本發(fā)明涉及中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及治療丙肝的藥物組合物。

背景技術(shù)：

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)引起的全身性感染疾病。HCV是1989年由美國Choo等從受感染的黑猩猩血液標本中找到的，同年HCV基因首次克隆成功，使HCV在病原學、流行病學、HCV的傳播預防、慢性化機制等方面均取得突破性進展。HCV屬于黃病毒科(flaviviridae)，其基因組為單股正鏈RNA，其非結(jié)構(gòu)蛋白3(NS3)蛋白是一種多功能蛋白；非結(jié)構(gòu)蛋白5B(NS5B)是RNA依賴的RNA聚合酶，二者為HCV復制所必需的蛋白，是抗病毒治療的重要位點。HCV是一種經(jīng)血傳播性病毒，是由于機體破損黏膜暴露于被感染的血液或體液中而傳播的，以隱匿性感染為主。研究表明，我國慢性丙型肝炎患者的感染途徑多為輸血或使用血制品，經(jīng)手術(shù)等有創(chuàng)操作感染(包括外科、內(nèi)鏡檢查、牙科治療等)也不可忽視。而除此之外，靜脈注射毒品、血液透析、中醫(yī)針灸等感染亦有所增加。職業(yè)傳播、母嬰傳播和性傳播也占近年來丙肝病毒感染的一部分。丙肝病毒在異性戀中的傳播少見，但仍要進行病毒的檢測以防萬一。此外尚有部分HCV感染者的傳播途徑不明。丙型肝炎癥狀不明顯，感染后HCV高度復制且復制過程中RNA依賴性RNA聚合酶校正功能的缺乏使得HCV變異病毒株多達20余種，造成抗原呈遞DC細胞功能失調(diào)，病毒清除能力減弱，故丙型肝炎容易發(fā)展為慢性感染，其慢性化率為50％-85％，約20％的患者經(jīng)過10-20年可發(fā)展成為肝硬化，肝硬化患者中每年約1％-4％的患者發(fā)展成為肝細胞癌(HCC)，嚴重危害著患者的健康和生命。

目前慢性丙型肝炎的發(fā)病機理尚不明確。丙型肝炎的病理學表現(xiàn)與甲、乙、丁型肝炎相似，主要為肝細胞的壞死和以淋巴細胞為主的炎癥細胞的浸潤，其病理學基礎(chǔ)可能為肝細胞內(nèi)氧自由基(OFR)過量產(chǎn)生，引起細胞生物膜不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應，增加溶酶體膜的通透性，從而導致肝細胞損傷。HCV感染所引起肝臟的病變還可能與自身免疫機制有關(guān)，與HBV感染后相似，HCV病毒感染后可誘發(fā)人體免疫反應導致對肝細胞的免疫損傷?，F(xiàn)代病理學研究者在HCV感染者肝臟匯管區(qū)檢測出類HBV感染的淋巴細胞聚集、膽管損傷和脂肪變。

目前用于慢性丙型肝炎抗病毒治療的藥物比較單一，主要為干擾素?，F(xiàn)行公認最有效的抗病毒治療方案是聚乙二醇干擾素α(PEG-IFN)與利巴韋林聯(lián)合，其次是普通IFNα或復合IFN聯(lián)合利巴韋林，均優(yōu)于單獨使用IFNα的治療方案。干擾素由分泌蛋白組成，分為Ⅰ型和Ⅱ型，各包括IFNα、IFNβ、IFNτ、IFNω和IFNγ。其中18IFNα、IFNβ抗病毒治療有效，其余各型一般治療無效。干擾素一方面通過誘導細胞產(chǎn)生PKR酶，PKR酶可中止蛋白合成的過程，從而抑制病毒蛋白的翻譯，病毒將不能成功的感染；另一方面增強NK細胞的殺傷活性、激活靜息的巨噬細胞起到免疫增強作用。PEG-IFN是將聚乙二醇分子(Polyethylene Glycol，PEG)交聯(lián)在IFNα分子上形成的。PEG是一種易溶于水、無活性、無毒性的分子，對人體無毒且進入人體后能以原形排出，從而延緩IFNα吸收和體內(nèi)清除過程，改變治療分子的藥代動力學，進而改變藥效。Bailon等用40kD的分枝狀PEG修飾IFNα-2a，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其理化特性較好，半衰期明顯延長，溶解性顯著增加，pH穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性均增強，毒性和免疫性降低，藥動學特性和體內(nèi)分布都有一定程度的改善。干擾素與利巴韋林均為慢性丙型肝炎非特異性的抗病毒治療藥物。隨著對丙肝病毒蛋白序列的深入認識和新研究靶點的出現(xiàn)，針對抗HCV的新藥的研究發(fā)展迅猛，目前已有50余種抗HCV藥物正在或已獲批準進行臨床試驗。目前正在開發(fā)的新藥物有：三氮哇核昔類藥物；HCV解旋酶抑制劑；HCV蛋白酶抑制劑；HCV NS5B RNA聚合酶抑制劑；阻斷HCV蛋白翻譯的HCV IRES(internal ribosomalentry site)抑制劑；p7離子通道抑制劑；免疫調(diào)節(jié)劑；RNA干擾(RNAi)、反義核酸、Hvc特異性核酶等基因治療劑。近年國內(nèi)外研究者在基因水平上研究丙肝疫苗方面亦取得了不少成就，目前研究比較成熟的主要有DNA疫苗和表位疫苗。其中HCV DNA疫苗主要有C區(qū)DNAE區(qū)DNA疫苗、C+E區(qū)DNA疫苗、Ns區(qū)DNA疫苗等。目前已有HCV DNA疫苗獲準進入臨床試驗。但是這些新藥的有效性、安全性及是否造成HCV的耐藥性變異等方面尚須進一步研究，因而近期內(nèi)很難應用于HCV感染者的治療。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有治療丙肝藥物的不足，提供治療丙肝效果較好的藥物組合物。

本發(fā)明藥物組合物中各組分的用量是發(fā)明人經(jīng)過大量實踐總結(jié)得出的，由下述重量份的原料藥制成：

黑螞蟻15-17份、田七13-15份、黑木耳14-16份、苦瓜7-9份、羅漢果4-6份。

優(yōu)選地，它是由下述重量份的原料藥制成：

黑螞蟻16份、田七14份、黑木耳15份、苦瓜8份、羅漢果5份。

本發(fā)明所述藥物組合物的劑型可以是膠囊、丸劑、片劑等醫(yī)學上可接受的劑型，它們的制備方法、輔料用量按現(xiàn)有常規(guī)工藝進行。

本發(fā)明所述藥物組合物優(yōu)選按照以下方法制備：

按配比量稱取以上各原料，打碎，加水煎煮兩次，第一次加7倍量水，煎煮1.5小時，第二次加8倍量水，煎煮1.5小時，合并煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.30(70℃時測)的浸膏，加入適量的硬脂酸鎂，按常規(guī)工藝制成膠囊劑。

本發(fā)明還包括上述藥物組合物在制備治療丙肝藥物中的應用。

本發(fā)明組方中：

黑螞蟻，Polyrhachis vicina Roger，學名叫擬黑多刺蟻，蟻科多刺蟻屬的一種昆蟲。螞蟻治療、保健、養(yǎng)生之法，自有文獻記載以來在我國及世界各國已有三千多年歷史。云南西雙版納以它獨特的熱帶雨林自然地理環(huán)境，成了擬黑多刺蟻的生長棲息地。因為擬黑多刺蟻生活環(huán)境的特殊，造就了它特殊的藥用價值。蟻療，即應用螞蟻為人們治療、保健、養(yǎng)生，就是以螞蟻(擬黑多刺蟻)的均衡營養(yǎng)、平衡機體、異病同治、藥食兩用的特質(zhì)，融合螞蟻滋補營養(yǎng)、健脾補腎、通經(jīng)活絡、益氣活血、雙向調(diào)節(jié)免疫、抗病毒、抗炎鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜等功能，防治療風濕、類風濕、乙肝、咳喘、糖尿病等虛損性疑難雜癥；均衡營養(yǎng)平衡機體，提高免疫祛病強，提高耐力抗疲勞增強性功能，延緩衰老等保健養(yǎng)生功效。

田七，是中藥材中的一顆明珠，清朝藥學著作《本草綱目拾遺》中記載：“人參補氣第一，三七補血第一，味同而功亦等，故稱人參三七，為中藥中之最珍貴者?！毙晕叮何陡?；微苦；性溫。歸經(jīng)：歸肝經(jīng)；胃經(jīng)；心經(jīng)；肺經(jīng)；大腸經(jīng)。功能：止血；散血；定痛。主治：跌撲瘀腫，胸痹絞痛，癥瘕；血瘀經(jīng)閉；痛經(jīng)；產(chǎn)后瘀陰腹痛；瘡癰腫痛。用法用量：煎湯，3-9克；研末，1-3克；或入丸、散。外用：適理，磨汁涂；或研末調(diào)敷。生態(tài)環(huán)境：野生于山坡叢林下，今多栽培于海拔800-1000m的山腳斜披、土丘緩坡上或人工蔭棚下。資源分布：分布于江西、湖北、廣東、廣西、四川、云南等地。野生者已少見，多為栽培。據(jù)藥物分析，田七主要含六種皂甙和谷甾醇、胡蘿卜甙、黃酮類化合物。皂甙是人參的主要成分，對增強體力，改善心肌氧代謝，提高動物缺氧的耐受力很有作用。

黑木耳，又名黑菜，桑耳、本菌、樹雞、木蛾、木茸，因形似耳，加之其顏色黑褐色而得名，黑木耳為木耳科植物，其性平味甘，人胃、大腸經(jīng)。具有滋補、潤燥、養(yǎng)血益胃、活血止血、潤肺、潤腸的作用。歷代醫(yī)學家對于黑木耳的藥效都有詳細的記載，如明代李時珍在《本草綱目》中記載："木耳生于朽木之上，性甘干，主治益氣不饑，輕身強志，并有治療痔瘡、血痢下血等作用。"我國醫(yī)學歷來認為黑木耳有滋潤強壯，清肺益氣，補血活血，鎮(zhèn)靜止痛等功效。是中醫(yī)用來治療腰腿疼痛，手足抽筋麻木，痔瘡出血和產(chǎn)后虛弱等病癥常用的配方藥物。據(jù)國外報道，黑木耳能減低血液凝塊，緩和冠狀動脈粥樣硬化，對預防和治療冠心病有特殊的效益。黑木耳所含的多糖類物質(zhì)，具有一定抗腫瘤作用，據(jù)報道對小白鼠肉瘤180的抑制率為42.6％。我國民間也有用黑木耳加水煎服，來治療婦女子宮頸癌和陰道癌。

苦瓜，學名：Momordica charantia L.葫蘆科苦瓜屬植物，一年生攀援狀柔弱草本，多分枝；莖、枝被柔毛。卷須纖細，不分歧。葉柄細長；葉片膜質(zhì)，上面綠色，背面淡綠色，葉脈掌狀。雌雄同株。雄花花梗纖細，被微柔毛；苞片綠色，稍有緣毛；花萼裂片卵狀披針形，被白色柔毛；花冠黃色，裂片被柔毛；雄蕊離生。雌花單生，花梗被微柔毛；子房紡錘形，柱頭膨大。果實紡錘形或圓柱形，多瘤皺，成熟后橙黃色。種子長圓形，兩面有刻紋?；?、果期5-10月?？喙显a(chǎn)東印度，廣泛栽培于世界熱帶到溫帶地區(qū)。中國南北均普遍栽培?？喙瞎陡士?，主作蔬菜，也可糖漬；成熟果肉和假種皮也可食用；根、藤及果實入藥，有清熱解毒的功效。藥用：苦瓜根、藤、葉及果實：苦，寒。清熱解毒，明目。用于中暑發(fā)熱，牙痛，泄瀉，痢疾，便血?！矩羲帯拷槁枺汗麑嵵螣┛?，眼赤疼痛，癰腫丹毒，惡瘡。花治胃氣痛，眼疼；葉治丹火毒氣，惡瘡結(jié)毒，楊梅瘡，大疔瘡《滇省志》?！净Z藥】阿能歌尻：葉、藤治肝炎，熱病煩渴，暑，痢疾；外治蛇蟲咬傷《基諾藥》?！井屗帯靠喙希嚎喙蠐v爛，絞汁治熱痢?！径彼帯可⒐砉?sanglGueelGaemc)：根治霍亂嘔吐，腹瀉，痰痢，急性腸炎。【傣藥】麻壞(西傣)：果實、葉治久病頻渴，咽喉膿腫，疔瘡疽腫《滇藥錄》、《版納傣藥》、《傣藥錄》。

羅漢果，葫蘆科多年生藤本植物的果實。別名拉汗果、假苦瓜、光果木鱉、金不換、羅漢表、裸龜巴，被人們譽為“神仙果”，其葉心形，雌雄異株，夏季開花，秋天結(jié)果。主要產(chǎn)于廣西壯族自治區(qū)桂林市永?？h龍江鄉(xiāng)、龍勝和百壽等鎮(zhèn)，永福縣和龍勝縣是羅漢果之鄉(xiāng)種植歷史比較悠久，其中永福種植羅漢果已經(jīng)有300多年歷史，龍勝縣種植羅漢果已經(jīng)有200多年歷史，中國百分之九十羅漢果產(chǎn)于永?？h和龍勝縣，羅漢果是桂林名貴的土特產(chǎn)，也是國家首批批準的藥食兩用材料之一，其主要功效是能止咳化痰。果實營養(yǎng)價值很高，含豐富的維生素C(每100克鮮果中含400毫克-500毫克)以及糖甙、果糖、葡萄糖、蛋白質(zhì)、脂類等。羅漢果為衛(wèi)生部首批公布的藥食兩用名貴中藥材，其所含羅漢果甜甙比蔗糖甜300倍，不產(chǎn)生熱量，是飲料、糖果行業(yè)的名貴原料，是蔗糖的最佳替代品。常飲羅漢果茶，可防多種疾病，現(xiàn)代醫(yī)學證明，羅漢果對支氣管炎、高血壓等疾病有顯著療效，還是起到防治冠心病、血管硬化、肥胖癥的作用。營養(yǎng)價值高，有清熱解暑、化痰止咳、涼血舒骨、清肺潤腸和生津止渴等功效；可治急慢性氣管炎、咽喉炎、支氣管哮喘、百日咳、胃熱、便秘、急性扁桃體炎等癥，糖尿病患者亦宜服用。中醫(yī)藥學認為，羅漢果甘、酸、性涼、有清熱涼血、生津止咳、滑腸排毒、嫩膚益顏、潤肺化痰等功效，可用于益壽延年、駐顏悅色及治療痰熱咳嗽、咽喉腫痛、大便秘結(jié)、消渴煩躁諸癥。

慢性病毒性丙型肝炎屬西醫(yī)學病名，中醫(yī)學無慢性病毒性丙型肝炎病名的記載，但根據(jù)其發(fā)病的規(guī)律和癥狀，可以歸屬中醫(yī)“脅痛”、“黃疸”、“疫毒”、“瘕積”、“虛損”、“肝瘟”等范疇。本發(fā)明以黑螞蟻為君藥，取其增強免疫力、清除人體自由基、均衡機體營養(yǎng)功效，以田七為臣藥，取其調(diào)節(jié)全身功能、提高免疫能力、散血定痛的功效，以黑木耳為臣藥，取其增強免疫力、抗腫瘤功效，苦瓜做佐藥，清熱解毒，羅漢果做使藥，清熱涼血。

具體實施方式

下面以具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明并不局限于這些實施例。

實施例1

黑螞蟻150g、田七150g、黑木耳160g、苦瓜70g、羅漢果60g。

按配比量稱取以上各原料，打碎，加水煎煮兩次，第一次加7倍量水，煎煮1.5小時，第二次加8倍量水，煎煮1.5小時，合并煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.30(70℃時測)的浸膏，加入適量的輔料，按常規(guī)工藝制成顆粒劑。

實施例2

黑螞蟻170g、田七130g、黑木耳140g、苦瓜90g、羅漢果40g。

按配比量稱取以上各原料，打碎，加水煎煮兩次，第一次加7倍量水，煎煮1.5小時，第二次加8倍量水，煎煮1.5小時，合并煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.30(70℃時測)的浸膏，加入適量的輔料，按常規(guī)工藝制成片劑。

實施例3

黑螞蟻160g、田七140g、黑木耳150g、苦瓜80g、羅漢果50g。

按配比量稱取以上各原料，打碎，加水煎煮兩次，第一次加7倍量水，煎煮1.5小時，第二次加8倍量水，煎煮1.5小時，合并煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.30(70℃時測)的浸膏，加入適量的硬脂酸鎂，按常規(guī)工藝制成膠囊劑。

實驗例：本發(fā)明實施例3治療丙肝臨床療效觀察：

本發(fā)明所述的中藥組合物臨床試驗統(tǒng)計如下:

1、病例及方法

2013年1月-2016年6月，在廣西某省級醫(yī)院針對丙肝患者進行治療，患者60例，男性31例，女性29例，平均年齡34歲。所有病例自愿接受臨床研究，從未接受過抗病毒藥物治療。

診斷標準：

1)西醫(yī)診斷標準參照2004年中華醫(yī)學會肝病學會、中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會修訂的《丙型肝炎防治指南》指定診斷標準如下：HCV感染超過6個月，或發(fā)病日期不明、無肝炎史，但肝臟組織病理學檢查符合慢性肝炎，或根據(jù)癥狀、體征、實驗室及影像學檢查結(jié)果綜合分析，亦可診斷。

2)中醫(yī)證候診斷標準綜合本病常見的中醫(yī)證候，參考2002版《中藥新藥臨床研究指導原則》中的“中藥新藥治療病毒性肝炎的臨床研究指導原則”中的有關(guān)規(guī)定及《中醫(yī)診斷學》中的相關(guān)內(nèi)容，并結(jié)合有關(guān)臨床研究，以辨病為主，辨證為輔，擬制定慢性丙型肝炎中醫(yī)基本兼證的分型參考標準。

病例納入標準：

1)符合上述診斷標準，并且HCV RNA陽性；簽署知情同意書者；年齡18-65歲的男性或女性；病例資料完整，可靠性強，配合調(diào)查者。

2)病例排除標準：入組時ALT≥10ULN和/或TBIL≥5ULN和/或Alb≤32g/L；合并其他嗜肝病毒及HIV感染的肝炎；肝硬化失代償和肝癌；合并心、腎、肺、內(nèi)分泌、血液、代謝及胃腸道嚴重原發(fā)病者或精神病患者；哺乳、妊娠或正準備妊娠的婦女；不能合作者。

3)病例的剔除和脫落：受試者發(fā)生嚴重不良反應、并發(fā)癥等不能繼續(xù)接受治療者；觀察中自然脫落、失訪者。

治療方法：

病例分組及療程將納入病例采用隨機對照臨床試驗方法分為試驗組和對照組，每組各30例，試驗組服用實施例3，膠囊0.5g/粒，每日2次，每次3粒，口服，對照組給予皮下注射長效干擾素并口服利巴韋林，兩組均以24周為療程。

2、療效判定

療效評價標準參照2004年中華醫(yī)學會制定的慢性丙型肝炎防治指南的療效判斷標準、國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準—中醫(yī)病癥診斷療效標準》和《中藥新藥臨床研究指導原則》[制定。

1)中醫(yī)證候療效評定標準

計算公式(尼莫地平法)：中醫(yī)證候療效指數(shù)(N)＝[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100％。

臨床痊愈：中醫(yī)證候療效指數(shù)(N)≥95％；

顯效：中醫(yī)證候療效指數(shù)(N)≥70％；

好轉(zhuǎn)：中醫(yī)證候療效指數(shù)(N)≥30％；

無效：中醫(yī)證候療效指數(shù)(N)＜30％。

2)血清肝功能指標療效評價標準

顯效：血清肝功能指標(ALT、AST、GGT、AKP、TBIL、ALB、GLB)恢復正?；駻LT下降≥50％，AST、GGT下降≥30％；

有效：血清ALT下降≥30％但＜50％，AST、GGT下降≥20％但＜30％；

無效：血清ALT下降＜30％，AST、GGT下降＜20％，甚或加重；

穩(wěn)定：肝功能恢復正常的患者，停藥6-12個月后仍為顯效者；

復發(fā)：治療結(jié)束時療效較為顯著，但停藥6-12個月內(nèi)出現(xiàn)肝功能(ALT為主)異常者。

3)病毒學療效評定標準

早期病毒學應答(EVR)：治療12周時血清HCV RNA定量檢測低于最低檢測限或定量檢測降低2個對數(shù)級(Log)以上者；

治療結(jié)束時病毒學應答(ETVR)：治療期間HCV RNA呈逐步下降趨勢，治療結(jié)束時血清HCV RNA定量檢測小于最低檢測限；

無應答(NR)：治療期間從未獲得早期病毒學應答、治療結(jié)束時病毒學應答及持續(xù)病毒學應答者；

反彈：治療期間出現(xiàn)HCV RNA載量降低或轉(zhuǎn)陰，但尚未停藥即出現(xiàn)HCV RNA載量上升或陽轉(zhuǎn)；

復發(fā)：治療結(jié)束時血清HCV RNA定量檢測小于最低檢測限，但停藥后HCV RNA又變?yōu)殛栃哉撸?/p>

穩(wěn)定：獲得早期病毒學應答及治療結(jié)束時病毒學應答的患者，停藥6-12個月后血清HCV RNA水平仍小于最低檢測限。

4)肝臟B超療效判定標準

顯效：肝臟B超聲像圖減輕≥1度者；

好轉(zhuǎn)：肝臟B超聲像圖較前減輕，但不及1度者；

無效：肝臟B超聲像圖較前無明顯變化，甚或加重者。

5)綜合療效評定標準

顯效：臨床癥狀體征消失或明顯減輕，中醫(yī)證候療效指數(shù)(N)≥70％；血清中肝功能指標恢復正常；血清HCV RNA定量檢測低于最低檢測限；肝臟B超聲像圖提示肝脾無明顯異常改變或肝臟B超聲像圖減輕≥1度者；

有效：臨床癥狀體征緩解，中醫(yī)證候療效指數(shù)(N)≥30％；血清中ALT恢復正?；蜓錒CV RNA定量檢測低于最低檢測限；肝臟B超聲像圖較前減輕，但不及1度者；

無效：臨床癥狀體征無明顯改善，中醫(yī)證候療效指數(shù)(N)＜30％。血清中ALT下降＜30％，AST、GGT下降＜20％，甚或加重；治療期間從未獲得早期病毒學應答、治療結(jié)束時病毒學應答及持續(xù)病毒學應答；肝臟B超圖像較治療前無變化，甚或加重者。

3、療效總結(jié)

1)臨床綜合療效分析

對臨床綜合療效分析發(fā)現(xiàn)，試驗組總有效率96.67％；對照組總有效率為63.33％。經(jīng)Mann-Whitney U秩和檢驗，P<0.05，兩組間療效具有顯著性差異。

2)中醫(yī)證候改善情況

經(jīng)多元方差分析，時間因素P<0.01，說明各時間點患者中醫(yī)證候積分不等或不全相等，即不論對照組還是試驗組中醫(yī)證候積分均隨時間變化；時間因素與組別因素的交互作用P<0.01，說明組別因素與時間因素有交互作用，即試驗組與對照組的時間變化有差異；組別因素P<0.05，認為兩組患者中醫(yī)證候積分不等，療效差異具有可比性。

作為比較，本發(fā)明申請人還分別對黑螞蟻、田七、黑木耳單方，以及黑螞蟻和田七、黑螞蟻和黑木耳的組合做了對比試驗，實驗結(jié)果顯示本發(fā)明組方的效果遠遠超過以上對比實驗效果。