，內耳、中耳、外耳)、呼吸系統(tǒng)(例如，鼻、氣管、肺)、胃食管組織、胃腸道系統(tǒng)(例如，嘴、食道、胃、小腸、大腸、直腸)、血管系統(tǒng)(例如，心臟、血管和動脈)、肝、膽囊、淋巴/免疫系統(tǒng)(例如，淋巴結、淋巴樣濾泡、脾、胸腺、骨髓)、泌尿生殖系統(tǒng)(例如，腎、輸尿管、膀胱、尿道、子宮頸、輸卵管、卵巢、子宮、外陰、前列腺、尿道球腺、附睪、前列腺、精囊、睪丸)、肌肉骨骼系統(tǒng)(例如，骨骼肌、平滑肌、骨、軟骨、腱、韌帶)、脂肪組織、乳房和內分泌系統(tǒng)(例如，下丘腦、垂體、甲狀腺、胰腺、腎上腺)。因此，AARS多肽可以用于調節(jié)與這些組織或器官中的任一種有關的炎癥，諸如用于治療與這些組織或器官的炎癥有關的病癥或疾病。如上面所指出的，某些實施方案可能采用AARS多肽來減少或控制(即，防止進一步增加)與特定組織或器官有關的炎癥或炎癥應答。包括與皮膚有關的炎癥應答和病癥，包括與皮膚的真皮、表皮和皮下層有關的炎癥、感染和癌癥。皮膚相關的炎性病癥的實例包括、但不限于：皮炎諸如銀屑病、刺激性皮炎、脂溢性皮炎、特應性皮炎(濕疹)、變應性接觸性皮炎、熱誘發(fā)的皮炎、藥物誘發(fā)的皮炎、出汗障礙性皮炎、蕁麻疹、自身免疫性皮炎，皮膚癌諸如黑素瘤和大皰性皮炎。也包括細菌、病毒和寄生物感染、多形紅斑、結節(jié)性紅斑、環(huán)狀肉芽腫、毒橡樹/毒葛和中毒性表皮壞死松解癥。某些實施方案涉及減少與神經系統(tǒng)有關的炎癥應答和病癥，包括與中樞神經系統(tǒng)的腦和脊髓、周圍神經系統(tǒng)和腦膜有關的炎癥、感染和癌癥。在實驗的和臨床的神經變性疾病中，包括補體、附著分子、環(huán)加氧酶酶和它們的產物和細胞因子在內的炎癥介質的表達增加，在實驗動物中的干預研究提示，幾種這樣的因子會直接促成神經元損傷。例如，特定的細胞因子諸如白介素-1(IL-1)已經在很大程度上涉入急性神經變性，諸如中風和頭損傷。神經系統(tǒng)相關的炎性病癥的實例包括、但不限于：腦膜炎(即，覆蓋腦和脊髓的保護膜的炎癥)、脊髓炎、腦脊髓炎(例如，肌痛腦脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎、播散性腦脊髓炎或多發(fā)性硬化、自身免疫性腦脊髓炎)、蛛網膜炎(即，蛛網膜的炎癥，所述蛛網膜是圍繞和保護中樞神經系統(tǒng)的神經的膜之一)、肉芽腫、藥物誘發(fā)的炎癥或腦膜炎、神經變性疾病諸如阿爾茨海默氏病、中風、HIV-癡呆、腦炎諸如病毒性腦炎和細菌性腦炎、寄生物感染、炎癥性脫髓鞘障礙和自身免疫障礙諸如CD8+T細胞介導的CNS的自身免疫病。其它實例包括：帕金森病、重癥肌無力、運動神經病、格-巴二氏綜合征、自身免疫性神經病、朗-愛二氏肌無力綜合征、類腫瘤性神經學疾病、類腫瘤性小腦萎縮、非類腫瘤性僵人綜合征、漸進性小腦萎縮、Rasmussen氏腦炎、肌萎縮側索硬化、西德納姆舞蹈病、抽動穢語綜合征、自身免疫性多內分泌腺病、免疫障礙性神經病、獲得性神經性肌強直、多關節(jié)彎曲、視神經炎和僵人綜合征。如上面所指出的，也包括與神經系統(tǒng)的感染有關的炎癥。與神經系統(tǒng)的炎癥有關的細菌感染的具體實例包括、但不限于：鏈球菌感染諸如B組鏈球菌(例如，亞型III)和肺炎鏈球菌(例如，血清型6、9、14、18和23)、大腸桿菌(例如，攜帶K1抗原)、單核細胞增生李斯特菌(例如，血清型IVb)、奈瑟球菌感染諸如腦膜炎奈瑟球菌(腦膜炎雙球菌)、葡萄球菌感染、嗜血菌感染諸如B型流感嗜血菌、克雷伯菌和結核分枝桿菌。也包括由葡萄球菌和假單胞菌和其它革蘭氏陰性芽孢桿菌的感染，主要是關于對頭骨的創(chuàng)傷，所述創(chuàng)傷會造成鼻腔中的細菌進入腦膜空間中的可能性，或在大腦分流器或有關裝置(例如，心室外排出裝置、奧馬耶貯器)的人中。與神經系統(tǒng)的炎癥有關的病毒感染的具體實例包括、但不限于：腸道病毒、1和2型單純皰疹病毒,人T-淋巴營養(yǎng)性病毒,水痘帶狀皰疹病毒(水痘和帶狀皰疹),腮腺炎病毒,人免疫缺陷病毒(HIV),和淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)。腦膜炎也可以源自下述生物的感染：螺旋菌諸如蒼白密螺旋體(梅毒)和伯氏疏螺旋體(萊姆病)、寄生物諸如瘧疾(例如，腦型瘧疾)、真菌諸如新型隱球菌(Cryptococcusneoformans)和變形蟲屬諸如福氏耐格里原蟲(Naegleriafowleri)。腦膜炎或其它形式的神經系統(tǒng)炎癥也可以與下述因素有關：癌癥向腦膜的擴散(惡性腦膜炎)，某些藥物諸如非甾體類抗炎藥、抗生素和靜脈內的免疫球蛋白，結節(jié)病(或神經類肉瘤病)，結締組織障礙諸如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，和某些形式的脈管炎(血管壁的炎性病癥)諸如貝切特病。表皮樣囊腫和皮樣囊腫可能通過向蛛網膜下空間中釋放刺激物來造成腦膜炎。因此，AARS多肽可以用于治療或控制這些病癥中的任意一種或多種。某些實施方案涉及減少與聽覺系統(tǒng)或平衡器官(諸如內耳、中耳和外耳)有關的炎癥應答和病癥。與炎性病癥有關的聽覺系統(tǒng)或平衡器官的實例包括、但不限于：外耳炎(例如，耳感染)、中耳炎(其可能導致流體在通?？諝馓畛涞目臻g中積累和有關的傳導性聽覺喪失)、迷路炎、造成頭暈(眩暈)和聽力損失的內耳感染或炎癥、前庭神經元炎(即前庭神經的感染，通常被病毒感染，造成眩暈)和耳蝸神經元炎(即耳蝸神經的感染，通常被病毒感染，造成突發(fā)性聾，但是不造成眩暈)。因為聽力損失而接受耳蝸植入物的受體處于肺炎球菌性腦膜炎和它的有關炎癥的高危中。某些實施方案涉及減少與呼吸系統(tǒng)有關的炎癥應答和病癥，包括與鼻、氣管和肺有關的炎癥、感染和癌癥。與炎性病癥有關的呼吸系統(tǒng)的實例包括、但不限于：特應性哮喘，非特應性哮喘，變應性哮喘，特應性的支氣管的IgE介導的哮喘，支氣管哮喘，特發(fā)性哮喘，真哮喘，由病理生理性紊亂造成的內源性哮喘，由環(huán)境因素造成的外源性哮喘，由未知的或隱性的原因造成的特發(fā)性哮喘，非特應性哮喘，支氣管炎性哮喘，氣腫性哮喘，運動誘發(fā)的哮喘，變應原誘發(fā)的哮喘，冷空氣誘發(fā)的哮喘，職業(yè)性哮喘，由細菌、真菌、原生動物或病毒感染造成的感染性哮喘，非變應性哮喘，初期哮喘，喘鳴嬰兒綜合征和細支氣管炎，慢性或急性支氣管收縮，慢性支氣管炎，小氣道阻塞，和肺氣腫。其它實例包括阻塞性的或炎癥性的氣道疾病諸如慢性嗜酸性粒細胞性肺炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，包括與COPD有關或無關的慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難的COPD，特征在于不可逆的、漸進性的氣道阻塞的COPD，和成年人呼吸窘迫綜合征(ARDS)。與肺炎有關的病癥的其它實例包括：與其它藥物治療引起的氣道高反應性惡化有關的病癥，與肺性高血壓有關的氣道疾病，支氣管炎諸如急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、干性支氣管炎、傳染性哮喘性支氣管炎、增生性支氣管炎、葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎及肺泡性支氣管炎，急性肺損傷，和支氣管擴張諸如柱狀支氣管擴張、囊腫狀支氣管擴張、紡錘狀支氣管擴張、細支氣管擴張、囊狀支氣管擴張、干性支氣管擴張及濾泡性支氣管擴張。COPD具體地表示一組肺病，所述肺病阻塞氣流，并使得受累個體的正常呼吸日益困難。肺氣腫和慢性支氣管炎是在COPD疾病組內的2種主要病癥，但是COPD也可以表示慢性哮喘性支氣管炎造成的損傷，以及本領域已知的其它病癥。在大多數(shù)情況下，對氣道的損傷最終會干擾肺中的氧和二氧化碳的交換。標準的治療主要聚焦于控制征狀和使進一步的損傷最小化。肺氣腫代表COPD的一個方面。肺氣腫會導致肺泡的脆性壁內的炎癥，所述炎癥可能破壞一些壁和彈性纖維，造成小氣道在呼氣后塌陷，并減少肺的呼出氣流。肺氣腫的征象和征狀包括，例如，呼吸短促、特別是在體育活動過程中、喘鳴和胸部緊迫感。慢性支氣管炎代表COPD的另一個方面。慢性支氣管炎的特征在于進行中的咳嗽，并導致小支氣管的炎癥和狹窄。該病癥也會造成增加的粘液生成，所述粘液可以進一步阻斷變窄的小支氣管。慢性支氣管炎主要發(fā)生在吸煙者中，且通常定義為：在1年中的至少3個月中持續(xù)咳嗽，并連續(xù)2年。慢性支氣管炎的征象和征狀包括，例如，在早晨的第一件事情是必須清潔喉嚨，特別是對于吸煙者而言，產生微黃色痰的長期咳嗽，在最近階段的呼吸短促，和頻繁的呼吸道感染。如上面所指出的，COPD主要是指，由上述2種慢性肺病癥引起的肺中的阻塞。但是，許多具有COPD的個體具有這2種病癥。慢性哮喘性支氣管炎代表COPD的另一個方面。慢性哮喘性支氣管炎經常被表征為，與哮喘相組合的慢性支氣管炎(支氣管痙攣)。當發(fā)炎的和感染的分泌物刺激氣道中的平滑肌時，可能發(fā)生哮喘。征狀與慢性支氣管炎的那些征狀類似，但是也包括間歇的或甚至每天的喘鳴發(fā)作。在某些實施方案中，COPD最終由香煙煙霧和其它刺激物造成。在絕大多數(shù)情況下，導致COPD的肺損傷是由長期吸煙造成。但是，其它刺激物可能造成COPD，包括雪茄煙霧,二手煙霧,煙斗煙霧,空氣污染和某些職業(yè)性煙塵。當胃酸向上返回食道中時發(fā)生的胃食管回流病(GERD)不僅會加重COPD，而且甚至可能在有些個體中造成COPD。在罕見的情況下，COPD源自遺傳性障礙，所述遺傳性障礙造成低水平的稱作α-1-抗胰蛋白酶的蛋白。因此，COPD的危險因素包括：暴露于煙草煙霧，向粉塵和化學試劑的職業(yè)性暴露(長期暴露于化學煙塵、蒸汽和粉塵會刺激肺并引起肺的炎癥)，胃食管回流病(酸回流的一種嚴重形式—酸和其它胃內容物回流進食道中)，年齡(COPD隨著年齡緩慢地發(fā)展，所以當征狀開始時，大多數(shù)人是至少40歲)，和遺傳學(一種稱作α-1-抗胰蛋白酶缺乏的罕見遺傳性障礙是少數(shù)COPD病例的根源)。在某些實施方案中，COPD也可以具有自身免疫組分。例如，當在體外用彈性蛋白肽刺激時，具有嚴重肺氣腫的患者中的肺和外周血T細胞會分泌Th1細胞因子和趨化因子，并且這些患者具有與對照相比增加的抗-彈性蛋白抗體(參見Goswami等人,TheJournalofImmunology.178:130.41,2007)。另外，具有對肺上皮的親合力和介導細胞毒性的潛力的IgG自身抗體在COPD患者中普遍存在(參見Feghali-Bostwick等人,AmJRespirCritCareMed.177:156-63,2008)。由于自體反應性的免疫應答(包括、例如，對諸如彈性蛋白等自體抗原的自體反應性應答)在該疾病的病原學中可能是重要的，可能在COPD中起作用，使用AARS多肽來使免疫細胞對這些抗原脫敏，可能減少肺炎。如上面所指出的，某些實施方案涉及AARS多肽用于使免疫細胞對選定的抗原脫敏的用途，所述抗原包括自體抗原和外來抗原、刺激物、變應原或與肺炎有關的傳染性病原體。通過使這些免疫細胞對選定的抗原脫敏，AARS多肽可以減少這些細胞向肺的遷移或募集，并從而減少炎癥。免疫細胞的實例包括：淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、樹突細胞和粒細胞，諸如嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞?？乖膶嵗?、但不限于：煙霧諸如香煙煙霧，空氣污染，煙塵諸如來自焊接的煙塵，粉塵，包括二氧化硅粉塵和工作場所粉塵諸如在采煤和采金中發(fā)現(xiàn)的那些粉塵，化學試劑諸如鎘和異氰酸鹽。也包括已知的變應原和傳染性病原體，諸如細菌和病毒或抗原，包括脂多糖(LPS)，它們可能加重敏感個體中的COPD。除了本文所述的其它實例以外，自體抗原的實例包括、但不限于：受體配體、化學引誘物和信號傳遞分子。在某些實施方案中，對抗原或自體抗原的應答經由CXCR-2受體發(fā)出信號。不希望被任一種理論約束，某些AARS多肽可能結合它們在嗜中性粒細胞表面上的假定受體，諸如CXCR2受體，這隨后導致所述受體的脫敏(即，所述受體被內化，且不再存在于細胞表面處)。在這些和類似的情況下，此外存在循環(huán)的嗜中性粒細胞群體，它們不再對CXCR-2配體(諸如IL-8)做出應答。由于IL-8在COPD中由香煙煙霧引起產生，例如，某些嗜中性粒細胞對CXCR-2配體(諸如IL-8)的脫敏會減少它們向肺的遷移，并從而減少與COPD(特別是由香煙煙霧造成的COPD)有關的炎癥。COPD的并發(fā)癥或有關的征狀可以包括增加的下述風險：呼吸道感染，高血壓，心臟問題(例如，心臟病發(fā)作、心律失常、肺源性心臟病)，肺癌(具有慢性支氣管炎的吸煙者處于比不具有慢性支氣管炎的吸煙者更高的發(fā)展肺癌的風險中)，肺炎，氣胸，和抑郁癥以及本領域已知的其它病癥。其它實例包括產生粘液的咳嗽，并可能通過下述因素來表征：血液，疲勞，頻繁的呼吸道感染，頭痛，輕微活動就惡化的呼吸短促(呼吸困難)，影響身體兩側的踝、腳或腿的腫脹，和喘鳴。AARS多肽可以用于減少或控制與COPD有關的并發(fā)癥或征狀或與炎癥有關的其它肺病癥。根據(jù)本領域已知的常規(guī)診斷技術，可以鑒別具有COPD的受試者。例如，肺功能試驗(諸如肺量測定法)測量肺可以容納多少空氣和個體可以如何快速地將空氣吹出他們的肺。肺量測定法可以在征狀出現(xiàn)之前檢測COPD，且也可以用于跟蹤疾病進展和監(jiān)測治療。另外，胸部X射線會顯示肺氣腫(COPD的主要原因之一)，且也可以排除其它肺問題或心力衰竭。另外，動脈血氣體分析測量肺如何有效地將氧攜帶進血液中并去除二氧化碳，從而提供COPD的指征。痰檢查(即，分析痰中的細胞)可以鑒別某些肺問題的原因，并輔助排除某些肺癌。另外，計算機化斷層攝影(CT)掃描會產生內部器官的非常詳細的圖像，所述圖像可以輔助檢測肺氣腫，并從而檢測COPD。象本文別處一樣，給具有COPD(或處于COPD的風險中)的受試者施用的AARS多肽的量取決于該受試者的特征，諸如一般健康、年齡、性別、體重和對藥物的耐受性，以及針對所述多肽的反應的程度、嚴重性和類型。例如，在脫敏的免疫細胞(諸如循環(huán)的嗜中性粒細胞)中，可以使用多次給藥(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10等)，通常以確定的頻率(每天、每周、每月等的給藥數(shù)目)。也包括聯(lián)合治療。例如，可以與肺炎或COPD的其它治療聯(lián)合使用一種或多種AARS多肽。這樣的治療的實例包括、但不限于：生活方式變化，諸如放棄或減少吸煙或向肺刺激物的其它暴露，肺康復，使用支氣管擴張劑(例如，異丙托銨、噻托溴銨、沙美特羅、福莫特羅)、類固醇諸如皮質類固醇、抗生素、計量劑量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)、噴霧器，α-1-抗胰蛋白酶缺乏的替代基因療法，氧療法，和外科手術，包括大皰切除術(bullectomy)、肺減容積手術和肺移植。某些實施方案涉及減少與胃腸道系統(tǒng)有關的炎癥應答和病癥，包括與嘴、食道、胃、小腸、大腸和直腸有關的炎癥、感染和癌癥。本文所用的“胃腸道炎癥”表示胃腸道的粘膜層的炎癥，且包括急性和慢性炎性病癥。急性炎癥通常特征在于短時間的嗜中性粒細胞的發(fā)作和滲入或流入。慢性炎癥通常特征在于相對更長時段的單核細胞的發(fā)作和滲入或流入。通常也可以通過自發(fā)減輕和自發(fā)出現(xiàn)的時段來表征慢性炎癥?！拔改c道的粘膜層”意在包括腸(包括小腸和大腸)、直腸、胃(胃的)襯里、口腔等的粘膜層?！奥晕改c道炎癥”表示，特征在于相對更長的發(fā)作時段的胃腸道粘膜炎癥，是持久的(例如，從幾天、幾周、幾個月或幾年和多達受試者終生)，且經常與單核細胞的滲入或流入有關，且可以進一步與自發(fā)減輕和自發(fā)出現(xiàn)的時段有關。具有這種慢性炎癥的“慢性胃腸道炎性病癥”(也稱作“慢性胃腸道炎性疾病”)包括、但不限于：炎性腸病(IBD)，由環(huán)境損傷誘發(fā)的大腸炎(例如，與諸如化學療法、輻射療法等治療方案有關的胃腸道炎癥)，在諸如慢性肉芽腫病等病癥中的大腸炎(參見，例如，Schappi等人,ArchDisChild.84:147-151,2001)，乳糜瀉，口炎性腹瀉(即，一種遺傳病，其中腸襯里響應于稱作谷蛋白的蛋白的攝入而發(fā)炎)，食物變態(tài)反應，胃炎，感染性胃炎或小腸結腸炎(例如，幽門螺桿菌感染的慢性活動性胃炎)，和由傳染性病原體造成的其它形式的胃腸道炎癥，以及其它類似的病癥。本文所用的“炎性腸病”或“IBD”表示，特征在于腸的全部或部分的炎癥的多種疾病中的任一種。炎性腸病的實例包括、但不限于：克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎。術語IBD包括假膜性大腸炎、出血性大腸炎、溶血性尿毒癥綜合征大腸炎、膠原性大腸炎、缺血性大腸炎、放射性結腸炎、藥物和化學誘發(fā)的大腸炎、改道性結腸炎、潰瘍性結腸炎、腸易激綜合征、過敏性結腸綜合征和克羅恩氏??；且在克羅恩氏病內，所有亞型包括活動性亞型、難治的亞型和造瘺亞型和克羅恩氏病。因此，AARS多肽可以用于治療或控制這些病癥中的任意一種或多種。某些實施方案涉及減少與血管系統(tǒng)有關的炎癥應答和病癥，或血管炎癥，諸如與血管和心臟有關的炎癥。血管系統(tǒng)有關的炎性病癥的實例包括、但不限于：心肌炎、心包炎、閉塞性疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、血栓形成、韋格納氏肉芽腫病、高安動脈炎、川崎綜合征、抗-因子VIII自身免疫病、壞死性小血管脈管炎、顯微鏡下多血管炎、Churg和Strauss綜合征、微量免疫病灶的壞死性腎小球腎炎、新月體性腎小球腎炎、抗磷脂綜合征、抗體誘發(fā)的心力衰竭、血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、在恰加斯病中的心臟自身免疫、和抗-輔助T淋巴細胞自身免疫。也包括：心內膜炎，或小簇細菌通過血流傳播對心臟瓣膜的感染，靜脈炎或脈管炎，一條或多條靜脈的炎癥，和血栓性靜脈炎，與血栓有關的靜脈炎癥。血栓性靜脈炎可能重復地出現(xiàn)在不同的位置，所以被稱作血栓性靜脈炎遷移或遷移性血栓性靜脈炎。靜脈炎可能與多種原因有關，所述原因諸如：細菌感染，向化學試劑(諸如刺激性溶液或發(fā)泡性溶液)的暴露，由皮膚刺穿(諸如插管在插入過程中在靜脈中的移動)、藥物(諸如西樂葆、Olanzepine、抗抑郁藥和其它藥物)和酒精濫用引起的身體創(chuàng)傷。某些實施方案可能涉及治療或控制由下述病癥中的任意一種或多種造成的心臟炎癥：急性風濕熱、先天性弓形蟲病、腸道病毒出生前感染、萊姆病和風濕熱。某些實施方案涉及減少與肝或膽囊有關的炎癥應答和病癥，包括急性和慢性肝炎癥，以及急性和慢性膽囊炎。肝或膽囊有關的炎性病癥的實例包括、但不限于：自身免疫性肝炎、病毒性肝炎(例如，甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、單核細胞增多癥、風疹、愛潑斯坦-巴爾病毒和巨細胞病毒)、其它肝炎原因諸如嚴重的細菌感染、阿米巴感染、藥物(例如，阿戈美拉汀、別嘌醇、阿米替林、胺碘酮、硫唑嘌呤、對乙酰氨基酚、氟烷、布洛芬、吲哚美辛、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、酮康唑、氯雷他定、甲氨蝶呤、甲基多巴、米諾環(huán)素、硝苯地平、呋喃妥因、苯妥英、丙戊酸、曲格列酮、齊多夫定)、毒素(例如，酒精、真菌毒素)和代謝障礙(例如，Wilson氏病、身體的銅代謝障礙、血色病、身體的鐵代謝障礙、非酒精性脂肪性肝炎、α1-抗胰蛋白酶缺乏)。其它實例包括非酒精性脂肪肝病、肝硬化諸如原發(fā)性膽汁性肝硬化、梗阻性黃疸、缺血性肝炎和膽囊疾病。某些實施方案涉及減少與淋巴/免疫系統(tǒng)有關的炎癥應答和病癥。淋巴/免疫系統(tǒng)有關的炎性病癥的實例包括、但不限于：自身免疫性疾病，諸如恰加斯病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克羅恩氏病、皮肌炎、I型糖尿病、子宮內膜異位癥、肺出血腎炎綜合征、格雷夫斯病、格-巴二氏綜合征、淋巴細胞性甲狀腺炎(Hachimotodisease)、化膿性汗腺炎、川崎病、IgA腎病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、間質性膀胱炎、紅斑狼瘡、混合性結締組織病、硬斑病、重癥肌無力、發(fā)作性睡病、神經性肌強直、尋常型天皰瘡、惡性貧血、銀屑病、銀屑病關節(jié)炎、多肌炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、類風濕性關節(jié)炎、精神分裂癥、硬皮病、干燥綜合征、僵人綜合征、顳動脈炎、潰瘍性結腸炎、白癲風和韋格納氏肉芽腫病、以及自身免疫性溶血性貧血和不同的淋巴結病。也包括與移植物、組織、細胞或器官的移植有關的免疫相關的炎性病癥，諸如移植物排斥、慢性移植物排斥、亞急性移植物排斥、過急性移植物排斥、急性移植物排斥和移植物抗宿主病。在某些實施方案中，可以在組織取出之前或過程中，將AARS多肽施用給移植物供體。在某些實施方案中，可以在移植療法之前、過程中和/或之后，將AARS多肽施用給移植物受體，以減少移植療法的炎癥有關的并發(fā)癥。移植療法的實例包括骨髓、干細胞、外周血、肝、肺、心臟、皮膚和腎以及本領域已知的其它器官。其它實例包括：與變態(tài)反應有關的炎性病癥，諸如哮喘、蕁麻疹(hives)、蕁麻疹(urticaria)、花粉變態(tài)反應、塵螨變態(tài)反應、毒液變態(tài)反應、化妝品變態(tài)反應、膠乳變態(tài)反應、化學變態(tài)反應、藥物變態(tài)反應、昆蟲叮咬變態(tài)反應、動物皮毛變態(tài)反應、刺人植物變態(tài)反應、毒葛變態(tài)反應和食物變態(tài)反應。某些實施方案涉及減少與泌尿生殖系統(tǒng)有關的炎癥應答和病癥。泌尿生殖系統(tǒng)有關的炎性病癥的實例包括、但不限于：輸尿管、膀胱、尿道、子宮頸、輸卵管、卵巢、子宮(uterus)、子宮(womb)、外陰、前列腺、尿道球腺、附睪、前列腺、精囊、睪丸或腎的炎癥、感染或癌癥。也包括自身免疫性間質性腎炎、腎膿腫(腎內的或腎外的)、急性前列腺炎、血尿、尿道炎(例如，衣原體屬和其它性傳播疾病)、盆腔炎性疾病(PID)和前列腺膿腫。也包括與下述病癥中的一種或多種有關的腎炎：腎小球腎炎、狼瘡腎炎、腎病、痛風、毒物或化學試劑(例如，醚、硫酸鉈)、某些藥物(例如，吡羅昔康、candyl、費啶凝膠、fensaid、pirox)、Herrmann綜合征、黃熱病、免疫復合物疾病、傷寒、尿道狹窄、腎結核和鏈球菌感染后腎小球腎炎。某些實施方案涉及減少與肌肉骨骼系統(tǒng)有關的炎癥應答和病癥。肌肉骨骼系統(tǒng)有關的炎性病癥包括、但不限于：關節(jié)炎諸如類風濕性關節(jié)炎和銀屑病關節(jié)炎、強直性脊柱炎、自身免疫性肌炎、原發(fā)性干燥綜合征、平滑肌自身免疫性疾病、肌炎、多肌炎、肌腱炎、韌帶炎癥、軟骨炎癥、關節(jié)炎癥、滑液炎癥、腕管綜合征、慢性肌肉炎癥和骨炎癥，包括與骨質疏松癥和骨關節(jié)炎有關的骨炎癥。也包括提策綜合征(肋胸骨的、胸鎖骨的或肋軟骨的關節(jié)的良性的、疼痛的、非化膿性的局部腫脹)、肋軟骨炎、胸骨肌綜合征、劍突痛、自發(fā)性胸鎖骨不全脫位、胸肋鎖骨骨肥厚、纖維肌痛、肩肌腱炎或滑囊炎、痛風性關節(jié)炎、風濕性多肌痛、紅斑狼瘡、骨刺和骨折諸如應力性骨折。某些實施方案涉及減少與內分泌系統(tǒng)有關的炎癥應答和病癥。內分泌系統(tǒng)有關的炎性病癥包括、但不限于：與下丘腦、垂體、甲狀腺、胰腺或腎上腺有關的炎癥、感染或癌癥，腺病諸如胰腺疾病，糖尿病諸如I型糖尿病，甲狀腺疾病，格雷夫斯病，甲狀腺炎，自發(fā)自身免疫性甲狀腺炎，橋本甲狀腺炎，特發(fā)性粘液性水腫，卵巢自身免疫，自身免疫性抗精子不育，自身免疫性前列腺炎和I型自身免疫性多腺性綜合征。某些實施方案涉及減少與脂肪組織(調節(jié)生理和病理過程中的主參與者)有關的炎癥應答和病癥，包括免疫和炎癥。巨噬細胞是脂肪組織的組分，且主動參與它的活動。此外，淋巴細胞和脂肪細胞之間的交叉干擾可以導致免疫調節(jié)。脂肪組織產生和釋放多種促炎癥的和抗炎癥的因子，包括脂肪因子瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素和內臟脂肪素，以及細胞因子和趨化因子，諸如TNF-α、IL-6、單核細胞化學引誘物蛋白1和其它。由脂肪組織生產的促炎分子已經作為主參與者涉入胰島素抗性的發(fā)展和增加的與肥胖有關的心血管疾病風險。相比而言，減少的瘦素水平可能在營養(yǎng)不良的個體中誘發(fā)由T-細胞應答減少造成的感染的易感性增加。已經在多種炎性病癥中觀察到改變的脂肪因子水平(參見，例如，F(xiàn)antuzzi,JAllergyClinImmunol.115:911-19,2005；和Berg等人,CirculationResearch.96:939,2005)。AARS多肽也可以用于治療或控制與超敏反應有關的炎癥。這種病癥的實例包括：I型超敏反應、II型超敏反應、III型超敏反應、IV型超敏反應、立即超敏反應、抗體介導的超敏反應、免疫復合物介導的超敏反應、T-淋巴細胞介導的超敏反應和遲發(fā)型超敏反應。AARS多肽也可以用于治療或控制自身炎性病癥。自身炎性病癥的實例包括：家族性地中海熱、TNF受體有關的周期性綜合征(TRAPS)、超-IgD綜合征(HIDS)、CIAS1有關的疾病諸如穆-韋二氏綜合征、家族性寒冷自身炎癥性綜合征和新生兒發(fā)作的多系統(tǒng)炎性疾病、PAPA綜合征(化膿性無菌關節(jié)炎、壞疽性膿皮病、痤瘡)和Blau綜合征。AARS多肽可以用于治療或控制與多種癌癥有關的炎癥。這樣的癌癥的實例包括、但不限于：前列腺癌、乳腺癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、卵巢癌、睪丸癌、胃癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、腦癌、黑素瘤、非黑素瘤皮膚癌、骨癌、淋巴瘤、白血病、甲狀腺癌、子宮內膜癌、多發(fā)性骨髓瘤、急性髓樣白血病、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤和非霍奇金淋巴瘤。如上面所指出的，某些實施方案可以使用AARS多肽來調節(jié)全身性炎癥，諸如減少或控制全身性炎癥。在某些實施方案中，全身性炎癥可能與全身性炎癥反應綜合征(SIRS)有關，所述SIRS是具有多種潛在原因的全身炎性病癥。根據(jù)常規(guī)的診斷技術，可以表征或鑒別SIRS。作為一個非限制性實例，通過下述2項或更多項的存在，可以鑒別SIRS：(i)體溫小于36℃或大于38℃，(ii)心率大于90次搏動/分鐘，(iii)呼吸急促(高呼吸速率)，大于20次呼吸/分鐘；或者，二氧化碳的動脈分壓小于4.3kPa(32mmHg)，和(iv)白血細胞計數(shù)小于4000細胞/mm3(4x109細胞/L)或大于12,000細胞/mm3(12x109細胞/L)；或存在大于10％的未成熟的嗜中性粒細胞(帶型)。SIRS被概括地分類為傳染性的或非傳染性的。最一般地，傳染性的SIRS與膿毒癥有關，所述膿毒癥是與已知的或疑似的感染相混合的全身炎癥性狀態(tài)，其包括菌血癥、病毒血癥、寄生物血癥和中毒性休克綜合征。膿毒癥可能與多種傳染性病原體有關，所述傳染性病原體包括、但不限于：細菌諸如無乳鏈球菌、大腸桿菌、流感嗜血桿菌、單核細胞增生李斯特菌、凝固酶陰性的葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、克雷伯菌屬各種、銅綠假單孢菌、腸桿菌屬各種、無乳鏈球菌、沙雷菌屬各種、不動桿菌屬各種、肺炎鏈球菌、沙門菌屬各種和腦膜炎奈瑟球菌；病毒諸如風疹、巨細胞病毒、單純皰疹和雞痘病毒；寄生物諸如在瘧疾感染(例如，惡性瘧原蟲)、錐蟲病和絲蟲病中；和真菌諸如念珠菌屬各種、曲霉菌屬各種、組織胞漿菌屬各種、新型隱球菌、粗球孢子菌、皮炎芽生菌和卡氏肺囊蟲。在某些情況下，在肺(例如，肺炎)、膀胱和腎(例如，泌尿道感染)、皮膚(例如，蜂窩織炎)、腹部(例如，闌尾炎)和其它區(qū)域(例如，腦膜炎)中的感染可以傳播并導致膿毒癥。AARS多肽可以用于調節(jié)與這些傳染性病原體中的任一種有關的炎癥，無論膿毒癥是否存在。非傳染性的SIRS可能與創(chuàng)傷、燒傷、胰腺炎、缺血、出血、手術并發(fā)癥、腎上腺功能減退、肺栓塞、主動脈瘤、心臟壓塞、過敏反應和藥物過量以及其它因素有關。SIRS經常伴有一個或多個器官或器官系統(tǒng)的衰竭，包括本文所述的那些。具體實例包括：急性肺損傷、急性腎損傷、休克和多器官功能障礙綜合征以及其它。通常，通過聚焦于根本問題來治療SIRS(例如，對于血容量不足，施用足夠的補液，對于胰腺炎，施用IVF/NPO，對于過敏反應，施用腎上腺素/類固醇/苯海拉明)。在某些情況下，硒、谷氨酰胺和二十碳五烯酸已經在改善SIRS的征狀方面表現(xiàn)出有效性，諸如維生素E等抗氧化劑也可以是有用的。因此，AARS多肽可以單獨地或與其它療法組合地用于治療或控制SIRS和SIRS并發(fā)癥。全身性炎癥也可能與“細胞因子暴發(fā)”有關，所述“細胞因子暴發(fā)”是由細胞因子和免疫細胞之間的正反饋回路造成的危險的免疫反應，其導致非常高水平的各種細胞因子。在某些情況下，細胞因子暴發(fā)(高細胞因子血癥)包括眾多已知的炎癥介質(諸如細胞因子、氧自由基和凝血因子)的全身性釋放。包括高水平的促炎癥細胞因子(諸如TNF-α、IL-1和IL-6)和抗炎細胞因子(諸如IL-10和IL-1受體拮抗劑)。細胞因子暴發(fā)可以發(fā)生在許多傳染性的和非感染性的疾病中，包括移植物抗宿主病(GVHD)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、膿毒癥、禽流感、天花和SIRS。細胞因子暴發(fā)也可以由某些藥物誘發(fā)。治療包括OX40IG(其減少T-細胞應答)、ACE抑制劑、血管緊張素II受體阻滯劑、皮質類固醇、吉非貝齊、自由基清除劑和TNF-α阻滯劑。因此，AARS多肽可以單獨地或與其它療法組合地用于治療或控制細胞因子暴發(fā)。某些實施方案可能采用AARS多肽來減少下述病癥中的任意一種或多種：肉芽腫性炎癥、纖維蛋白性炎癥、化膿性炎癥、漿液性炎癥或潰瘍性炎癥。肉芽腫性炎癥的特征在于肉芽腫的形成，通常源自對傳染性病原體(諸如肺結核、麻風和梅毒)的應答。纖維蛋白性炎癥源自血管通透性的大量增加，這允許纖維蛋白穿過血管。如果存在適當?shù)拇倌檀碳?諸如癌細胞)，會沉積纖維蛋白性滲出物。該過程常見于漿膜腔中，其中在漿膜之間可以發(fā)生纖維蛋白性滲出物向瘢痕的轉化，限制它們的功能。化膿性炎癥源自大量膿的形成，所述膿由嗜中性粒細胞、死亡的細胞和流體組成。諸如葡萄球菌等化膿性細菌的感染，是這類炎癥的特征。被周圍組織包圍的大量局部膿集合稱作膿腫。漿液性炎癥的特征在于無粘性的漿液的大量溢出，所述漿液通常由漿膜的間皮細胞生成，但是也可以源自血漿。這類炎癥的實例包括皮膚水泡。潰瘍性炎癥(通常發(fā)生在上皮附近)會導致表面組織的壞死性損失，由此暴露出底層組織。上皮的隨后陷凹被稱作潰瘍。AARS多肽也可以用于治療物理性損傷或傷口。實例包括：擦破、擦傷、切傷、刺傷、撕裂傷、沖擊傷、腦震蕩、挫傷、熱燒傷、凍傷、化學燒傷、灼傷、壞疽、壞死、脫水、輻射燒傷、放射性燒傷、煙霧吸入、肌肉撕裂、肌肉拉傷、肌腱撕裂、韌帶拉傷、韌帶撕裂、伸展過度、軟骨撕裂、骨折、神經挾捏、潰瘍和槍擊或其它創(chuàng)傷性傷口.AARS多肽也可以用于治療或控制特發(fā)性炎癥或未知病原學的炎癥。也包括聯(lián)合治療，其中與本文所述的任一種炎性疾病或病癥的一種或多種其它療法(包括本領域通常可得到的和已知的那些療法)相組合地施用或使用一種或多種AARS多肽。聯(lián)合治療的實例包括：使用標準的抗炎劑諸如非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、免疫選擇性的抗炎衍生物(ImSAIDs)和類固醇(例如，皮質類固醇)、抗感染藥諸如抗生素和抗病毒劑、抗氧化劑、細胞因子、化學治療劑和其它抗癌療法和免疫抑制療法。本領域技術人員會明白用于評估炎性病癥和其它病癥的征象和征狀的標準，包括為了做出差別診斷和用于監(jiān)測治療的目的，諸如確定在治療過程中是否已經施用了治療有效劑量，例如，通過根據(jù)接受的臨床標準來測定改善，并且所述標準由下述文獻的教導來例證：例如，Berkow等人,編,TheMerckManual,第16版,MerckandCo.,Rahway,N.J.,1992；Goodman等人,編,Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第10版,PergamonPress,Inc.,Elmsford,N.Y.,(2001)；Avery’sDrugTreatment:PrinciplesandPracticeofClinicalPharmacologyandTherapeutics,第3版,ADISPress,Ltd.,Williams和Wilkins,Baltimore,MD.(1987)；Ebadi,Pharmacology,Little,BrownandCo.,Boston,(1985)；Osolci等人,編,Remington’sPharmaceuticalSciences,第18版,MackPublishingCo.,Easton,PA(1990)；Katzung,BasicandClinicalPharmacology,AppletonandLange,Norwalk,CT(1992)。某些實施方案可能采用AARS多肽來增加炎癥。例如，根據(jù)受試者的需要，某些實施方案可以增加急性炎癥或增加急性炎癥應答或二者。某些實施方案可以增加慢性炎癥或慢性炎癥應答或二者。某些實施方案可以增加急性和慢性炎癥。某些實施方案可以增加局部或全身炎癥或二者。在某些實施方案中，AARS多肽可以用于治療或控制免疫缺陷，包括原發(fā)性免疫缺陷和繼發(fā)性免疫缺陷，其中身體不能產生足夠的炎癥應答。原發(fā)性免疫缺陷的實例包括：不同的常染色體隱性的和X-連接的遺傳病癥諸如T-細胞和B-細胞免疫缺陷(包括混合的T-細胞和B-細胞免疫缺陷)、抗體缺乏、定義明確的綜合征、免疫失調疾病、吞噬細胞障礙、先天性免疫障礙和補體缺乏。T-細胞和B-細胞免疫缺陷的實例包括：T-/B+缺乏諸如γc缺乏、JAK3缺乏、白介素7受體鏈α缺乏、CD45缺乏、CD3δ/CD3ε缺乏；和T-/B-缺乏諸如RAG1/2缺乏、DCLRE1C缺乏、腺苷脫氨酶(ADA)缺乏、網狀組織發(fā)育不全。其它實例包括：Omenn綜合征、DNA連接酶IV類缺乏、CD40配體缺乏、CD40缺乏、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺乏、MHCII類缺乏、CD3γ缺乏、CD8缺乏、ZAP-70缺乏、TAP-1/2缺乏和有翅螺旋缺乏。抗體缺乏的實例包括：X-連接的無丙種球蛋白血癥(btk缺乏或布魯頓無丙種球蛋白血癥)、μ-重鏈缺乏、l-5缺乏、Igα缺乏、BLNK缺乏、具有免疫缺陷的胸腺瘤、普通可變型免疫缺陷(CVID)、ICOS缺乏、CD19缺乏、TACI(TNFRSF13B)缺乏和BAFF受體缺乏。其它實例包括：AID缺乏、UNG缺乏、重鏈缺失、κ鏈缺乏、分離的IgG亞類缺乏、具有IgG亞類缺乏的IgA、選擇性的免疫球蛋白A缺乏和嬰幼兒短暫性低丙種球蛋白血癥(THI)?！岸x明確的綜合征”的實例包括：Wiskott-Aldrich綜合征,共濟失調性毛細血管擴張,共濟失調-樣綜合征,Nijmegen染色體斷裂綜合征,布盧姆綜合征,迪格奧爾格綜合征,骨免疫發(fā)育不良諸如軟骨-毛發(fā)育不全,Schimke綜合征,2型Hermansky-Pudlak綜合征,高-IgE綜合征,慢性皮膚粘膜念珠菌病。免疫失調疾病的實例包括：具有色素沉著不足或白化病的免疫缺陷，諸如Chediak-Higashi綜合征和2型格里塞利綜合征、家族性嗜血細胞性淋巴組織細胞增多癥(諸如穿孔蛋白缺乏、MUNC13D缺乏和突觸融合蛋白11缺乏)、X-連接的淋巴細胞增生綜合征、自身免疫性淋巴細胞增生綜合征諸如1a型(CD95缺陷)、1b型(Fas配體缺陷)、2a型(CASP10缺陷)和2b型(CASP8缺陷)、具有念珠菌病和外胚層營養(yǎng)不良的自身免疫性多內分泌腺病以及免疫失調多內分泌腺病腸病X-連接的綜合征。另外，影響骨髓的疾病可能導致異常的或罕見的白細胞，諸如白細胞減少。白細胞減少可以由某些感染和疾病誘發(fā)，包括病毒感染、立克次體屬感染、有些原生動物、肺結核和某些癌癥。吞噬細胞障礙的實例包括：嚴重的先天性中性白細胞減少癥諸如ELA2缺乏(例如，具有脊髓發(fā)育不良)、GFI1缺乏(具有T/B淋巴細胞減少)或G-CSFR缺乏(G-CSF-無應答)、科斯特曼綜合征、周期性中性粒細胞減少癥、X-連接的嗜中性粒細胞減少癥/脊髓發(fā)育不良、1、2和3型白細胞粘附缺陷、RAC2缺乏、β-肌動蛋白缺乏、局限型青少年牙周炎、Papillon-Lefèvre綜合征、特殊顆粒缺乏、Shwachman-Diamond綜合征、慢性肉芽腫病(包括X-連接的和常染色體的形式)、嗜中性粒細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏、IL-12和IL-23β1鏈缺乏、IL-12p40缺乏、干擾素γ受體1缺乏、干擾素γ受體2缺乏和STAT1缺乏。先天性免疫缺乏的實例包括：少汗性外胚層發(fā)育不良諸如NEMO缺乏和IKBA缺乏、IRAK-4缺乏、WHIM綜合征(疣、低丙種球蛋白血癥、感染、先天性骨髓粒細胞缺乏癥)和疣狀表皮發(fā)育不良。補體缺乏的實例和示例性的有關病癥包括：C1q缺乏(例如，狼瘡樣綜合征、類風濕病、感染)、C1r缺乏、C4缺乏、C2缺乏(例如，狼瘡樣綜合征、脈管炎、多肌炎、化膿性感染)、C3缺乏(例如，復發(fā)性化膿性感染)、C5缺乏(例如，奈瑟球菌感染)、C6缺乏、C7缺乏(例如，脈管炎)、C8a和C8b缺乏、C9缺乏(例如，奈瑟球菌感染)、C1-抑制劑缺乏(例如，遺傳性血管性水腫)、因子I缺乏(化膿性感染)、因子H缺乏(例如，溶血性-尿毒癥綜合征、膜性增生性腎小球腎炎)、因子D缺乏(例如，奈瑟球菌感染)、備解素缺陷癥(例如，奈瑟球菌感染)、MBP缺乏(例如，化膿性感染)和MASP2缺乏。根據(jù)本領域的常規(guī)技術，可以診斷原發(fā)性免疫缺乏。示例性的診斷試驗包括、但不限于：執(zhí)行血液中的不同類型的單核細胞(例如，淋巴細胞和單核細胞，包括淋巴細胞、不同組的B淋巴細胞諸如CD19+、CD20+和CD21+淋巴細胞、天然殺傷細胞和CD15+陽性的單核細胞)的計數(shù)，測量活化標志物(例如，HLA-DR、CD25、CD80)的存在，執(zhí)行T細胞功能試驗(諸如延遲型超敏反應的皮膚試驗)、針對促分裂原和同種異基因細胞的細胞應答試驗、細胞的細胞因子產生試驗，執(zhí)行B細胞功能試驗(諸如通過鑒別針對常規(guī)免疫和通常獲得性感染的抗體，和通過定量IgG亞類)，和執(zhí)行吞噬細胞功能試驗(諸如通過測量氯化硝基四氮唑藍的減少)，和執(zhí)行趨化性和殺菌活性試驗。因此，可以使用AARS多肽來在具有原發(fā)性免疫缺陷的受試者中刺激或維持急性炎癥或急性炎癥應答，如本文所述的和本領域已知的。繼發(fā)性免疫缺陷的原因的實例包括：營養(yǎng)不良、老化和用藥(例如，化學療法、調節(jié)疾病的抗風濕性藥物、器官移植以后的免疫抑制性藥物、糖皮質激素)。其它原因包括：不同的癌癥，包括骨髓和血細胞的癌癥(例如，白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤)，和某些慢性感染，諸如由人免疫缺陷病毒(HIV)造成的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。AARS多肽可以用于在具有免疫缺陷的受試者中刺激或維持急性炎癥或急性炎癥應答，如本文所述的和本領域已知的。AARS多肽也可以用于在具有繼發(fā)性免疫缺陷的受試者中刺激或維持慢性炎癥或慢性炎癥應答，如本文所述的和本領域已知的。在某些實施方案中，例如，提供了用于調節(jié)治療有關的細胞活動的方法，所述細胞活動包括、但不限于：細胞代謝、細胞分化、細胞增殖、細胞死亡、細胞活動化、細胞遷移、基因轉錄、mRNA翻譯、細胞阻抗、細胞因子產生等，所述方法包括：使細胞接觸本文所述的AARS組合物。在某些實施方案中，所述AARS多肽(例如，QRS多肽)或其組合物會調節(jié)細胞對免疫刺激抗原的細胞因子應答，所述抗原包括自身免疫障礙相關抗原和外來抗原諸如脂多糖(LPS)。在某些實施方案中，所述AARS多肽(例如，QRS多肽)或其組合物會抑制細胞對上述免疫刺激抗原的細胞因子應答。在某些實施方案中，所述細胞是外周血單核細胞(PBMC)。在某些具體實施方案中，提供了AARS多肽(例如，QRS多肽)或其組合物，其用于在體內或在體外抑制哺乳動物細胞(諸如PBMC)中的TNF-α生產或分泌。在某些具體實施方案中，提供了QRS多肽或其組合物，其用于在體內或在體外抑制哺乳動物細胞(諸如PBMC)中的IL-12生產或分泌。在某些實施方案中，QRS多肽會抑制細胞對免疫刺激抗原的、基于TNF-α或IL-12的分泌應答，所述抗原包括自身免疫障礙相關抗原和外來抗原諸如脂多糖(LPS)。因此，AARS多肽(例如，QRS多肽)可以用于治療基本上任意的、會從一種或多種這種活性的調節(jié)中獲益的細胞或組織或受試者。AARS多肽(例如，QRS多肽)和組合物也可以用于許多治療背景中的任一種，所述治療背景包括例如與下述病癥的治療或預防有關的那些：腫瘤病、免疫系統(tǒng)疾病(例如，自身免疫病和炎癥)、感染性疾病、代謝疾病、神經元的/神經學的疾病、肌肉的/心血管的疾病、與異常的血細胞生成有關的疾病、與異常的血管生成有關的疾病、與異常的細胞存活有關的疾病和其它疾病。例如，在某些示例性的實施方案中，本發(fā)明的AARS多肽(例如，QRS多肽)和組合物可以用于調節(jié)血管生成，例如，經由內皮細胞增殖和/或信號傳遞的調節(jié)。使用適當?shù)募毎?例如，人微血管內皮肺細胞(HMVEC-L)和人臍靜脈內皮細胞(HUVEC))，并使用適當?shù)脑囼?例如，內皮細胞遷移試驗、內皮細胞增殖試驗、管形成試驗、基質膠塞試驗等)，可以監(jiān)測內皮細胞增殖和/或細胞信號傳遞，所述試驗中的許多是本領域已知的和可得到的。因此，在有關的實施方案中，本發(fā)明的組合物可以用于治療基本上任意的、會從血管生成的調節(jié)中獲益的細胞或組織或受試者。例如，在有些實施方案中，可以使經歷或易感血管生成(例如，血管生成病癥)的細胞或組織或受試者接觸本發(fā)明的合適組合物，以抑制血管生成病癥。在其它實施方案中，可以使經歷或易感血管生成不足(例如，血管抑制病癥)的細胞或組織接觸本發(fā)明的合適組合物，以便干擾血管抑制活性和/或促進血管生成。血管生成病癥的示例性實例包括、但不限于：年齡有關的黃斑變性(AMD)、癌癥(實體癌和血液學癌)、發(fā)育異常(器官發(fā)生)、糖尿病性失明、子宮內膜異位癥、眼的新生血管形成、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎(RA)和皮膚變色(例如，血管瘤、焰色痣或單純痣)。抗血管生成病癥的實例包括、但不限于：心血管疾病、再狹窄、缺血性組織的再灌注或心力衰竭以后的組織損傷、慢性炎癥和傷口愈合。本發(fā)明的組合物也可以用作免疫調節(jié)劑，用于通過調節(jié)細胞來治療抗炎癥或促炎癥的適應癥，所述細胞直接地或間接地介導自身免疫性和/或炎性疾病、病癥和障礙。使用許多本領域已知的和可得到的技術中的任一種，可以監(jiān)測本發(fā)明的組合物作為免疫調節(jié)劑的效用，所述技術包括、例如：遷移試驗(例如，使用白細胞或淋巴細胞)、細胞因子產生試驗(例如，TNF-α、IL-12)或細胞生存試驗(例如，使用B-細胞、T-細胞、單核細胞或NK細胞)。根據(jù)本發(fā)明可以治療的示例性的免疫系統(tǒng)疾病、障礙或病癥包括、但不限于：原發(fā)性免疫缺陷、免疫介導的血小板減少癥、川崎綜合征、骨髓移植(例如，在成年人或兒童中的新近的骨髓移植)、慢性B細胞淋巴細胞白血病、HIV感染(例如，成年人或兒童的HIV感染)、慢性炎癥性的脫髓鞘多神經病、輸血后紫癜等。另外，其它疾病、障礙和病癥包括：格-巴二氏綜合征、貧血(例如，與細小病毒B19有關的貧血、處于感染(例如，復發(fā)感染)高危中的、具有穩(wěn)定的多發(fā)性骨髓瘤的患者、自身免疫性溶血性貧血(例如，溫型自身免疫性溶血性貧血)、血小板減少癥(例如，新生兒血小板減少癥)和免疫介導的嗜中性粒細胞減少癥)、移植(例如，CMV陽性器官的巨細胞病毒(CMV)陰性的受體)、低丙種球蛋白血癥(例如，具有感染或發(fā)病的危險因素的低丙種球蛋白血的初生嬰兒)、癲癇(例如，頑固性癲癇)、全身性血管炎綜合征、重癥肌無力(例如，在重癥肌無力中的代償失調)、皮肌炎和多肌炎。其它自身免疫性疾病、障礙和病癥包括、但不限于：自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性新生兒血小板減少癥、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性血細胞減少、溶血性貧血、抗磷脂綜合征、皮炎、變應性腦脊髓炎、心肌炎、復發(fā)性多軟骨炎、風濕性心臟病、腎小球腎炎(例如，IgA腎病)、多發(fā)性硬化、神經炎、葡萄膜炎眼炎、多內分泌腺病、紫癜(例如，Henloch-Scoenlein紫癜)、Reiter氏病、僵人綜合征、自身免疫性肺炎、格-巴二氏綜合征、胰島素依賴性糖尿病和自身免疫性炎性眼病。其它自身免疫性疾病、障礙和病癥包括、但不限于：自身免疫性甲狀腺炎；甲狀腺功能減退，包括橋本甲狀腺炎和特征在于例如細胞介導的和體液的甲狀腺細胞毒性的甲狀腺炎；SLE(其經常特征在于，例如，循環(huán)的和局部產生的免疫復合物)；肺出血腎炎綜合征(其經常特征在于，例如，抗-基膜抗體)；天皰瘡(其經常特征在于，例如，表皮皮膚棘層松解的抗體)；受體自身免疫，例如，格雷夫斯病(其經常特征在于，例如，針對刺激甲狀腺的激素受體的抗體；重癥肌無力(其經常特征在于，例如，乙酰膽堿受體抗體)；胰島素抗性(其經常特征在于，例如，胰島素受體抗體)；自身免疫性溶血性貧血(其經常特征在于，例如，抗體敏化的紅血細胞的吞噬作用)；和自身免疫性血小板減少性紫癜(其經常特征在于，例如，抗體敏化的血小板的吞噬作用)。其它自身免疫性疾病、障礙和病癥包括、但不限于：類風濕性關節(jié)炎(其經常特征在于，例如，在關節(jié)中的免疫復合物)；具有抗膠原抗體的硬皮病(其經常特征在于，例如，核仁和其它核抗體)；混合性結締組織疾病(其經常特征在于，例如，針對可提取核抗原(例如核糖核蛋白)的抗體)；多肌炎/皮肌炎(其經常特征在于，例如，非組蛋白抗核抗體)；惡性貧血(其經常特征在于，例如，抗周緣細胞、抗微粒體和抗內在因子的抗體)；特發(fā)性阿狄森氏病(其經常特征在于，例如，體液的和細胞介導的腎上腺細胞毒性)；不育癥(其經常特征在于，例如，抗精子抗體)；腎小球腎炎(其經常特征在于，例如，腎小球基底膜抗體或免疫復合物)、原發(fā)性腎小球腎炎、IgA腎病；大泡性類天皰瘡(其經常特征在于，例如，基底膜中的IgG和補體)；干燥綜合征(其經常特征在于，例如，多組織抗體和/或特異性非組蛋白抗抗體(SS-B))；糖尿病(其經常特征在于，例如，細胞介導的和體液的胰島細胞抗體)；和腎上腺素能藥物抗性(包括伴隨哮喘或囊性纖維化的腎上腺素能藥物抗性)(其經常特征在于，例如，β-腎上腺素能受體抗體)。其它自身免疫性疾病、障礙和病癥包括，但不限于：慢性活動性肝炎(其經常特征在于，例如，平滑肌抗體)；原發(fā)性膽汁性肝硬化(其經常特征在于，例如，抗-線粒體抗體)；其它內分泌腺衰竭(在有些情況下，其經常特征在于，例如，特異性的組織抗體)；白癜風(其經常特征在于，例如，抗-黑素細胞抗體)；脈管炎(其經常特征在于，例如，血管壁中的免疫球蛋白和補體和/或低血清補體)；心肌梗塞后病癥(其經常特征在于，例如，抗-心肌抗體)；心切開術綜合癥(其經常特征在于，例如，抗-心肌抗體)；蕁麻疹(其經常特征在于，例如，針對IgE的IgG和IgM抗體)；特應性皮炎(其經常特征在于，例如，針對IgE的IgG和IgM抗體)；哮喘(其經常特征在于，例如，針對IgE的IgG和IgM抗體)；炎癥性的肌??；和其它炎癥性的、肉芽腫性的、退化性的和萎縮性的障礙。在其它實施方案中，本發(fā)明的AARS多肽(例如，QRS多肽)和組合物可以用于調節(jié)細胞增殖和/或存活，并因此用于治療或預防特征在于細胞增殖和/或存活的異常的疾病、障礙或病癥。例如，在某些實施方案中，所述QRS組合物可以用于調節(jié)細胞凋亡和/或治療與異常的細胞凋亡有關的疾病或病癥。細胞凋亡是用于描述稱作程序化細胞死亡的細胞信號傳遞級聯(lián)的術語。對于誘導細胞凋亡(例如癌癥)的分子以及抑制細胞凋亡(即中風、心肌梗塞、膿毒癥等)的那些分子而言，存在不同的治療適應癥。通過許多可得到的技術(本領域已知的和可得到的)中的任一種，可以監(jiān)測細胞凋亡，所述技術包括、例如測量下述項目的試驗：DNA的片段化，膜不對稱的改變，細胞凋亡的天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶的活化，和/或細胞色素C和AIF的釋放。與增加的細胞存活或細胞凋亡的抑制有關的示例性疾病包括、但不限于：癌癥(諸如濾泡性淋巴瘤、癌和激素依賴性的腫瘤，包括、但不限于：結腸癌、心臟腫瘤、胰腺癌、黑素瘤、視網膜母細胞瘤、膠質母細胞瘤、肺癌、腸癌、睪丸癌、胃癌、神經母細胞瘤、粘液瘤、肌瘤、淋巴瘤、內皮瘤、成骨細胞瘤、破骨細胞瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、腺瘤、乳腺癌、前列腺癌、卡波西肉瘤、和卵巢癌)、自身免疫性障礙(例如，多發(fā)性硬化、干燥綜合征、格雷夫斯病、橋本甲狀腺炎、自身免疫性糖尿病、膽汁性肝硬化、貝切特、克羅恩氏病、多肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和免疫有關的腎小球腎炎、自身免疫性胃炎、自身免疫性血小板減少性紫癜和類風濕性關節(jié)炎)和病毒感染(諸如皰疹病毒、痘病毒、和腺病毒)、炎癥、移植物抗宿主病(急性和/或慢性)、急性移植物排斥和慢性移植物排斥。與增加的細胞存活有關的其它示例性的疾病或病癥包括、但不限于：惡性腫瘤和有關障礙的進展和/或轉移，諸如白血病(包括急性白血病(例如，急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病，包括成髓細胞白血病、前髓細胞性白血病、粒單核細胞白血病、單核細胞性白血病和紅白血病))和慢性白血病(例如，慢性髓細胞(粒細胞)白血病和慢性淋巴細胞白血病)、骨髓增生異常綜合征、真性紅細胞增多癥、淋巴瘤(例如，霍奇金病和非霍奇金病)、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥、重鏈病和實體瘤，包括、但不限于：肉瘤和癌，諸如纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管原癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、威爾曼瘤、宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經母細胞瘤和視網膜母細胞瘤。與增加的細胞凋亡有關的示例性疾病包括、但不限于：AIDS(諸如HIV誘導的腎病和HIV腦炎)、神經變性障礙(諸如阿爾茨海默氏病、帕金森病、肌萎縮側索硬化、色素性視網膜炎、小腦變性和腦瘤或前述相關疾病)；自身免疫性障礙(諸如多發(fā)性硬化、干燥綜合征、格雷夫斯病、橋本甲狀腺炎、自身免疫性糖尿病、膽汁性肝硬化、貝切特氏病、克羅恩氏病、多肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫有關的腎小球腎炎、自身免疫性胃炎、血小板減少性紫癜和類風濕性關節(jié)炎)；骨髓發(fā)育異常綜合癥(諸如再生障礙性貧血)、移植物抗宿主病(急性和/或慢性)、缺血性損傷(諸如由心肌梗死、中風和再灌注損傷引起)、肝損傷或疾病(例如，肝炎相關的肝損傷、肝硬化、缺血性/再灌注損傷、膽汁淤積(膽管損傷)和肝癌)；毒素誘導的肝病(諸如由酒精引起)、膿毒性休克、潰瘍性結腸炎、惡病質和厭食。在其它實施方案中，本發(fā)明的組合物可以用于治療神經元的/神經學的疾病或障礙，其中的示例性實例包括：帕金森病、阿爾茨海默氏病、皮克病、克-雅二氏病、亨廷頓舞蹈病、交替性偏癱、肌萎縮側索硬化、共濟失調、腦性癱瘓、慢性疲勞綜合征、慢性疼痛綜合征、先天性神經學異常、顱神經疾病、譫妄、癡呆、脫髓鞘疾病、自主神經機能異常、癲癇、頭痛、亨廷頓病、腦積水、腦膜炎、運動障礙、肌肉疾病、神經系統(tǒng)腫瘤、神經皮膚綜合征、神經變性疾病、神經中毒綜合征、眼能動力障礙、周圍神經系統(tǒng)障礙、垂體障礙、腦穿通畸形、R綜合征、睡眠障礙、脊髓障礙、中風、西登哈姆舞蹈病、多動穢語綜合征、神經系統(tǒng)創(chuàng)傷和損傷等。此外，其它實施方案涉及本發(fā)明的組合物在治療代謝障礙中的用途，諸如腎上腺腦白質營養(yǎng)不良、克拉伯病(球樣細胞腦白質營養(yǎng)不良)、異染性腦白質營養(yǎng)不良、亞歷山大病、卡納萬病(海綿組織克拉貝病)、佩-梅二氏病、Cockayne氏綜合征、胡爾勒病、Lowe氏綜合征、利氏病、Wilson氏病、哈-斯二氏病、泰-薩克斯病等。使用本領域已知的和可得到的多種技術中的任一種，可以監(jiān)測本發(fā)明的組合物在調節(jié)代謝過程中的效用，所述技術包括、例如：測量脂肪細胞脂肪生成或脂肪細胞脂解的試驗。在本發(fā)明的更具體的實施方案中，本發(fā)明的AARS多肽(例如，QRS多肽)和組合物可以用于調節(jié)細胞信號傳遞，例如，經由細胞信號傳遞蛋白(例如，Akt)。使用許多眾所周知的試驗中的任一種，可以監(jiān)測細胞信號傳遞。例如，通過多種靶蛋白的改變的磷酸化模式，可以監(jiān)測一般的細胞信號傳遞事件的誘導。因此，響應于QRS多肽對細胞的處理的細胞信號傳遞活性的檢測，可以充當不同的生物學效應指示?？梢赃x擇用于該試驗的靶蛋白，從而包括主要細胞信號傳遞級聯(lián)的關鍵組分，由此提供細胞信號傳遞狀況(landscape)和它的治療相關性的寬廣描繪(broadpicture)。通常，這樣的試驗包括：用QRS多肽處理細胞，隨后用抗體進行免疫檢測，所述抗體特異性地檢測磷酸化的(活化的)形式的靶蛋白。用于監(jiān)測治療有關的細胞信號傳遞事件的示例性靶蛋白可以包括，但不限于：p38MAPK(促分裂原活化的蛋白激酶；被細胞應激和炎癥性細胞因子活化；參與細胞分化和細胞凋亡)；SAPK/JNK(應激活化的蛋白激酶/Jun-氨基端激酶；被細胞應激和炎癥性細胞因子活化)；Erk1/2、p44/42MAPK(促分裂原活化的蛋白激酶Erk1和Erk2；被多種胞外信號活化；參與細胞生長和分化的調節(jié))；和Akt(被胰島素和不同的生長因子或存活因子活化；參與細胞凋亡的抑制、糖原合成的調節(jié)、細胞周期調節(jié)和細胞生長)。也可以監(jiān)測酪氨酸殘基的一般磷酸化，作為磷酸化介導的細胞信號傳遞的變化的一般指示。當然，應當認識到，也可以測定其它類型的蛋白諸如細胞附著分子(例如，鈣粘著蛋白、整聯(lián)蛋白、封閉蛋白、連環(huán)蛋白、選擇素等)和/或離子通道蛋白，用于監(jiān)測由本發(fā)明的組合物調節(jié)的細胞事件或活性。在本發(fā)明的其它具體實施方案中，本發(fā)明的AARS多肽(例如，QRS多肽)和組合物可以用于調節(jié)細胞(例如，白細胞)的細胞因子產生。使用本領域已知的多種試驗(即，RT-PCR、ELISA、ELISpot、流式細胞術等)中的任一種，可以監(jiān)測細胞因子產生。通常，這樣的試驗包括：用AARS多肽(例如，QRS多肽)多肽處理細胞，隨后檢測細胞因子mRNA或多肽，以測量細胞因子產生的變化。因此，由AARS多肽(例如，QRS多肽)對細胞的處理引起的細胞因子產生的增加和/或減少的檢測，可以充當不同的生物學效應的指示。本發(fā)明的QRS多肽通過調節(jié)細胞因子產生，可以誘導、增強和/或抑制免疫或炎癥應答。例如，本發(fā)明的AARS多肽(例如，QRS多肽)多肽和組合物可以用于改變受試者中的細胞因子分布(即，1型相對于2型)。為了監(jiān)測QRS組合物的生物學效應而可以測量的示例性細胞因子包括，但不限于：IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、IL-23TGF-β、TNF-α、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、RANTES、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、GM-CSF、G-CSF等。通常，將治療有效量的多肽施用給受試者或患者。在具體實施方案中，施用的多肽的量通常是在約0.1μg/kg至約0.1mg/kg至約50mg/kg患者體重的范圍內。取決于疾病的類型和嚴重性，約0.1μg/kg至約0.1mg/kg至約50mg/kg體重(例如，約0.1-15mg/kg/劑)的多肽可以是用于施用給患者的初始候選劑量，例如，這是通過一次或多次分開的給藥，或通過連續(xù)輸注。例如，給藥方案可以包括：施用約4mg/kg的初始負荷劑量，隨后是約2mg/kg多肽的每周維持劑量，或負荷劑量的大約一半。但是，其它劑量方案可能是有用的。典型的每日劑量可能在約0.1μg/kg至約1μg/kg至100mg/kg或更多的范圍內，取決于上述因素。對于在幾天或更久時間內的重復給藥，取決于病癥，持續(xù)進行治療，直到發(fā)生希望的疾病征狀的抑制。通過常規(guī)方法和試驗，并基于醫(yī)師或本領域的其它技術人員已知的標準，可以容易地監(jiān)測這些和其它療法(例如，離體療法)的進展。制劑和藥物組合物本發(fā)明的組合物包含氨酰-tRNA合成酶多肽，包括其截短體和/或變體，其配制在藥學上可接受的或生理學上可接受的溶液中，用于單獨地或與一種或多種其它的治療形式組合地施用給細胞或動物。還應當理解，如果需要的話，本發(fā)明的組合物還可以與其它試劑(例如其它蛋白質或多肽或不同的藥學活性劑)組合施用。對于也可能包括在所述組合物中的其它組分基本上沒有限制，只要所述其它試劑不會不利地影響炎癥應答調節(jié)活性或希望實現(xiàn)的其它作用。在本發(fā)明的藥物組合物中，藥學上可接受的賦形劑和載體溶液的制劑是本領域技術人員公知的，在多種治療方案(包括例如口服施用、胃腸外施用、靜脈內施用、鼻內施用和肌內施用和制劑)中使用本文所述的特定組合物的合適給藥方式和治療方案的開發(fā)，也是本領域技術人員公知的。在某些用途中，本文公開的藥物組合物可以經由口服施用遞送給受試者。因而，這些組合物可以與惰性稀釋劑或與可同化的可食用載體一起配制，或者它們可被裝入硬殼或軟殼明膠膠囊中，或者它們可被壓制成片劑，或者它們可被直接摻入膳食的食物中。在某些情況下，希望腸胃外地、靜脈內地、肌肉內地或甚至腹膜內地遞送本文公開的藥物組合物，如例如在美國專利號5,543,158、美國專利號5,641,515和美國專利號5,399,363中所述(每一篇通過引用整體并入本文)?？梢栽谂c表面活性劑(例如羥丙基纖維素)適當?shù)鼗旌系乃校苽渥鳛橛坞x堿或藥學上可接受的鹽的活性化合物的溶液。也可在甘油、液體聚乙二醇和它們的混合物中以及在油中制備分散液。在普通的儲存和使用條件下，這些制品含有防腐劑，以防止微生物的生長。適合注射使用的藥物形式包括無菌水溶液或分散液，以及用于臨時制備無菌可注射溶液或分散液的無菌粉劑(美國專利號5,466,468，通過引用整體并入本文)。在所有情況下，所述形式應當是無菌的，并且應當是可方便注射的流體。在制造和儲存條件下應當是穩(wěn)定的，并且應當免受微生物(例如細菌和真菌)的污染作用。載體可以是含有下述物質的溶劑或分散介質：例如，水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)，它們的合適的混合物和/或植物油。例如，通過使用包衣劑(例如卵磷脂)，在分散液的情況下通過維持所需的粒度，以及通過使用表面活性劑，可以維持適當?shù)牧鲃有?。各種抗細菌劑和抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)可以促進防止微生物的作用。在許多情況下，優(yōu)選地包括等滲劑，例如糖類或氯化鈉。通過在組合物中使用延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)，可以實現(xiàn)可注射組合物的延長吸收。對于在水溶液中的腸胃外施用，例如，如果必要的話，適當?shù)鼐彌_溶液，并首先用足夠的鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。這些特別的水溶液特別適合于靜脈內施用、肌內施用、皮下施用和腹膜內施用。在這方面，可以采用的無菌水介質是本領域技術人員考慮到本公開內容而已知的。例如，可以將一個劑量溶解于1ml等滲的NaCl溶液中，并添加到1000ml皮下灌注液體中，或在建議的輸注位點注射(參見，例如，Remington’sPharmaceuticalSciences,第15版,第1035-1038和1570-1580頁)。取決于要治療的受試者的狀況，一些劑量改變的出現(xiàn)是有必要的。在任何情況下，負責給藥的人將確定單個受試者的合適劑量。此外，對于人類施用，制品應當滿足美國食品藥品管理局(FDA)生物制品標準辦公室所要求的無菌性、致熱原性和一般的安全性和純度標準?？梢匀缦轮苽錈o菌注射溶液：將活性化合物以所需的量摻入到具有各種以上列舉的其它成分的合適溶劑中，根據(jù)需要，繼之以過濾除菌。一般地，通過將各種滅菌的活性成分摻入到含有基礎分散介質以及來自以上列舉那些的其它所需成分的無菌媒介物中，制備分散液。在用于制備無菌可注射溶液的無菌粉劑的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術，它們產生活性成分和來自其早先無菌過濾溶液的任何其它期望成分的粉劑。本文公開的組合物可以以中性形成或鹽形成來配制。藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽(與蛋白質的游離氨基形成)，它們與無機酸(例如鹽酸或磷酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等)形成。與游離羧基形成的鹽也可以源自無機堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵，諸如異丙胺、三甲胺、組氨酸、普魯卡因等有機堿。在配制后，以與制劑相容的方式和以諸如治療有效的量來施用溶液。制劑可以以多種劑型(例如可注射溶液、藥物釋放膠囊等)容易地施用。本文所用的“載體”包括任意和所有的溶劑、分散介質、媒介物、包衣劑、稀釋劑、抗細菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑、緩沖劑、載體溶液、懸浮液、膠質等。這樣的介質和試劑用于藥學活性物質的使用是本領域眾所周知的。除非達到任何常規(guī)的介質或試劑與活性成分不相容的程度，否則預見到它在治療組合物中的使用。補充的活性成分也可以摻入到組合物中。短語“藥學上可接受的”表示這樣的分子實體和組合物：當給人類施用時，其不會產生變應性或類似的不良反應。含有蛋白質作為活性成分的水性組合物的制備是本領域公知的。一般地，這種組合物被制備為可注射的液體溶液或懸浮液；也可以制備為在注射之前適合溶解于或懸浮于液體中的固體形式。也可以乳化所述制品。在某些實施方案中，藥物組合物可以通過鼻內噴霧、吸入和/或其它氣霧劑遞送媒介物來遞送。經由鼻氣霧劑噴霧向肺直接遞送基因、多核苷酸和肽組合物的方法已經描述在例如美國專利號5,756,353和美國專利號5,804,212中(每篇具體地通過引用整體并入本文)。同樣地，使用鼻內的微粒樹脂(Takenaga等人,1998)和溶血磷脂酰甘油化合物(美國專利號5,725,871，具體地通過引用整體并入本文)的藥物遞送也是藥物領域公知的。同樣地，聚四氟乙烯支持基質形式的透粘膜藥物遞送描述在美國專利號5,780,045中(具體地通過引用整體并入本文)。也包括局部制劑。局部制劑的實例包括：乳膏劑、軟膏劑、糊劑、洗劑和凝膠。在某些實施方案中，通過使用脂質體、納米膠囊、微粒、微球、脂質顆粒、囊泡等，可以進行遞送，用于將本發(fā)明的組合物導入合適的宿主細胞中。具體地，用于遞送的本發(fā)明組合物可以被配制成包囊在脂質顆粒、脂質體、囊泡、納米球、納米顆粒等中。使用已知的和常規(guī)的技術，可以進行這樣的遞送媒介物的配制和使用。在本說明書中引用的所有出版物、專利申請和授權的專利都通過引用并入本文，如同特別地和單獨地指示每篇單獨的出版物、專利申請或授權的專利通過引用并入。盡管為了清楚理解的目的已經通過例證和實施例較詳細地描述了本發(fā)明，但是，依據(jù)本發(fā)明的教導，本領域普通技術人員容易理解，在不背離附隨的權利要求的精神或范圍的情況下，可以對其做出某些變化和修改。僅作為例證，且不是作為限制，提供以下實施例。本領域技術人員將容易認識到，可以改變或修改多種非關鍵參數(shù)，以產生基本上相似的結果。實施例實施例1氨酰-tRNA合成酶多肽會減少在脂多糖(LPS)挑戰(zhàn)以后嗜中性粒細胞向肺中的遷移和滲入在慢性阻塞性肺病(COPD)中，涉及嗜中性粒細胞從循環(huán)系統(tǒng)向肺的遷移(參見，例如，R.A.Stockley,Chest121:151S-155S,2002)。CXCR-2表達可以在嗜中性粒細胞遷移中起作用(參見，例如，Rios-Santos等人,AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine175:490-497,2007)。為了確定酪氨酰-tRNA合成酶(YRS)多肽和組氨酰-tRNA合成酶(HisRS)多肽是否可以用于治療嗜中性粒細胞介導的障礙，麻醉雄性C57BL/6小鼠，鼻內地注射50μl200μg/ml脂多糖(LPS,Sigma-Aldrich目錄號L2880)，并在LPS施用以后大約8小時處死。在暴露于LPS之前，用YRS多肽、HisRS多肽或對照處理小鼠。插入氣管導管，以收集支氣管肺泡灌洗(BAL)樣品，其中用1ml冰冷的鹽水溶液沖洗肺5次。收集灌洗液，用于以后的細胞染色和計數(shù)。如圖1A所示，從健康的、未處理的動物回收的BAL流體通常不含有嗜中性粒細胞。鼻內LPS施用會導致循環(huán)的嗜中性粒細胞向肺中的滲入以及BAL嗜中性粒細胞的顯著增加(圖1A，LPS組)。用地塞米松(在該實驗中用作陽性對照的合成的皮質類固醇)進行腹膜內預處理，會導致嗜中性粒細胞在LPS挑戰(zhàn)以后減少的重新定位至肺的能力(圖1A，Dex組)。類似地，分別在LPS施用之前7-8小時和1.5小時靜脈內施用2個劑量的YRS和HisRS合成酶多肽，會導致BAL嗜中性粒細胞的急劇減少。YRS的結果顯示在圖1中(圖1A，Y341A組；和圖1B，微-YRS組)。全長HisRS多肽對嗜中性粒細胞發(fā)揮類似的作用(圖2A)，且也能夠減少嗜酸性粒細胞向肺的遷移(圖2B)。對于色氨酰-tRNA合成酶(WRS)多肽，觀察到類似的結果。實施例2酪氨酰-tRNA合成酶多肽會刺激用CXCR-2受體轉染的293和CHO細胞系的遷移通過測量表達CXCR-2的細胞響應于所述多肽的遷移，測試酪氨酰-tRNA合成酶多肽對CXCR-2信號傳遞的影響。在補充了10％熱滅活的FBS、1％青霉素-鏈霉素和800μg/ml遺傳霉素(都購自Invitrogen、Carlsbad、CA)的DMEM培養(yǎng)基中，維持293/CXCR-2細胞。使用含有0.1％BSA的DMEM培養(yǎng)基作為遷移緩沖液。在遷移試驗之前，在遷移緩沖液中使細胞饑餓血清30分鐘，在200g離心5分鐘，并以1x106細胞/ml的終密度，重新懸浮于遷移緩沖液中。將100μl加入6.5mm透明孔(transwell)濾器插入物(Costar,Cambridge,MA)，并將600μl含有對照趨化因子、酪氨酰-tRNA合成酶多肽的遷移緩沖液或僅緩沖液加入平板下室中。允許細胞遷移4小時，并用棉花拭子取出在上室(透明孔濾器插入物)中的剩余細胞。然后將濾器插入物轉移至含有500μl細胞解離緩沖液(Invitrogen,Carlsbad,CA)和12μg/ml鈣黃綠素AM(Invitrogen,Carlsbad,CA)的新的24-孔板。在37℃溫育1小時以后，收集細胞，并重新懸浮于100μlPBS中，轉移至384-孔不透明的Greiner平板，并在平板讀數(shù)器中通過熒光計數(shù)。在補充了10％熱滅活的FBS、1％青霉素-鏈霉素-谷氨酰胺和800μg/ml遺傳霉素的F12培養(yǎng)基中，維持CHO-K1/CXCR-2細胞。使用含有0.5％BSA的F12培養(yǎng)基作為遷移緩沖液。在遷移之前，在遷移緩沖液中使細胞饑餓血清30分鐘，使用細胞解離緩沖液收集，在200g離心5分鐘，并以1x106細胞/ml的終密度，重新懸浮于遷移緩沖液中。將100μl加入6.5mm透明孔濾器插入物，并將600μl含有對照趨化因子、酪氨酰-tRNA合成酶多肽的遷移緩沖液或僅緩沖液加入平板下室中。允許細胞遷移3小時，并用棉花拭子取出在上室(透明孔濾器插入物)中的剩余細胞。然后將濾器插入物轉移至含有500μlPBS和12μg/ml鈣黃綠素AM的新的24-孔板。在37℃溫育30分鐘以后，再次將濾器轉移進含有500μl無苯酚/紅的胰蛋白酶的新的24-孔板中。在溫育2-5分鐘以后，收集分離的細胞，并重新懸浮于100μlPBS中，轉移進384-孔不透明的Greiner平板中，并在平板讀數(shù)器中通過熒光計數(shù)。圖3顯示了酪氨酰-tRNA合成酶多肽的誘導CXCR-2轉染的細胞的遷移的能力。實施例3酪氨酰-tRNA合成酶多肽會刺激多形核(PMN)細胞遷移為了測試YRS多肽對PMN細胞遷移的影響，使用人粒細胞富集試劑盒(StemCellTechnologies,Vancouver,BC)，根據(jù)生產商的說明書，從新鮮的人外周血中純化人粒細胞細胞。使用補充了0.5％FBS的、無血清的RPMI培養(yǎng)基作為遷移緩沖液。將4x107細胞重新懸浮于1ml遷移緩沖液中，并用8μl1mg/ml鈣黃綠素AM溶液(Invitrogen,Carlsbad,CA)溫育30分鐘。收集細胞，在沒有制動下在200g離心5分鐘，用遷移緩沖液洗滌1次，并在1x107/ml的終密度重新懸浮于相同的緩沖液中。將100μl加入6.5mm透明孔濾器插入物(Costar,Cambridge,MA)中，并加入600μl含有對照趨化因子、酪氨酰-tRNA合成酶多肽的遷移緩沖液或僅緩沖液加入平板下室中。允許細胞在培養(yǎng)箱中遷移45分鐘，收集遷移至下室的細胞，重新懸浮于100μlPBS中，轉移至384-孔不透明的Greiner平板，并在平板讀數(shù)器中通過熒光計數(shù)。圖4顯示了使用趨化因子通常觀察到的鐘形遷移曲線。酪氨酰-tRNA合成酶多肽在低pM和在更高的μM濃度都會誘導PMN的雙相遷移。實施例4天冬氨酰-tRNA合成酶多肽D1會誘導促炎癥和抗炎癥細胞因子的分泌為了探測全長AspRS的D1片段(殘基1-154)和炎癥之間的可能聯(lián)系，將重組蛋白靜脈內地注射進健康的小鼠中，并觀察分泌進血流中的炎癥性細胞因子(促炎細胞因子和抗炎細胞因子)與媒介物對照相比的變化。在注射后2和6小時，收獲血清，并通過ELISA測量TNF-α和IL-10水平。在D1的注射后2小時檢查時，觀察到促炎癥細胞因子(TNF-α、MIP-1b、IL-12(p40)、KC、MIP-2)和IL-10(抗炎癥細胞因子)的增加的分泌(圖5A和5B)。在D1的注射后6小時時，促炎癥細胞因子不再可檢測到，但是血清中的抗炎癥的IL-10的水平繼續(xù)增高(參見圖5A和B)。為了證實這些結果，將外周血單核細胞(PBMC)(其代表從人供體分離出的單核細胞和淋巴細胞的混合物)在體外暴露于D1蛋白(以及全長AspRS蛋白)，并測試培養(yǎng)基中TNF-α或IL-10響應于處理的分泌。與在體內觀察到的效果類似地，用D1處理導致混合的細胞群體對TNF-α(在4小時處理以后)和IL-10(在24小時處理以后)的分泌(參見圖5C和D)。實施例5剪接變體HRS-SV9和HRS-SV11會增加活化的T-細胞的IL-2分泌當抗原呈遞細胞(APC)呈遞抗原時，T細胞活化的最早可檢測的應答是細胞因子(諸如IL-2)的分泌。通過自回分泌，IL-2觸發(fā)T細胞增殖，從而產生消除抗原所需的細胞。因而，IL-2分泌的調節(jié)劑可以充當T淋巴細胞介導的免疫應答的免疫調節(jié)劑。白血病JurkatT細胞(ATCCNo:TIB-152)被廣泛地用于T細胞活化研究，其中使用IL-2表達和釋放作為活化的指示。對于T細胞活化，用佛波醇酯(PMA)和離子霉素(IOM)刺激JurkatT細胞。通過ELISA，評價IL-2向培養(yǎng)基中的分泌。如預期的，PMA和離子霉素以劑量依賴性的方式刺激JurkatT細胞釋放IL-2。如圖6所示，當與PMA和IOM共同施用時，HRS-SV9和HRS-SV11顯著地增加IL-2分泌。因而，HRS-SV9和HRS-SV11都表現(xiàn)出免疫調節(jié)活性。實施例6剪接變體HRS-SV9會刺激PBMC中的TNF-α分泌從人血中分離出外周血單核細胞(PBMC)。將所述細胞重新懸浮于含有10％FBS的RPMI培養(yǎng)基中，至1X106細胞/mL。用6.25、12.5、25、50、100和250nM的HRS-SV9，處理100萬細胞24小時。還用1EU/mL的脂多糖(LPS)、PBS、或100nM陰性對照蛋白1或2處理PBMC。在24小時以后，通過在2000xg離心10min，收集細胞上清液，并在TNF-αELISA試驗(R&DSystems；Cat.DTA00C)中進行評價。如圖7所示，HRS-SV9以劑量依賴性的方式刺激PBMC分泌TNF-α。相比而言，用PBS或陰性對照蛋白處理過的細胞分泌極微少的TNF-α或不分泌TNF-α(PBS、陰性對照1和陰性對照2)。在1EU/ml的LPS(一種已知的TNF-α分泌誘導物)產生陽性信號。盡管極微量的LPS存在于HRS-SV9蛋白(約0.11EU/mL，在250nM)中，關于HRS-SV9觀察到的TNF-α信號高于可能歸因于LPS的信號。因而，該實施例的結果證實，HRS-SV9會起TNF-α分泌的調節(jié)劑的作用。實施例7內源的人谷氨酰胺酰-tRNA合成酶(QRS)片段的制備和鑒別使用鎳IMAC色譜法，從大腸桿菌表達和純化全長重組人QRS(SEQIDNO:25)。通過純化工藝，制備內源的蛋白水解片段，并隨后使用LC/MS/MS進行表征不希望被任一種理論約束，據(jù)信，這些片段會指示通過天然蛋白酶解方法可以在人細胞中產生的那些。為了鑒別人QRS的發(fā)生蛋白酶解的殘基，TG通過在4-12％MOPS中運行的SDS-PAGE，分離出蛋白，切離含有所述片段的凝膠切片，并進行凝膠內胰蛋白酶消化，隨后進行LC/MS/MS分析。該方法允許鑒別：全長蛋白的產生所述片段的部分，可以歸因于內源的蛋白水解性裂解的非胰蛋白酶切割位點。鑒別出的所有蛋白片段代表QRS的N-端部分。參見下面的表1和圖8(A-C)。表1:內源的QRS蛋白水解片段將與上面表1中的通過LC/MS/MS鑒別出的那些緊密地匹配的QRS片段克隆進大腸桿菌蛋白表達載體中，用于過表達和純化。使用鎳IMAC色譜法，純化蛋白，并使用SartobindQ膜(Sartorius)，去除污染物。參見圖9。實施例8QRS的N-端蛋白水解片段會抑制LPS誘導的PBMC的TNF-α分泌為了測量QRS多肽對TNF-α分泌的影響，從獲得自健康供體的人血中分離出外周血單核細胞(PBMC)，并用QRS多肽處理。將所述細胞重新懸浮于含有10％FBS的RPMI培養(yǎng)基中，至1X106細胞/mL。用每種Q片段的63nM、125nM、250nM和500nM(對于Q3，463nM)的劑量響應，預處理100萬細胞30分鐘。在30分鐘后，將脂多糖(LPS,0.5EU/mL)加給預處理的和未處理的細胞。在24小時以后，通過在2000xg離心10分鐘，收集細胞上清液，并按照試劑盒說明書在TNF-αELISA(R&DSystems；Cat.DTA00C)中進行評價。如圖10所示，使用所有4種QRS片段的預處理，會抑制在用0.5EU/mlLPS刺激以后從PBMC釋放出的TNF-α的量。實施例9QRS的N-端蛋白水解片段在4和24小時時會抑制LPS誘導的PBMC的TNF-α分泌為了測量QRS多肽對TNF-α分泌的更長期影響，從獲得自健康供體的人血中分離出外周血單核細胞(PBMC)，并用QRS多肽處理。將所述細胞重新懸浮于含有10％FBS的RPMI培養(yǎng)基中，至1X106細胞/mL。用500nMQ4預處理100萬細胞30分鐘。在30分鐘后，將脂多糖(LPS,0.5EU/mL)加給Q4預處理的和未處理的細胞。在4小時和24小時以后，通過在2000xg離心10分鐘，收集細胞上清液，并按照試劑盒說明書在TNF-αELISA(R&DSystems；Cat.DTA00C)中進行評價。如圖11所示，使用Q4片段的預處理，甚至在4-24小時以后抑制在用0.5EU/mlLPS刺激以后從PBMC釋放出的TNF-α的量。實施例10QRS的N-端蛋白水解片段會抑制LPS誘導的PBMC的IL-12(p40)分泌為了測量QRS多肽對IL-12分泌的影響，從獲得自健康供體的人血中分離出外周血單核細胞(PBMC)，并用QRS多肽處理。將所述細胞重新懸浮于含有10％FBS的RPMI培養(yǎng)基中，至1X106細胞/mL。用500nMQ4預處理100萬細胞30分鐘。在30分鐘后，將脂多糖(LPS,0.5EU/mL)加給Q4預處理的和未處理的細胞。在溫育24小時以后，收集細胞上清液，并在液氮中快速冷凍。將樣品冷凍運輸至MDBiosciences(St.Paul,MN)進行多路細胞因子分析，以檢測IL-12(p40)水平。如圖12所示，使用QRS的Q4片段的預處理，會抑制在用LPS刺激以后從PBMC釋放出的IL-12(p40)的量。實施例11組氨酰-tRNA合成酶、天冬氨酰-tRNA合成酶和p43多肽會減少THP-1遷移在補充了10％熱滅活的FBS(Invitrogen,目錄號10082147)和0.05mM2-巰基乙醇的RPMI-1640培養(yǎng)基(ATCC目錄號30-2001)中，培養(yǎng)THP-1細胞(ATCC目錄號TIB-202)。保持細胞密度≤1x106細胞/ml。在24-孔平板(6.5mm直徑；8.0μm孔徑；FisherScientific目錄號07-200-150)中，在CorningTranswellPermeableSupports中進行遷移。在遷移試驗之前，通過在300g離心10分鐘，收集細胞，用PBS洗滌，并以6x106細胞/ml的密度重新懸浮于遷移培養(yǎng)基(RPMI-1640培養(yǎng)基,0.1％BSA)中，所述遷移培養(yǎng)基補充了希望濃度的組氨酰-tRNA合成酶(HisRS)、天冬氨酰-tRNA合成酶(AspRS)、p43多肽，或含有PBS作為對照。用6μg/ml鈣黃綠素AM(Invitrogen,目錄號C3099)熒光地標記所述細胞，并在組織培養(yǎng)箱中在37℃、在5％CO2下培養(yǎng)45分鐘。然后將100μl細胞(含有6x105細胞)加入遷移裝置的上室，將600μl含有化學引誘物CCL-5或CCL-23(R&DSystems,目錄號分別為278-RN-010和131-M1-025)的遷移培養(yǎng)基或僅緩沖液(作為陰性對照)加入每個下室中，并使細胞在培養(yǎng)箱中在37℃、在5％CO2下遷移2小時。收集遷移至下室的細胞，重新懸浮于100μlPBS中，轉移至384-孔不透明的Greiner平板，并在平板讀數(shù)器中定量熒光(485/538/530)。結果如圖13A-13C所示。圖13A顯示了HisRS對THP-1向CCL-23的遷移的抑制作用，圖13B顯示了AspRS對THP-1向CCL-23的遷移的抑制作用，圖13C顯示了p43多肽對THP-1向CCL-5的遷移的抑制作用。實施例12巨噬細胞中的內源QRS片段的LC/MS/MS鑒別為了鑒別具有非規(guī)范活性的內源的蛋白水解的QRS片段，以15x106細胞/燒瓶的密度，用無血清的DMEM培養(yǎng)基處理巨噬細胞(RAW264.7)細胞系。在48小時以后，收集培養(yǎng)基和細胞沉淀物，并處理。通過SDS-PAGE，分離200μg來自分泌的和細胞溶質的蛋白質組級分的蛋白，并制備凝膠切片用于質譜法分析。通過配有最后的3000μLC系統(tǒng)(Dionex)的LTQXL離子阱質譜儀(ThermoFisher)，分析凝膠中消化。首先，使用Dionex自動采樣器，用在0.1％甲酸中的5％乙腈，將樣品加載上PepTrap(michrom)10min。然后，使用含有10cm的C18樹脂(michrom)的100μm(內徑)熔化的二氧化硅毛細管柱，分析樣品。使用在0.1％甲酸中的5-33.5％乙腈的線性梯度，以0.45μl/min的流速，在110min內將肽從柱洗脫進質譜儀中。以數(shù)據(jù)依賴性的掃描模式運行LTQ，使得在一次完全MS掃描后進行7種最豐富的離子的7次MS/MS掃描。進行動態(tài)排除，重復計數(shù)等于1，重復持續(xù)時間等于20秒，排除列表大小是300，排除持續(xù)時間是60秒。在LC-MS/MS分析以后，使用小鼠IPI數(shù)據(jù)庫的鏈狀結合的靶物/誘餌變量，用BioWorks3.3.1(SEQUEST)檢索原始數(shù)據(jù)。過濾SEQUEST數(shù)據(jù)，并用DTASelect分選。使用在BenjaminCravatt教授的實驗室(位于Scripps研究所)中設計的PROTOMAP腳本(參見，例如，Dix等人,Cell.134:679-691,2008，通過引用并入本文)，組織過濾的蛋白質組數(shù)據(jù)，并組合成肽圖(peptograph)。圖14顯示了細胞溶質級分(藍色)和條件培養(yǎng)基級分(紅色)的蛋白形貌和遷移分析平臺(PROTOMAP)，以及QRS多肽序列的表示；(紫色)指示，在細胞溶質級分和條件培養(yǎng)基級分中發(fā)現(xiàn)了所述肽。圖15A-15D顯示了與圖14的PROTOMAP相對應的肽片段。在這些圖中，(藍色；斜體)對應著在胞質溶膠中檢測到的肽，(紅色；帶有下劃線)對應著在條件培養(yǎng)基中檢測到的肽，(紫色；斜體且?guī)в邢聞澗€)對應著在兩種樣品中檢測到的肽。圖15A顯示了帶6的肽片段(全長QRS)，圖15B顯示了帶9的肽片段(C-端QRS片段)，圖15C-D顯示了帶19和20的肽(N-端QRS片段)。如指出的，上面的公開內容是描述性的、例證性的和示例性的，不應用于限制以后隨附的權利要求書所定義的范圍。當前第1頁1 2 3