本發(fā)明涉及一種恩格列凈滲透泵型控釋片，采用聚乙烯-聚維酮作為半透膜材料，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
ii型糖尿病成為日益流行的疾病，其高頻率的并發(fā)癥(如糖尿病足，目盲，腎衰竭等)不僅影響到患者的生活質(zhì)量，并且有可能導致壽命的縮短。
恩格列凈（empagliflozin）片是一種口服的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2（sglt-2）的抑制劑。sglt-2是主要負責從腎小球濾液中再吸收葡萄糖進入體循環(huán)的運輸者，通過抑制sglt-2，恩格列凈減少了腎對濾過葡萄糖的再吸收，并降低了葡萄糖的腎閾值，從而增加了尿糖的排泄。本品用于ii型糖尿病成人患者的血糖控制，由勃林格殷格翰公司和禮來公司共同研發(fā)，已于2014年6月獲得歐盟批準，2014年8月獲得美國fda批準。
由于普通劑型服用后可以在短時間內(nèi)達到高血漿峰濃度，而在下次用藥時的血藥濃度又很低，特別是局部缺血最嚴重的清晨，普通劑型的療效差，給病人帶來的副反應(yīng)較大,因此需要研發(fā)一種恩格列凈口服滲透泵制劑來滿足市場需要。
口服滲透泵制劑比較重要的性能是對藥物釋放的控制。選取滲透泵制劑的材料是控制該項數(shù)據(jù)的關(guān)鍵，目標在于得到的成品滲透泵制劑不僅在剛制備好的一段時間內(nèi)，其釋放性能良好，而且儲存一段時間后，仍然能有良好的釋放性能，在藥品規(guī)定有效期的后半期，釋放性能不會明顯下降，即不會出現(xiàn)老化現(xiàn)象。
本發(fā)明提供的恩格列凈口服滲透泵制劑釋放性能優(yōu)良、穩(wěn)定性高，長時間放置也不會有明顯的老化現(xiàn)象，滿足了市場需求。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一種能夠不受儲存時間限制而在有效期內(nèi)始終保持穩(wěn)定釋放性能的新型雙室型恩格列凈滲透泵控釋片。我們經(jīng)過對半透膜材料的仔細研究和選擇，意外地發(fā)現(xiàn)，半透膜采用乙基纖維素和聚維酮組合作為半透膜成膜材料，可以克服老化現(xiàn)象，使用該種材料的半透膜制成的雙室型恩格列凈滲透泵型控釋片，不但可以使藥物緩慢而恒定的釋放，延長有效血藥濃度時間，并可使血藥濃度更加平穩(wěn)，減少不良反應(yīng)，而且能夠在其藥品有效期內(nèi)保持釋放性能穩(wěn)定，釋藥殘留小。
因此，本發(fā)明的目的首先在于提供了一種能夠不受儲存時間限制而在有效期內(nèi)始終保持穩(wěn)定的釋放性能的雙室型恩格列凈滲透泵型控釋片。
本發(fā)明所述恩格列凈滲透泵控釋片的片芯，為雙層片，一層為含藥層，另一層為助推層，可以采用本領(lǐng)域公知的雙室滲透泵控釋片的輔料來構(gòu)成。其中，上層含藥層由藥物、促滲透活性物質(zhì)和其他輔料組成；下層助推層由親水膨脹聚合物、促滲透活性物質(zhì)和其他輔料以及染色劑組成，再在雙層片外包以半透膜，并在上層(含藥層)用激光打一小孔，可選地進行薄膜包衣。
作為本發(fā)明優(yōu)選的實施方式之一，本發(fā)明提供了一種具有抗老化性能的恩格列凈滲透泵控釋片，具有如下處方：
1)、片芯處方，以1000片計：
含藥層：
恩格列凈5-10g
乳糖80g
環(huán)糊精25g
微晶纖維素40g
羧甲基纖維素鈉18g
乙基纖維素60g
硬脂酸鎂2g
助推層：
羥丙基甲基纖維素36g
氯化鈉44g
乳糖15g
乙基纖維素30g
硬脂酸鎂1g
2)、半透膜包衣液處方
聚乙烯42g
聚維酮23~27g
乙醇1000ml
3)、薄膜衣包衣液處方
胃溶包衣粉10g
水100ml
上述處方中，優(yōu)選帕哌利酮為5g、10g，最優(yōu)選5g，對應(yīng)5mg的規(guī)格。
優(yōu)選半透膜的包衣增重在15％～21％，薄膜衣的包衣增重為3.5％～6％。
上述實施方式的進一步優(yōu)選，本發(fā)明的恩格列凈滲透泵控釋片具有如下半透膜包衣液處方：
聚乙烯42g
聚維酮25g
乙醇1000ml
優(yōu)選半透膜的包衣增重在17％～19％。本發(fā)明所述恩格列凈滲透泵控釋片的制備工藝，可以按照滲透泵型控釋片的公知技術(shù)來進行具體操作，例如混合、制粒、壓片、包衣等。
(1)制備含藥層顆粒：將處方量的含藥層的各組分過篩，按等量遞加法混合均勻后，采用濕法制粒法制備含藥層顆粒；
(2)制備助推層顆粒：將處方量的助推層的各組分過篩，混合均勻后，采用濕法制粒法制備助推層顆粒；
(3)壓制雙層片芯：取步驟(1)制得的含藥層顆粒和步驟(2)制得的助推層顆粒，按處方量用雙層壓片機壓制雙層片芯，片徑為5mm～10mm；
(4)包半透衣膜：將步驟(3)制得的雙層片芯用半透膜包衣液進行包衣，至增重合格后，經(jīng)干燥，制得半透膜包衣片，半透膜的包衣增重在15％～21％，優(yōu)選17％～19％；
(5)打釋藥孔：在步驟(4)制得的半透膜包衣片的含藥層一側(cè)用激光或機械打一個以上釋藥孔；
(6)包防潮衣膜：在步驟(5)制得的已打釋藥孔的半透膜包衣片外用薄膜衣包衣液進行包衣，至增重合格后，即增重在3.5％～6％之間，經(jīng)干燥，質(zhì)檢，包裝，即制得恩格列凈滲透泵控釋片。
此外，本發(fā)明還提供了一種改善恩格列凈滲透泵型控釋片抗老化性能的方法，其特征是采用聚乙烯-聚維酮組合物作為半透膜材料，其中聚乙烯/聚維酮的重量比為42∶23g~27g，優(yōu)選二者的重量比為42：25。
具體實施方式
實施例1
一、處方
1)、片芯處方，以1000片計：
含藥層：
恩格列凈5g
乳糖80g
環(huán)糊精25g
微晶纖維素40g
羧甲基纖維素鈉18g
乙基纖維素60g
硬脂酸鎂2g
助推層：
羥丙基甲基纖維素36g
氯化鈉44g
乳糖15g
乙基纖維素30g
硬脂酸鎂1g
2)、半透膜包衣液處方
聚乙烯42g
聚維酮25g
乙醇1000ml
3)、薄膜衣包衣液處方
胃溶包衣粉10g
水100ml
二、詳細制備工藝
1、恩格列凈片芯制備工藝：片芯為雙層片，一層為含藥層，另一層為助推層。
制備工藝如下：
(1)制備含藥層顆粒：將處方量的含藥層的各組分過篩，按等量遞加法混合均勻后，采用濕法制粒法制備含藥層顆粒；
(2)制備助推層顆粒：將處方量的助推層的各組分過篩，混合均勻后，采用濕法制粒法制備助推層顆粒；
(3)壓制雙層片芯：取步驟(1)制得的含藥層顆粒和步驟(2)制得的助推層顆粒，按處方量用雙層壓片機壓制雙層片芯，片徑為5mm～10mm；
(4)包半透衣膜：將步驟(3)制得的雙層片芯用半透膜包衣液進行包衣，至增重合格后，經(jīng)干燥，制得半透膜包衣片，半透膜的包衣增重在17％～19％；
(5)打釋藥孔：在步驟(4)制得的半透膜包衣片的含藥層一側(cè)用激光或機械打一個以上釋藥孔；
(6)包防潮衣膜：在步驟(5)制得的已打釋藥孔的半透膜包衣片外用薄膜衣包衣液進行包衣，至增重合格后，即增重在3.5％～6％之間，經(jīng)干燥，質(zhì)檢，包裝，即制得恩格列凈滲透泵控釋片。
實施例2
一、處方
1)、片芯處方，以1000片計：
含藥層：
恩格列凈10g
乳糖80g
環(huán)糊精25g
微晶纖維素40g
羧甲基纖維素鈉18g
乙基纖維素60g
硬脂酸鎂2g
助推層：
羥丙基甲基纖維素36g
氯化鈉44g
乳糖15g
乙基纖維素30g
硬脂酸鎂1g
2)、半透膜包衣液處方
聚乙烯42g
聚維酮25g
乙醇1000ml
3)、薄膜衣包衣液處方
胃溶包衣粉10g
水100ml
二、詳細制備工藝同實施例1
實施例3
一、處方
1)、片芯處方，以1000片計：
含藥層：
恩格列凈5g
乳糖80g
環(huán)糊精25g
微晶纖維素40g
羧甲基纖維素鈉18g
乙基纖維素60g
硬脂酸鎂2g
助推層：
羥丙基甲基纖維素36g
氯化鈉44g
乳糖15g
乙基纖維素30g
硬脂酸鎂1g
2)、半透膜包衣液處方
聚乙烯42g
聚維酮27g
乙醇1000ml
3)、薄膜衣包衣液處方
胃溶包衣粉10g
水100ml
二、詳細制備工藝同實施例1
對比實施例1
一、處方1)、片芯處方，以1000片計：
含藥層：
恩格列凈5g
乳糖80g
環(huán)糊精25g
微晶纖維素40g
羧甲基纖維素鈉18g
乙基纖維素60g
硬脂酸鎂2g
助推層：
羥丙基甲基纖維素36g
氯化鈉44g
乳糖15g
乙基纖維素30g
硬脂酸鎂1g
2)、半透膜包衣液處方
乙基纖維素42g
聚維酮25g
乙醇1000ml
3)、薄膜衣包衣液處方
胃溶包衣粉10g
水100ml
二、詳細制備工藝同實施例1
對比實施例2
一、處方
1)、片芯處方，以1000片計：
含藥層：
恩格列凈5g
乳糖80g
環(huán)糊精25g
微晶纖維素40g
羧甲基纖維素鈉18g
乙基纖維素60g
硬脂酸鎂2g
助推層：
羥丙基甲基纖維素36g
氯化鈉44g
乳糖15g
乙基纖維素30g
硬脂酸鎂1g
2)、半透膜包衣液處方
聚乙烯35g
聚維酮35g
乙醇1000ml
3)、薄膜衣包衣液處方
胃溶包衣粉10g
水100ml
二、詳細制備工藝同實施例1
試驗例1、釋放度和含量的測定及結(jié)果照中國藥典2005年版中附錄所提到的釋放度測定法和高效液相色譜法分別測定實施例1-3和對比實施例1-3的釋放度和含量
釋放度及含量測定結(jié)果如表1：
表1實施例1-3和對比實施例1-釋放度和含量測定結(jié)果
結(jié)果表明，實施例1的恩格列凈滲透泵控釋片釋放性能良好，長期放置基本沒有老化現(xiàn)象。
試驗例2、膜減重實驗：
實驗方法：除去最外層薄膜衣后，將半透膜從片芯上剝離，除去殘留在其上面的片芯粉末，稱重，放入含有500ml蒸餾水的溶出杯中，37℃，按中國藥典2005年版二部附錄xc溶出度測定第一法(轉(zhuǎn)籃法)操作，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，分別于1h，2h取樣，50℃烘干，放冷至室溫，稱重。計算減重比。計算公式：膜減重百分比(％)＝(1-wt/w0)×100％wt：不同取樣時間點烘干后的膜重量；w0：膜的初始重量，結(jié)果見下表2：
表2室溫長期放置后的膜減重結(jié)果
膜減重實驗表明，采用了特定輔料制備得到的恩格列凈片劑（實施例1-3）的膜的穩(wěn)定性和通透性最優(yōu)。
由實驗數(shù)據(jù)可以看出，在各成分用量完全相同的情況下，無論是包合物的組分用量比例改變，或輔料類型發(fā)生了改變，還是輔料類型沒有改變但改變了組分的用量比例，制備得到的恩格列凈滲透泵控釋片半透膜減重有明顯變化，膜的穩(wěn)定性顯著降低。