本發(fā)明涉及一種用于監(jiān)測和/或評估受試者的眼睛對光刺激的瞳孔響應(yīng)的方法和系統(tǒng)。

背景技術(shù)：

視覺可能是最重要的感覺。盡管眼前部透明，可以對視網(wǎng)膜和視神經(jīng)乳頭進(jìn)行視覺檢查和成像，但是影響視通路的各種條件可能難以診斷，特別是在早期階段。當(dāng)考慮到影響視通路的各種眼科疾病(例如糖尿病視網(wǎng)膜病變或青光眼性神經(jīng)病變)的治療策略時，早期發(fā)現(xiàn)或診斷的概念是至關(guān)重要的，糖尿病視網(wǎng)膜病變或青光眼性神經(jīng)病變代表了全世界失明的兩大原因。隨著世界上老年患者數(shù)量的迅速增加，與這些眼科疾病有關(guān)的發(fā)病率將會上升，導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加。早期檢測或診斷這些病癥是允許早期治療和避免不可逆失明的關(guān)鍵因素。然而，沒有其他患者眼科臨床表現(xiàn)，特別是在無痛的情況下，不容易檢測或診斷眼科疾病。甚至在眼睛的各種狀態(tài)下，視覺功能障礙也可能相當(dāng)微妙，使患者不知道視力喪失。例如，在青光眼中，在眼睛的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中的視覺神經(jīng)元損失30％之前，視野缺陷是不可檢測的。然而，即使如此，只要視野的中心部分仍然幸免，患者仍然通常無癥狀，允許良好的中央視力。這就解釋了為什么目前估計(jì)全世界有50-90％的具有青光眼的人不知道他們患有這種疾病，類似的數(shù)據(jù)可適用于糖尿病視網(wǎng)膜病變。

在許多眼科疾病中，預(yù)期影響視神經(jīng)的幾種形式的視網(wǎng)膜病變和病癥(包括青光眼)將成為本世紀(jì)晚期世界范圍內(nèi)不可逆失明的最常見原因。他們目前的檢測技術(shù)對于有效的群體篩選是不理想的。例如，現(xiàn)有的青光眼診斷方法諸如漢弗萊視野(hvf)測試和海德堡視網(wǎng)膜斷層掃描(hrt)是昂貴的，并且只能在診所中實(shí)施。此外，hvf是主觀評估，嚴(yán)重依賴于受試者的反應(yīng)，是患者難以進(jìn)行的，并且也是耗時的。

在許多青光眼患者中，每只眼睛的疾病進(jìn)展可能不同。因此，基于眼睛之間的不對稱瞳孔響應(yīng)，可以在這些患者中檢測到對于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(rgc)及其傳出突起的損傷，稱為相對傳入性瞳孔缺陷(rapd)。rapd的嚴(yán)重程度與視野喪失的程度以及視神經(jīng)損傷有關(guān)。最近，已經(jīng)開發(fā)了可以潛在地用于篩選表現(xiàn)出不對稱疾病的青光眼患者的自動化rapd瞳孔測量系統(tǒng)(changetal.,2013；ozekietal.,(2013)和tathametal.,(2014))。這種方法的主要限制是許多患者示出視神經(jīng)的雙側(cè)損傷而沒有明顯的rapd。因此，仍然需要其他補(bǔ)充方法來檢測具有對稱瞳孔響應(yīng)的患者中rgc功能的喪失。

糖尿病是導(dǎo)致眼部功能障礙(例如糖尿病視網(wǎng)膜病變)且如果不治療則最終導(dǎo)致失明的另一種病癥。糖尿病眼部功能障礙的早期檢測對于避免失明至關(guān)重要，但是問題在于，患者在疾病進(jìn)展到晚期才會抱怨視力喪失。此外，基于臨床檢查或圖像分析的當(dāng)前檢測方法是昂貴的，需要人力、適當(dāng)?shù)某上窦夹g(shù)和昂貴的軟件。

在青光眼中和在外部視網(wǎng)膜中影響視神經(jīng)功能和感光細(xì)胞的其他眼睛疾病中觀察到異常瞳孔響應(yīng)(us7334895；kardonetal.，2010；kankipatietal.，2011；ortubeetal.，2013)，但是這些研究是初步性質(zhì)的，例如，關(guān)于瞳孔響應(yīng)是否與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)的證據(jù)是有限的。

因此，期望開發(fā)可以適用于廣泛范圍且適合于在群體水平上使用的眼部功能障礙、病癥和疾病的新的、客觀的、負(fù)擔(dān)得起的并且可靠的檢測方法，這有助于早期識別需要干預(yù)和/或治療的具有眼部功能障礙的個人。

發(fā)明概述

根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供了一種用于監(jiān)測和/或評估受試者對光刺激的瞳孔響應(yīng)的方法，包括：

(a)將受試者的眼睛暴露于以第一強(qiáng)度開始的連續(xù)光照，并且在預(yù)定時間段內(nèi)逐漸將光的強(qiáng)度改變?yōu)楹罄m(xù)強(qiáng)度；

(b)測量與所述眼睛對于在所述時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的參數(shù)；

(c)從而獲得表示對應(yīng)于該系列時間的所述眼睛對于連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)的分布(profile)。

該方法可以僅應(yīng)用于受試者的一只眼睛，或者分別應(yīng)用于受試者的每只眼睛。該方法也可以應(yīng)用于受試者群體中每個受試者的單獨(dú)一只眼睛，或分別應(yīng)用于他們的每只眼睛，從而獲得表示該群體的瞳孔響應(yīng)的參考分布。

作為第二方面，本發(fā)明還提供了一種用于分析受試者對光刺激的瞳孔響應(yīng)的方法，包括：

(a)將受試者的眼睛暴露于以第一強(qiáng)度開始的連續(xù)光照，并且在預(yù)定時間段內(nèi)逐漸將光的強(qiáng)度改變?yōu)楹罄m(xù)強(qiáng)度；

(b)測量與所述眼睛對在所述時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的參數(shù)；

(c)從而獲得表示對應(yīng)于該系列時間的所述眼睛對于連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)的分布；

(d)將受試者的分布與至少一個受試者群體的參考分布進(jìn)行比較，通過對群體中每個受試者的單獨(dú)一只眼睛或者分別對每只眼睛執(zhí)行步驟(a)、(b)、(c)從而獲得該參考分布；以及

(e)分析受試者的分布與參考分布之間是否存在任何偏差。

參考分布可以來自具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體。參考分布也可以是從對照受試者群體獲得的對照參考分布?？梢詫⑹茉囌叩姆植寂c具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體的參考分布以及對照參考分布進(jìn)行比較。

隨后，例如不需要受試者的存在，可以進(jìn)行分布的比較的分析(例如，在稍后階段單獨(dú)執(zhí)行)。

由分布比較，可以檢測受試者或受試者群體中的異常瞳孔響應(yīng)。例如，受試者的分布或受試者群體的分布與對照受試者群體的參考對照分布之間的偏差(特別是顯著偏差)，表明受試者或受試者群體中的異常瞳孔響應(yīng)。

因此，作為第三方面，本發(fā)明提供一種用于檢測與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)的異常瞳孔響應(yīng)的方法，包括：

(a)將具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體的一只眼睛或兩只眼睛分別暴露于以第一強(qiáng)度開始的連續(xù)光照，并且在預(yù)定時間段內(nèi)逐漸將光的強(qiáng)度改變?yōu)楹罄m(xù)強(qiáng)度；

(b)測量與所述眼睛對于該時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的參數(shù)；以及

(c)從而獲得表示對應(yīng)于該系列時間的具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體對于連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)的分布，

(d)對替代具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的群體的對照群體執(zhí)行步驟(a)，(b)和(c)，從而獲得對照參考分布；以及

(e)將具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的分布與對照參考分布進(jìn)行比較；其中，具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的分布與對照參考分布相比的顯著偏差，表明與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)的異常瞳孔響應(yīng)。

根據(jù)第三方面的方法，可以導(dǎo)致開發(fā)用于醫(yī)學(xué)癥狀的測試。例如，如果識別出表明與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)的異常瞳孔響應(yīng)的顯著偏差，則可導(dǎo)致開發(fā)用于確定受試者是否存在醫(yī)學(xué)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)或患有醫(yī)學(xué)癥狀的測試。

作為第四方面，本發(fā)明提供一種用于確定受試者是否存在醫(yī)學(xué)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)或患有醫(yī)學(xué)癥狀的方法，包括：

(a)將受試者的眼睛暴露于以第一強(qiáng)度開始的連續(xù)光照，并且在預(yù)定時間段內(nèi)逐漸將光的強(qiáng)度改變?yōu)楹罄m(xù)強(qiáng)度；

(b)測量與所述眼睛對于該時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的參數(shù)；

(c)從而獲得表示對應(yīng)于該系列時間的對于連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)的分布；以及

(d)將受試者的分布與具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體的參考分布，以及對照受試者群體的對照參考分布相比較以提供匹配信息，其中所述參考分布和對照參考分布是通過分別對具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體以及對照受試者群體的每個受試者的單獨(dú)一只眼睛或者每只眼睛分別執(zhí)行步驟(a)、(b)、(c)而獲得的；其中，具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布以及對照參考分布顯示出顯著偏差，表明與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)的異常瞳孔響應(yīng)；

其中，如果與對照參考分布相比，受試者的分布顯示與具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布的顯著匹配，則確定受試者存在醫(yī)學(xué)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)或患有醫(yī)學(xué)癥狀。

根據(jù)第五方面，本發(fā)明提供了一種用于比較在對醫(yī)學(xué)癥狀施用治療之前和之后受試者的瞳孔響應(yīng)的方法，包括：

(a)在施用所述治療之前，進(jìn)行步驟(i)，(ii)和(iii)：

(i)將受試者的眼睛暴露于以第一強(qiáng)度開始的連續(xù)光照，并且在預(yù)定時間段內(nèi)逐漸將光的強(qiáng)度改變?yōu)楹罄m(xù)強(qiáng)度；

(ii)測量與所述眼睛在該時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的參數(shù)；

(iii)從而獲得表示所述眼睛在施用所述治療之前對應(yīng)于該系列時間的對于連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)的第一分布；

(b)在施用所述治療之后重復(fù)步驟(i)和(ii)，從而獲得表示所述眼睛在施用所述治療之后對應(yīng)于該系列時間的對于連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)的后續(xù)分布；

(c)將受試者的第一以及后續(xù)分布相互比較，并分析第一和后續(xù)分布之間的任何偏差；和/或

(d)將受試者的第一和后續(xù)分布與具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體的參考分布以及對照受試者群體的對照參考分布相比較，以提供匹配信息，其中，所述參考和對照參考分布是通過分別對具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體以及對照受試者群體的每個受試者的單獨(dú)一只眼睛或者每只眼睛分別執(zhí)行步驟(i)、(ii)、(iii)而獲得的；其中，具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布以及對照參考分布顯示出顯著偏差，表明與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)的異常瞳孔響應(yīng)。

應(yīng)當(dāng)理解，具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體的參考分布和對照參考分布不需要從頭進(jìn)行，并且可以從有形的計(jì)算機(jī)可記錄/可讀介質(zhì)中檢索。

根據(jù)第六方面，本發(fā)明提供一種用于影響和監(jiān)測對光刺激的瞳孔響應(yīng)的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括：

(a)具有可調(diào)節(jié)光強(qiáng)度的光源，其配置用于分別將受試者的一只眼睛或每只眼睛單獨(dú)地暴露于以第一強(qiáng)度開始的連續(xù)光照，在預(yù)定時間段內(nèi)逐漸將光的強(qiáng)度變化到后續(xù)強(qiáng)度；以及

(b)測量裝置，其配置用來測量與所述眼睛對于在該時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的參數(shù)，以獲得表示所述眼睛對應(yīng)于該時間段內(nèi)一系列時間的對于連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)的分布。

預(yù)期為任何合適的測量裝置。例如，測量裝置可以包括：基本上不引起任何瞳孔響應(yīng)的合適的光源(例如紅外光源)，其配置為將光引導(dǎo)到眼睛；能夠?qū)崟r捕獲和/或記錄從眼睛反射的圖像的照相機(jī)，以及執(zhí)行和記錄與這些圖像中的每一個圖像的瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的參數(shù)的測量的計(jì)算機(jī)處理器。照相機(jī)可以是數(shù)碼照相機(jī)。

根據(jù)本發(fā)明第六方面的一個優(yōu)選實(shí)施方式，該系統(tǒng)包括：

(a)具有可調(diào)節(jié)光強(qiáng)度的光源，其配置為用來將受試者的一只眼睛或單獨(dú)地每只眼睛分別暴露于以第一強(qiáng)度開始的連續(xù)光照，在預(yù)定時間段內(nèi)逐漸將光的強(qiáng)度變化到后續(xù)強(qiáng)度；以及

(b)紅外光源，其配置為將光引導(dǎo)到眼睛，以及能夠?qū)崟r捕獲和/或記錄從眼睛反射的圖像的照相機(jī)；

(c)至少一個計(jì)算機(jī)處理器，配置為執(zhí)行計(jì)算機(jī)可執(zhí)行指令以控制光強(qiáng)度，執(zhí)行和記錄與眼睛的瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的參數(shù)的測量，以改變來自圖像的連續(xù)光照的強(qiáng)度，從測量中生成分布并分析該分布；

(d)至少一個有形計(jì)算機(jī)可讀/可記錄介質(zhì)，其包括適當(dāng)?shù)挠?jì)算機(jī)可執(zhí)行指令，并配置為存儲進(jìn)一步的數(shù)據(jù)。

因此，本實(shí)施方式中的至少一個計(jì)算機(jī)處理器可以生成分布，該分布表示眼睛相應(yīng)于預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的對于連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)；分析所記錄的分布，以便比較受試者的分布，具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布和對照參考分布，在對異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的醫(yī)學(xué)癥狀施用治療之前和之后的受試者的分布，以及使用合適的算法確定匹配度和偏差；使用合適的算法預(yù)測受試者是否存在醫(yī)學(xué)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)或患有醫(yī)學(xué)癥狀；和/或使用合適的算法確定受試者是否對與異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的醫(yī)學(xué)癥狀的治療作出響應(yīng)。

應(yīng)當(dāng)理解，該優(yōu)選實(shí)施方式用于評估瞳孔響應(yīng)。

根據(jù)第七方面，本發(fā)明提供了一種用于確定受試者是否存在醫(yī)學(xué)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)或患有醫(yī)學(xué)癥狀的方法，包括：

將表示受試者對于預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的逐漸變化的瞳孔響應(yīng)進(jìn)行比較，其中：

(i)參考分布表示，在具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體中，每個受試者的一只或兩只眼睛對于在預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的變化的獨(dú)立瞳孔響應(yīng)；以及

(ii)對照參考分布表示，對照受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛對于連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的變化的獨(dú)立瞳孔響應(yīng)，從而分別給出匹配信息；

其中，具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布以及對照參考分布顯示出顯著偏差，表明與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)的異常瞳孔響應(yīng)，以及

其中，如果與對照參考分布相比，受試者的分布顯示出與具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布顯著匹配，則確定受試者處于醫(yī)學(xué)癥狀風(fēng)險(xiǎn)中或患有醫(yī)學(xué)癥狀。

本發(fā)明可用于評估治療對受試者的醫(yī)學(xué)癥狀的效果。特別地，異常瞳孔響應(yīng)與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)。

根據(jù)第八方面，本發(fā)明提供一種用于比較在對醫(yī)學(xué)癥狀施用治療之前和之后受試者的瞳孔響應(yīng)的方法，包括：

將第一分布與后續(xù)分布相比較，其中第一分布表示受試者在施用治療之前對于預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的逐漸變化的瞳孔響應(yīng)：

后續(xù)分布表示受試者在施用治療之后對于預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的逐漸變化的瞳孔響應(yīng)；并分析第一分布和后續(xù)分布之間的任何偏差；

和/或?qū)⒌谝环植己秃罄m(xù)分布與下述分布進(jìn)行比較：

(i)參考分布，表示具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛對于在預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的變化的瞳孔響應(yīng)；以及

(ii)對照參考分布，表示對照受試者群體中每個受試者的一只眼睛或兩只眼睛對于連續(xù)光照強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的變化的獨(dú)立瞳孔響應(yīng)，從而分別給出匹配信息，其中，具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布與對照參考分布顯示出顯著偏差，表明與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)的異常瞳孔響應(yīng)；

其中第一和后續(xù)分布之間的顯著偏差指示治療對瞳孔響應(yīng)具有影響；和/或

其中，相較于后續(xù)分布，受試者的第一分布顯示出與具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布相比與對照參考分布更好地匹配；和/或

相較于第一分布，受試者的后續(xù)分布顯示與對照參考分布相比與具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布更好地匹配，表明受試者對治療作出積極響應(yīng)。

應(yīng)當(dāng)理解，在異常瞳孔響應(yīng)與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)的情況下，第一和后續(xù)分布之間的顯著偏差也表示治療對醫(yī)學(xué)癥狀有影響。

本發(fā)明還可用于在不同時間點(diǎn)評估和/或監(jiān)測與受試者的異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)的醫(yī)學(xué)癥狀。應(yīng)當(dāng)理解，例如，本發(fā)明的第三方面可以用于確定異常瞳孔響應(yīng)與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)。

根據(jù)第九方面，本發(fā)明提供一種用于將與在第一時間點(diǎn)和隨后時間點(diǎn)的異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的瞳孔響應(yīng)進(jìn)行比較的方法，包括：

獲得第一分布，其表示受試者對于在第一時間點(diǎn)上的預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的逐漸變化的瞳孔響應(yīng)；

獲得后續(xù)分布，其表示受試者對于在隨后的時間點(diǎn)在預(yù)定的時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的逐漸變化的瞳孔響應(yīng)；

將第一和后續(xù)分布與對照參考分布進(jìn)行比較，該對照參考分布表示對照受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛對于連續(xù)光照強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的變化的獨(dú)立瞳孔響應(yīng)，從而分別給出匹配信息；

其中，與后續(xù)分布相比，第一分布與對照參考分布顯示更好地匹配，表明從第一時間點(diǎn)到后續(xù)時間點(diǎn)受試者的醫(yī)學(xué)癥狀惡化；

或者

其中，與第一分布相比，后續(xù)分布與對照參考分布顯示更好地匹配，表明從第一時間點(diǎn)到后續(xù)時間點(diǎn)醫(yī)學(xué)癥狀改善。

根據(jù)第十方面，本發(fā)明提供了一種用于將與在第一時間點(diǎn)和后續(xù)時間點(diǎn)的異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的瞳孔響應(yīng)進(jìn)行比較的方法，其包括比較以下分布：

第一分布，表示受試者對于在第一時間點(diǎn)上在預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的逐漸變化的瞳孔響應(yīng)；以及

后續(xù)分布，表示受試者對于在后續(xù)時間點(diǎn)上在預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的逐漸變化的瞳孔響應(yīng)；與

對照參考分布，表示對照受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛對于連續(xù)光照強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的變化的獨(dú)立瞳孔響應(yīng)，從而分別給出匹配信息；

其中，與后續(xù)分布相比，第一分布與對照參考分布顯示更好地匹配，表明從第一時間點(diǎn)到后續(xù)時間點(diǎn)受試者的醫(yī)學(xué)癥狀惡化；

或者

其中，與第一分布相比，后續(xù)分布與對照參考分布顯示更好地匹配，表明從第一時間點(diǎn)到后續(xù)時間點(diǎn)醫(yī)學(xué)癥狀改善。

本發(fā)明還可用于比較與異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)的醫(yī)學(xué)癥狀的不同階段的瞳孔響應(yīng)。應(yīng)當(dāng)理解，例如，本發(fā)明的第三方面可以用于確定異常瞳孔響應(yīng)與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)。

根據(jù)第十一方面，本發(fā)明提供了一種比較在與異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)的醫(yī)學(xué)癥狀的第一階段的第一受試者群體以及相比第一受試者群體處于醫(yī)學(xué)癥狀更嚴(yán)重的階段的第二受試者群體的方法，包括：

獲得第一組參考分布，其表示第一受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛對于在預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的逐漸變化的獨(dú)立瞳孔反應(yīng)；

獲得第二組參考分布，其表示第二受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛對于在預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的逐漸變化的獨(dú)立瞳孔反應(yīng)；

將第一組和第二組參考分布與對照參考分布進(jìn)行比較以分別提供匹配信息，其中對照參考分布表示對照受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛對于連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的變化的獨(dú)立瞳孔反應(yīng)；

其中，與處于醫(yī)學(xué)癥狀更嚴(yán)重階段的第二參考分布相比，處于醫(yī)學(xué)癥狀第一階段的第一組參考分布顯示出與對照參考分布更少的偏差，表明瞳孔響應(yīng)隨癥狀嚴(yán)重程度而變得更加異常。

應(yīng)當(dāng)理解，可以比較在醫(yī)學(xué)癥狀的各個階段的附加受試者群體的瞳孔響應(yīng)，以識別瞳孔響應(yīng)與醫(yī)學(xué)癥狀的嚴(yán)重性之間的相關(guān)性。因此，瞳孔響應(yīng)可用于評估醫(yī)學(xué)癥狀的嚴(yán)重性。

根據(jù)第十二方面，本發(fā)明提供了一種比較在與異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)的醫(yī)學(xué)癥狀的第一階段的第一受試者群體以及與第一受試者群體相比在更嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)癥狀階段的第二受試者群體的方法，包括比較：

第一組參考分布，其表示第一受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛對于在預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的逐漸變化的獨(dú)立瞳孔反應(yīng)，以及

第二組參考分布，其表示第二受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛對于在預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的的逐漸變化的獨(dú)立瞳孔反應(yīng)；與

對照參考分布，其表示對照受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛對于連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的變化的獨(dú)立瞳孔反應(yīng)，從而分別提供匹配信息；

其中，與處于醫(yī)學(xué)癥狀更嚴(yán)重階段的第二組參考分布相比，處于醫(yī)學(xué)癥狀第一階段的第一組參考分布顯示出與對照參考分布更少的偏差，表明瞳孔響應(yīng)隨病情嚴(yán)重程度而變得更加異常。

根據(jù)第十三方面，本發(fā)明提供了一種評估具有與異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)的醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的方法，包括：

獲得表示受試者對于在預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的的逐漸變化的瞳孔反應(yīng)的分布；

將受試者的分布與第一組參考分布相比，第一組參考分布表示在醫(yī)學(xué)癥狀第一階段的受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛的獨(dú)立瞳孔反應(yīng)，以及，

一個或多個其他組參考分布，每個其他每組參考分布表示對應(yīng)于醫(yī)學(xué)癥狀的不同階段的受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛的獨(dú)立瞳孔響應(yīng)；以及

對應(yīng)于相比其他參考分布與受試者分布具有最佳匹配度的參考分布組，確定受試者很可能處于醫(yī)學(xué)癥狀階段。

根據(jù)第十四方面，本發(fā)明提供了一種評估具有與異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)的醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的方法，包括：

將表示所述受試者對于在預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的的連續(xù)變化的瞳孔響應(yīng)的分布，與下述分布進(jìn)行比較：

第一組參考分布，其表示處于醫(yī)學(xué)癥狀第一階段的受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛的獨(dú)立瞳孔響應(yīng)，以及

一個或多個其他組參考分布，每個其他每組參考分布表示對應(yīng)醫(yī)學(xué)癥狀不同階段在受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛的獨(dú)立瞳孔響應(yīng)，以及

對應(yīng)于相比其他參考分布與受試者分布具有最佳匹配度的參考分布組，確定受試者很可能處于醫(yī)學(xué)癥狀階段。

特別地，與受試者的分布具有最佳匹配度的參考分布組可以被認(rèn)為是與其他參考分布相比與受試者的分布具有最顯著匹配的參考分布組。

應(yīng)當(dāng)理解，其他參考分布組的適當(dāng)數(shù)量取決于醫(yī)學(xué)癥狀，其各自表示醫(yī)學(xué)癥狀的不同階段。

醫(yī)學(xué)癥狀的第一階段可能是醫(yī)學(xué)癥狀的早期階段或輕度階段。醫(yī)學(xué)癥狀的其他階段將不同于醫(yī)學(xué)癥狀的第一階段，并且在表現(xiàn)、征兆、嚴(yán)重程度方面彼此不同。一般來說，不同階段是臨床實(shí)踐中認(rèn)可的醫(yī)學(xué)癥狀的階段，并根據(jù)該階段的典型診斷標(biāo)準(zhǔn)確定，醫(yī)學(xué)癥狀的階段數(shù)量取決于醫(yī)學(xué)癥狀。目前的瞳孔測量方法可以幫助識別受試者的醫(yī)學(xué)癥狀的階段。

對于本發(fā)明的第七至第十四方面中的任何一個或全部，可以基于從有形計(jì)算機(jī)可記錄/可讀介質(zhì)中檢索出來的存儲的分布、受試者群體的參考分布和/或?qū)φ諈⒖挤植紙?zhí)行該方法。

根據(jù)本發(fā)明的任何方面的方法可以利用至少一個計(jì)算機(jī)處理器來執(zhí)行。因此，根據(jù)本發(fā)明的任何方面的方法可以使用計(jì)算機(jī)來實(shí)現(xiàn)。

簡要附圖說明

圖1.具有對于年齡來說正常的眼睛健康的對照患者的彩色瞳孔測量。(a)將患者暴露于4分鐘的曝光中，依次包括1分鐘黑暗，2分鐘單眼暴露于逐漸增加的藍(lán)光(469nm)或紅光(631nm)刺激以及光補(bǔ)償后的1分鐘黑暗。(b)對于接受瞳孔測量試驗(yàn)的參與者，顯示代表性的瞳孔收縮響應(yīng)。(c)顯示161名受試者的平均瞳孔響應(yīng)，以暗瞳的百分比表示。(d)對于暴露于藍(lán)光對紅光期間的瞳孔收縮，示出劑量-響應(yīng)曲線，數(shù)據(jù)以0.5對數(shù)單位分組。星號顯示光條件之間瞳孔收縮百分比的顯著差異。(e)對于藍(lán)光對紅光，顯示瞳孔收縮響應(yīng)的平均差異，表明4對數(shù)單位范圍(9至13對數(shù)光子cm^-2s^-1)的對于藍(lán)光的更大敏感度。在圖c，d和e中，顯示了平均值±sem。

圖2.青光眼患者的彩色瞳孔測量。對于具有(a)輕度青光眼，(b)中度青光眼或(c)嚴(yán)重青光眼的患者，示出代表性瞳孔收縮響應(yīng)。在疾病嚴(yán)重程度較高的患者中瞳孔收縮響應(yīng)減少。如圖1所示，患者暴露于黑暗1分鐘，單眼暴露于逐漸增加的藍(lán)光(469nm)或紅光(631nm)刺激2分鐘，以及黑暗1分鐘。(d)在40例青光眼患者中評估了暴露于藍(lán)光對紅光期間的瞳孔收縮的劑量-響應(yīng)曲線。星號顯示光條件之間的響應(yīng)的顯著差異。(e)基于藍(lán)光對紅光的瞳孔收縮的平均差異，患者對9～13對數(shù)光子cm^-2s^-1范圍中的藍(lán)光表現(xiàn)出較高的靈敏度。在圖d和e中，顯示了平均值±sem。

圖3.青光眼患者受損的瞳孔收縮響應(yīng)。對于對照組(n＝161，黑色跡線)以及暴露于(a)469nm藍(lán)光(藍(lán)色跡線)以及(b)631nm紅光(紅色跡線)的青光眼患者(n＝40)，示出了瞳孔收縮的劑量-響應(yīng)曲線。對于兩種顏色的光，隨著光的輻照度增加(>11.5對數(shù)光子cm^-2s^-1)，青光眼中瞳孔光反射(plr)的幅度減小。星號顯示對照組和青光眼患者之間瞳孔響應(yīng)的顯著差異。顯示平均值±sem。(c)在青光眼患者中，高輻照藍(lán)光(13～14對數(shù)光子cm^-2s^-1)的瞳孔收縮響應(yīng)與漢弗萊視野(hvf)測試評估的視野缺陷以及(d)由海德堡視網(wǎng)膜斷層掃描確定的線性杯盤比顯著相關(guān)。線性回歸線顯示具有95％置信區(qū)間。

圖4.瞳孔收縮響應(yīng)與用于診斷青光眼的臨床措施相關(guān)。熱圖顯示了一組40例青光眼患者組的視野檢查和視神經(jīng)頭參數(shù)對瞳孔收縮的pearson相關(guān)系數(shù)。與藍(lán)光(469nm)和紅光(631nm)的瞳孔響應(yīng)的相關(guān)性顯示在7至14對數(shù)光子cm^-2s^-1的0.5個對數(shù)單位中。較熱的顏色表示較高的相關(guān)系數(shù)值。漢弗萊視野(hvf)分析和海德堡視網(wǎng)膜斷層掃描的結(jié)果與暴露于高輻照藍(lán)光期間瞳孔收縮的幅度最強(qiáng)烈相關(guān)。

圖5.與青光眼疾病嚴(yán)重程度相關(guān)的受損的瞳孔收縮。對于暴露于(a)469nm藍(lán)光(藍(lán)色跡線)以及(b)631nm紅光(紅色跡線)的早期青光眼(n＝29)、中度青光眼(n＝14)和嚴(yán)重青光眼(n＝12)患者，示出瞳孔收縮的劑量-響應(yīng)曲線。星號顯示對照組和青光眼患者之間瞳孔響應(yīng)的顯著差異。顯示平均值±sem。

圖6.正常眼壓性青光眼(ntg)患者的受損瞳孔收縮響應(yīng)。對于暴露于(a)469nm藍(lán)光(藍(lán)色跡線)和(b)631nm紅光(紅色跡線)的ntg患者(n＝26)，示出瞳孔收縮的劑量-響應(yīng)曲線。星號顯示對照組和青光眼患者之間瞳孔響應(yīng)的顯著差異。顯示平均值±sem。

圖7.原發(fā)性閉角型疑似(pacs)患者的受損的瞳孔收縮響應(yīng)。對于暴露于(a)469nm藍(lán)光(藍(lán)色跡線)和(b)631nm紅光(紅色跡線)的pacs患者(n＝14)，示出瞳孔收縮的劑量-響應(yīng)曲線。星號顯示對照組和青光眼患者之間瞳孔響應(yīng)的顯著差異。顯示平均值±sem。

圖8.患有嚴(yán)重單側(cè)視神經(jīng)炎的患者的彩色瞳孔測量結(jié)果。(a)在視神經(jīng)炎發(fā)作期間，左眼有明顯的視野喪失，以及(b)在暴露于469nm藍(lán)光或631nm紅光下，無可見瞳孔響應(yīng)。彩色跡線顯示患者的瞳孔直徑，與正常眼科檢查的一組20例的63歲至67歲的對照組(黑色跡線±灰線＝平均值±sd)相比，他們進(jìn)行了相同的測試程序。每個圖的頂部顯示上升光刺激。(c)視力和視野的恢復(fù)與(d)相對于年齡匹配對照的正常瞳孔光響應(yīng)相關(guān)。

圖9.糖尿病視網(wǎng)膜病變患者受損的瞳孔收縮響應(yīng)。糖尿病視網(wǎng)膜病變患者對逐漸增加的(a)469nm藍(lán)光和(b)631nm紅光表現(xiàn)出遲鈍的瞳孔響應(yīng)。第二例患有糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者響應(yīng)于(c)藍(lán)光和(d)紅光顯示出受損的瞳孔收縮。為了比較，年齡匹配的對照中瞳孔收縮響應(yīng)由具有以灰色指示的標(biāo)準(zhǔn)偏差的著色跡線顯示。

圖10.視網(wǎng)膜色素變性(rp)患者的受損的瞳孔收縮響應(yīng)。與暴露于逐漸增加的469nm藍(lán)光或631nm紅光(左圖)的年齡相似的對照組患者相比，rp患者對紅光沒有顯示瞳孔收縮，對藍(lán)光顯示延遲的瞳孔收縮響應(yīng)。

圖11示出了桌面系統(tǒng)的一個實(shí)施方式；(a)表示桌面系統(tǒng)的圖示，(b)表示剖視圖，(c)表示沿圖(b)的aa線的剖視圖。

圖12示出了一副護(hù)目鏡形式的可穿戴系統(tǒng)的實(shí)施方式；a)顯示了桌面系統(tǒng)的圖示，(b)顯示了剖視圖，(c)顯示了沿圖(a)的bb線的剖視圖。

圖13示出了說明系統(tǒng)的部件的平面圖。部件為：1.具有計(jì)算機(jī)控制亮度的任何波長的多個led源；2.混合器和擴(kuò)散器，其組合led的光以產(chǎn)生均勻的照明場；3.繼電器光學(xué)元件和圖案掩模(relayopticsandpatternmasks)，允許光引導(dǎo)到眼睛——此時也可以添加可見的固定目標(biāo)；4.將可見光傳輸給患者并將紅外光引導(dǎo)回照相機(jī)的光束分離器；5.繼電器光學(xué)元件，其向眼睛傳送光并接收來自眼睛的光，并為病人提供舒適的工作距離；6.患者眼睛，其由來自可見的led和照相機(jī)的紅外源的光照亮；7.照相機(jī)和紅外照明系統(tǒng)，用于檢測患者眼睛的瞳孔直徑變化；8.計(jì)算機(jī)，其控制led亮度并在檢查過程中分析瞳孔直徑。

定義

術(shù)語“窄帶寬”用于指在波長的窄波段內(nèi)發(fā)射光的光源；例如，光帶的寬度通常在最大峰值的二分之一處為20-50nm。使用峰值波長以及最大峰值的二分之一處的兩個波長值來定義由窄帶寬照明器發(fā)出的光。具有窄帶寬特性的示例性典型光源是紅色、藍(lán)色和綠色led(發(fā)光二極管)。在下面的說明書和權(quán)利要求書中提及的窄帶寬光源通常表現(xiàn)出基本上在可見光譜中的波長的光。

根據(jù)醫(yī)學(xué)癥狀的典型診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者患有該醫(yī)學(xué)癥狀。

“對照受試者”或“對照受試者群體”被認(rèn)為意味著典型的健康個體或這種健康個體的群體。特別地，對照受試者或?qū)φ帐茉囌呷后w沒有患有要比較的受試者具有的特定醫(yī)學(xué)癥狀。

發(fā)明詳述

根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供了一種用于監(jiān)測和/或評估受試者對光刺激的瞳孔響應(yīng)的方法，包括：

(a)將受試者的眼睛暴露于以第一強(qiáng)度開始的連續(xù)光照，并且在預(yù)定時間段內(nèi)逐漸將光的強(qiáng)度改變?yōu)楹罄m(xù)強(qiáng)度；

(b)測量與所述眼睛對于在所述時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的參數(shù)；

(c)從而獲得表示對應(yīng)于該系列時間的所述眼睛對于連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)的分布。

該方法可以僅應(yīng)用于受試者的一只眼睛，或者分別應(yīng)用于受試者的每只眼睛。該方法也可以應(yīng)用于受試者群體中每個受試者的單獨(dú)一只眼睛，或分別應(yīng)用于他們的每只眼睛，從而獲得表示該群體的瞳孔響應(yīng)的參考分布。

作為第二方面，本發(fā)明還提供了一種用于分析受試者對光刺激的瞳孔響應(yīng)的方法，包括：

(a)將受試者的眼睛暴露于以第一強(qiáng)度開始的連續(xù)光照，并且在預(yù)定時間段內(nèi)逐漸將光的強(qiáng)度改變?yōu)楹罄m(xù)強(qiáng)度；

(b)測量與所述眼睛對在所述時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的參數(shù)；

(c)從而獲得表示對應(yīng)于該系列時間的所述眼睛對于連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)的分布；

(d)將受試者的分布與至少一個受試者群體的參考分布進(jìn)行比較，通過對群體中每個受試者的單獨(dú)一只眼睛或者分別對每只眼睛執(zhí)行步驟(a)、(b)、(c)從而獲得該參考分布；以及

(e)分析受試者的分布與參考分布之間是否存在任何偏差。

參考分布可以來自具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體。參考分布也可以是從對照受試者群體獲得的對照參考分布。可以將受試者的分布與具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體的參考分布以及對照參考分布進(jìn)行比較。

隨后，例如不需要受試者的存在，可以進(jìn)行分布的比較的分析(例如，在稍后階段單獨(dú)執(zhí)行)。

由分布比較，可以檢測受試者或受試者群體中的異常瞳孔響應(yīng)。例如，受試者的分布或受試者群體的分布與對照受試者群體的參考對照分布之間的偏差(特別是顯著偏差)，表明受試者或受試者群體中的異常瞳孔響應(yīng)。

還可以執(zhí)行具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體的參考分布與對照參考分布之間的比較。來自具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體的參考分布與對照參考分布之間的顯著偏差，指示與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)的異常瞳孔響應(yīng)。

后續(xù)分析也可以確定受試者是否存在這種醫(yī)學(xué)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)或患有這種醫(yī)學(xué)癥狀。例如，在對受試者的分布的后續(xù)分析中，將受試者的分布與具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體的參考分布以及對照參考分布進(jìn)行比較，以確定受試者的分布與兩者之中任意一個參考組的分布的匹配程度；其中，與對照參考分布相比，如果受試者的分布顯示出與具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布的顯著匹配，則確定受試者存在醫(yī)學(xué)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)或患有醫(yī)學(xué)癥狀。

該方法還可用于檢測醫(yī)學(xué)癥狀是否改善或惡化?？梢灶愃频孬@得受試者的瞳孔響應(yīng)的后續(xù)分布，并與同一受試者的早期分布以及具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體的參考分布和對照參考分布進(jìn)行比較。與具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體的參考分布相比較，受試者的后續(xù)分布相較于受試者的早期分布顯示出與對照參考分布具有更好的匹配，這表明該醫(yī)學(xué)癥狀正在改善。另一方面，受試者的后續(xù)分布相較于對照參考分布相顯示出與具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體的參考分布具有更好的匹配，這表明醫(yī)學(xué)癥狀正在惡化。

因此，作為第三方面，本發(fā)明提供一種用于檢測與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)的異常瞳孔響應(yīng)的方法，包括：

(a)將具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體的一只眼睛或兩只眼睛分別暴露于以第一強(qiáng)度開始的連續(xù)光照，并且在預(yù)定時間段內(nèi)逐漸將光的強(qiáng)度改變?yōu)楹罄m(xù)強(qiáng)度；

(b)測量與所述眼睛對于該時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的參數(shù)；以及

(c)從而獲得表示對應(yīng)于該系列時間的具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體對于連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)的分布，

(d)對替代具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的群體的對照群體執(zhí)行步驟(a)，(b)和(c)，從而獲得對照參考分布；以及

(e)將具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的分布與對照參考分布進(jìn)行比較；其中，具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的分布與對照參考分布相比的顯著偏差，表明與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)的異常瞳孔響應(yīng)。

異常的瞳孔響應(yīng)可能是由于視桿細(xì)胞、視錐細(xì)胞和/或含有黑素蛋白的感光細(xì)胞的缺陷引起的。含黑素蛋白的感光細(xì)胞的實(shí)例是含黑素蛋白的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。

在本發(fā)明的任何相關(guān)方面中提到的醫(yī)學(xué)癥狀包括但不限于青光眼(例如開角型青光眼，閉角型青光眼或正常眼壓型青光眼)，糖尿病(特別是糖尿病視網(wǎng)膜病變)，外視網(wǎng)膜損傷(例如色素性視網(wǎng)膜炎)，黃斑營養(yǎng)不良，年齡相關(guān)性黃斑變性和視神經(jīng)炎。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的方法也可以應(yīng)用于其他視覺異常。

醫(yī)學(xué)癥狀還可以包括但不限于神經(jīng)學(xué)病癥如癡呆或錐體外系綜合征(例如帕金森病)和炎性病癥(例如多發(fā)性硬化癥或視神經(jīng)脊髓炎)。應(yīng)當(dāng)理解，神經(jīng)學(xué)病癥包括神經(jīng)變性癥狀(例如阿爾茨海默氏病)。應(yīng)當(dāng)理解，錐體外系綜合征包括其他運(yùn)動障礙或活動障礙，

為了本發(fā)明的目的，光的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度逐漸變化到后續(xù)強(qiáng)度。

強(qiáng)度變化率可能是恒定的或不恒定的。強(qiáng)度變化率可以是對數(shù)的。特別地，強(qiáng)度變化率可以通過在預(yù)定時間段內(nèi)從第一強(qiáng)度達(dá)到后續(xù)強(qiáng)度而采取的步驟數(shù)來描述。例如，光強(qiáng)度在預(yù)定義的2分鐘時間段內(nèi)由11.5對數(shù)光子cm^-2s^-1的第一強(qiáng)度經(jīng)由1400步驟逐漸變化到14.5對數(shù)光子cm^-2s^-1的后續(xù)強(qiáng)度。

不同的第一、第二強(qiáng)度和/或強(qiáng)度變化步驟數(shù)可適合于或關(guān)聯(lián)于不同的醫(yī)學(xué)癥狀，或用于評估或監(jiān)測不同的眼部異常。本發(fā)明不旨在限于特定的第一強(qiáng)度、第二強(qiáng)度、強(qiáng)度變化的步驟數(shù)量或暴露于光的預(yù)定時間段。

例如，第一和第二強(qiáng)度可以各自為0至18對數(shù)光子cm^-2s^-1范圍的任何強(qiáng)度，

暴露于連續(xù)光照的任何合適的預(yù)定時間段都可以應(yīng)用。理想情況下，這個預(yù)定時間段應(yīng)該不會太長，以免對受試者造成煩惱或不便，但是仍然會提供有意義的分布。例如，該預(yù)定時間段包括但不限于從0.5至5分鐘內(nèi)選擇的任何時間段。

應(yīng)當(dāng)理解，適用于從第一強(qiáng)度變化到后續(xù)強(qiáng)度的步驟數(shù)也可以適當(dāng)?shù)刈兓?/p>

光的后續(xù)強(qiáng)度可高于第一強(qiáng)度；在這種情況下，光的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度增加到后續(xù)強(qiáng)度。或者，后續(xù)光強(qiáng)度可以低于第一強(qiáng)度，在這種情況下，光的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度降低到后續(xù)強(qiáng)度。

光的強(qiáng)度可以從第一強(qiáng)度逐漸變化到第二強(qiáng)度至第三強(qiáng)度至第四強(qiáng)度等。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)從第一強(qiáng)度變化到第二強(qiáng)度時，強(qiáng)度可以增加或減小，與每個后續(xù)強(qiáng)度變化無關(guān)，而每個后續(xù)強(qiáng)度變化也可以獨(dú)立地增加或減少。

根據(jù)第三方面的方法，可以導(dǎo)致開發(fā)用于醫(yī)學(xué)癥狀的測試。例如，如果識別出表明與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)的異常瞳孔響應(yīng)的顯著偏差，則可導(dǎo)致開發(fā)用于確定受試者是否存在醫(yī)學(xué)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)或患有醫(yī)學(xué)癥狀的測試?？梢詼y試不同的波長以確定給出顯著偏差的最合適的波長或窄帶寬波長。類似地，可以測試不同的第一強(qiáng)度、后續(xù)強(qiáng)度和強(qiáng)度變化率以及預(yù)定的暴露于光的時間段，以檢測具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體的分布和對照參考分布之間的顯著偏差。

在一個實(shí)施方式中，當(dāng)強(qiáng)度(輻照度)增加到11.5對數(shù)光子cm^-2s^-1之上時，青光眼患者表現(xiàn)出對藍(lán)光的受損的瞳孔響應(yīng)。對高強(qiáng)度(高輻照度)藍(lán)光(例如超過11.5對數(shù)光子cm^-2s^-1)的受損瞳孔響應(yīng)與例如視野的喪失相關(guān)聯(lián)，其表明青光眼的嚴(yán)重性。

作為第四方面，本發(fā)明提供一種用于確定受試者是否存在醫(yī)學(xué)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)或患有醫(yī)學(xué)癥狀的方法，包括：

(a)將受試者的眼睛暴露于以第一強(qiáng)度開始的連續(xù)光照，并且在預(yù)定時間段內(nèi)逐漸將光的強(qiáng)度改變?yōu)楹罄m(xù)強(qiáng)度；

(b)測量與所述眼睛對于該時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的參數(shù)；

(c)從而獲得表示對應(yīng)于該系列時間的對于連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)的分布；以及

(d)將受試者的分布與具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體的參考分布，以及對照受試者群體的對照參考分布相比較以提供匹配信息，其中所述參考分布和對照參考分布是通過分別對具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體以及對照受試者群體的每個受試者的單獨(dú)一只眼睛或者每只眼睛分別執(zhí)行步驟(a)、(b)、(c)而獲得的；其中，具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布以及對照參考分布顯示出顯著偏差，表明與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)的異常瞳孔響應(yīng)；

其中，如果與對照參考分布相比，受試者的分布顯示與具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布的顯著匹配，則確定受試者存在醫(yī)學(xué)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)或患有醫(yī)學(xué)癥狀。

應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)本發(fā)明第四方面的方法可以與諸如后照明瞳孔響應(yīng)的其他方法，以及檢測相對傳入瞳孔缺陷(rapd)的方法組合應(yīng)用，以提高準(zhǔn)確性和/或靈敏度。

根據(jù)第五方面，本發(fā)明提供了一種用于比較在對醫(yī)學(xué)癥狀施用治療之前和之后受試者的瞳孔響應(yīng)的方法，包括：

(a)在施用所述治療之前，進(jìn)行步驟(i)，(ii)和(iii)：

(i)將受試者的眼睛暴露于以第一強(qiáng)度開始的連續(xù)光照，并且在預(yù)定時間段內(nèi)逐漸將光的強(qiáng)度改變?yōu)楹罄m(xù)強(qiáng)度；

(ii)測量與所述眼睛在該時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的參數(shù)；

(iii)從而獲得表示所述眼睛在施用所述治療之前對應(yīng)于該系列時間的對于連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)的第一分布；

(b)在施用所述治療之后重復(fù)步驟(i)和(ii)，從而獲得表示所述眼睛在施用所述治療之后對應(yīng)于該系列時間的對于連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)的后續(xù)分布；

(c)將受試者的第一以及后續(xù)分布相互比較，并分析第一和后續(xù)分布之間的任何偏差；和/或

(d)將受試者的第一和后續(xù)分布與具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體的參考分布以及對照受試者群體的對照參考分布相比較，以提供匹配信息，其中，所述參考和對照參考分布是通過分別對具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體以及對照受試者群體的每個受試者的單獨(dú)一只眼睛或者每只眼睛分別執(zhí)行步驟(i)、(ii)、(iii)而獲得的；其中，具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布以及對照參考分布顯示出顯著偏差，表明與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)的異常瞳孔響應(yīng)。

應(yīng)當(dāng)理解，具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體的參考分布和對照參考分布不需要從頭進(jìn)行，并且可以從有形的計(jì)算機(jī)可記錄/可讀介質(zhì)中檢索。

可以隨后進(jìn)行施用治療前后的分布的進(jìn)一步分析(例如，在后期分別進(jìn)行)。例如，在后續(xù)分析中，第一和后續(xù)分布之間的偏差(特別是顯著偏差)表明治療對瞳孔響應(yīng)有影響。

在后續(xù)分析中，將第一分布與具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布和對照參考分布進(jìn)行比較和匹配。類似地，后續(xù)分布與具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的分布和對照參考分布進(jìn)行比較和匹配。與后續(xù)分布相比，第一分布相較于對照受試者群體的參考分布顯示出與具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體的參考分布的更好的匹配，和/或，與第一分布相比，后續(xù)分布相較于具有醫(yī)學(xué)癥狀的群體的參考分布顯示出與對照受試者群體的參考分布更好的匹配，這表明受試者正對治療作出積極響應(yīng)。

應(yīng)當(dāng)理解，如果異常瞳孔響應(yīng)與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)，則第一和后續(xù)分布之間的顯著偏差也表明治療對于醫(yī)療癥狀有影響。

應(yīng)當(dāng)理解，如果治療包括施用幾輪的方案，則可以在每輪施用后生成受試者的瞳孔響應(yīng)的后續(xù)分布。還應(yīng)當(dāng)理解，第一分布包括在任何一輪施用之前生成的任何分布，并且后續(xù)分布包括在任何一輪施用之后生成的任何分布。后續(xù)分布可以與每個其他后續(xù)分布以及施用任何治療之前的任何分布進(jìn)行比較，以評估每一輪治療施用的受試者的響應(yīng)。

根據(jù)本發(fā)明的第一至第五方面中任一方面的方法，可以僅在受試者的一只眼睛上進(jìn)行，或者在受試者的每只眼睛上分別進(jìn)行，或者僅在受試者群體中每個受試者的一只眼睛上進(jìn)行，或分別在每只眼睛上進(jìn)行。

應(yīng)當(dāng)理解，可以使用系統(tǒng)來執(zhí)行根據(jù)本發(fā)明的第一至第五方面中任一方面的方法，該系統(tǒng)包括具有可調(diào)節(jié)光強(qiáng)度的光源，使受試者的僅僅一只眼睛，或者受試者的每只眼睛分別暴露于光的連續(xù)照射，所述光從第一強(qiáng)度開始，在預(yù)定時間段內(nèi)逐漸變化為后續(xù)強(qiáng)度，該系統(tǒng)還包括被配置用來測量與所述眼睛的瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的參數(shù)的測量裝置。

也可以在黑暗適應(yīng)條件下對受試者的眼睛進(jìn)行瞳孔測量。當(dāng)眼睛處于基本上變黑的環(huán)境中并且不暴露于可見光或能夠在任何合適的時間段內(nèi)引起瞳孔響應(yīng)的任何光時，進(jìn)行這些測量。應(yīng)當(dāng)理解，這些測量不需要在完全黑暗中進(jìn)行，也可以在例如昏暗的環(huán)境中進(jìn)行。這些瞳孔測量將被視為參數(shù)的基線測量，可以與暴露于光源時瞳孔參數(shù)的變化進(jìn)行比較。

根據(jù)第六方面，本發(fā)明提供一種用于影響和監(jiān)測對光刺激的瞳孔響應(yīng)的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括：

(a)具有可調(diào)節(jié)光強(qiáng)度的光源，其配置用于分別將受試者的一只眼睛或每只眼睛單獨(dú)地暴露于以第一強(qiáng)度開始的連續(xù)光照，在預(yù)定時間段內(nèi)逐漸將光的強(qiáng)度變化到后續(xù)強(qiáng)度；以及

(b)測量裝置，其配置用來測量與所述眼睛對于在該時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的參數(shù)，以獲得表示所述眼睛對應(yīng)于該時間段內(nèi)一系列時間的對于連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)的分布。

應(yīng)當(dāng)理解，該系統(tǒng)將需要合適的電源。

預(yù)期為任何合適的測量裝置。例如，測量裝置可以包括：基本上不引起任何瞳孔響應(yīng)的合適的光源(例如紅外光源)，其配置為將光引導(dǎo)到眼睛；能夠?qū)崟r捕獲和/或記錄從眼睛反射的圖像的照相機(jī)，以及執(zhí)行和記錄與這些圖像中的每一個圖像的瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的參數(shù)的測量的計(jì)算機(jī)處理器。照相機(jī)可以是數(shù)碼照相機(jī)。

在另一個例子中，測量裝置掃描眼睛，并且實(shí)時地執(zhí)行和記錄直接與瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的參數(shù)的測量。

作為替代，系統(tǒng)可以包括：

(a)具有可調(diào)節(jié)光強(qiáng)度的光源，其配置用于分別將受試者的一只眼睛或每只眼睛單獨(dú)地暴露于以第一強(qiáng)度開始的連續(xù)光照，所述光在預(yù)定時間段內(nèi)逐漸變化到后續(xù)強(qiáng)度；以及

(b)基本上不引起任何瞳孔響應(yīng)的適當(dāng)?shù)墓庠?例如紅外光源)，其配置用來將光引導(dǎo)到眼睛，以及能夠?qū)崟r捕獲和/或記錄從眼睛反射的圖像的照相機(jī)。

隨后可以將實(shí)時圖像傳送到第二計(jì)算機(jī)處理器，該第二計(jì)算機(jī)處理器從每個圖像執(zhí)行并記錄與瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的參數(shù)的測量。該第二計(jì)算機(jī)處理器是來自本發(fā)明的系統(tǒng)的獨(dú)立單元，但是可以經(jīng)由服務(wù)器連接到系統(tǒng)。

該系統(tǒng)配置有產(chǎn)生所需光的光源。光源可以是單色光源或窄帶寬波長的光源。該系統(tǒng)可以包括作為光源的發(fā)光二極管?；蛘?，該系統(tǒng)可以包括作為光源的激光器。該系統(tǒng)可以包括濾光器以從提供寬帶光或者可替代的白光的光源產(chǎn)生單色或窄帶寬光。應(yīng)當(dāng)理解，可以適當(dāng)?shù)馗淖兿到y(tǒng)中的光源以產(chǎn)生期望的光。應(yīng)當(dāng)理解，兩種或更多種類型的光源(不同波長)可以單獨(dú)應(yīng)用或組合應(yīng)用于相同的受試者。

可以將連續(xù)光照引導(dǎo)至眼睛的基本上整個視網(wǎng)膜?；蛘撸梢詫⑦B續(xù)光照引導(dǎo)至眼睛的視網(wǎng)膜的選定的目標(biāo)區(qū)域。例如，這可以通過濾光器或鏡子或其他將連續(xù)光照引導(dǎo)至眼睛的視網(wǎng)膜的選定目標(biāo)區(qū)域(例如，下，上，鼻，顳)的反射表面來實(shí)現(xiàn)。實(shí)際上，通常需要將受試者注視在固定的視覺目標(biāo)上，同時將光引導(dǎo)到選定的目標(biāo)區(qū)域。在一個實(shí)施方式中，目標(biāo)區(qū)域可以是圓形的；例如，視網(wǎng)膜的圓形中心區(qū)域(即，濾光器遮擋了到視網(wǎng)膜的環(huán)形周邊區(qū)域的光)。在另一個實(shí)施方式中，目標(biāo)區(qū)域可以是環(huán)形的；例如，視網(wǎng)膜的環(huán)形周邊區(qū)域(即，濾光器遮擋了到視網(wǎng)膜的圓形中央?yún)^(qū)域的光)。在使用鏡子或其他反射表面的情況下，可以將光引導(dǎo)至視網(wǎng)膜的不同部分，例如，視網(wǎng)膜的不同象限。

可以應(yīng)用任何合適的燈。光可以是可見光。光可以是多色的或單色的。特別地，光可以具有窄帶寬波長。光可以來自發(fā)光二極管。更特別地，光可以是藍(lán)光或紅光。例如，光可以是具有469nm峰值的窄帶寬波長的藍(lán)光或具有631nm峰值的窄帶寬的紅光。光也可以是波長為469nm的單色藍(lán)光或波長為631nm的單色紅光。光還可以包括具有兩個或更多個不同波長的光的組合，每個獨(dú)立地選自由單色光和窄帶寬波長光組成的組。例如，該組合可以包括兩個或更多個單色光，兩個或更多個窄帶寬光，單色光和窄帶寬光的任何組合。光也可能是白光。

應(yīng)當(dāng)理解，光刺激可以包括從第一強(qiáng)度開始并且在預(yù)定義的時間段內(nèi)逐漸地將光的強(qiáng)度改變到后續(xù)強(qiáng)度的連續(xù)光照的一個或多個序列。在波長、色度、持續(xù)時間、強(qiáng)度范圍和強(qiáng)度變化率方面，每個序列可不同于另一個序列。每個光序列可以在另一個之后立即開始，或者通過一個黑暗期或恒定的光強(qiáng)度期隔開。例如，第一刺激序列可以包括具有逐漸變化的強(qiáng)度的連續(xù)藍(lán)光，并且后續(xù)刺激序列可以包括具有逐漸變化的強(qiáng)度的連續(xù)紅光；反之亦然。應(yīng)當(dāng)理解，可以應(yīng)用任何數(shù)量的序列。在另一個實(shí)例中，刺激序列可以首先是低強(qiáng)度的紅光，隨后是較高強(qiáng)度的藍(lán)光。

關(guān)于波長、色度、持續(xù)時間、強(qiáng)度范圍和強(qiáng)度變化率中的至少一個，每個序列可以與另一個序列不同?？梢栽俅沃貜?fù)與以前已經(jīng)使用的序列的共享波長、色度、持續(xù)時間、強(qiáng)度范圍和強(qiáng)度變化率中的至少一個的序列。通過使用可在波長和強(qiáng)度和持續(xù)時間上變化的多于一個的連續(xù)光刺激序列，本發(fā)明可以通過相應(yīng)地調(diào)整刺激來應(yīng)用于更多的眼部異常，以區(qū)分視覺感光體和iprgc的響應(yīng)。

因此，該方法包括將眼睛暴露于以第一強(qiáng)度開始并且在預(yù)定時間段內(nèi)逐漸將光的強(qiáng)度改變?yōu)楹罄m(xù)強(qiáng)度的連續(xù)光照的多個序列。

因此，該系統(tǒng)可以適于呈現(xiàn)從第一強(qiáng)度開始并且在預(yù)定時間段內(nèi)逐漸地將光的強(qiáng)度改變?yōu)楹罄m(xù)強(qiáng)度的連續(xù)光照的多個序列。

該系統(tǒng)還包括計(jì)算機(jī)處理器。計(jì)算機(jī)處理器被配置為控制光強(qiáng)度；控制濾光器以將光源引導(dǎo)至視網(wǎng)膜的選定目標(biāo)區(qū)域，并控制濾光器以在應(yīng)用的地方產(chǎn)生單色光，控制測量裝置，獲得表示所述眼睛在預(yù)定時間段內(nèi)對應(yīng)一系列時間對于連續(xù)光照強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)的分布，比較和分析受試者的分布、具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布和對照參考分布、在對于與異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)的醫(yī)學(xué)癥狀施用治療之前和之后的受試者的分布，使用合適的算法確定匹配度和偏差，使用合適的算法確定正常或異常瞳孔響應(yīng)，使用合適的算法預(yù)測受試者是否存在醫(yī)學(xué)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)或患有醫(yī)學(xué)癥狀，和/或在應(yīng)用時使用合適的算法確定是否受試者正在對與異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)的醫(yī)學(xué)癥狀的治療作出響應(yīng)。

該系統(tǒng)還可以包括被配置為存儲數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)可讀/可記錄介質(zhì)。

根據(jù)本發(fā)明第六方面的一個優(yōu)選實(shí)施方式，該系統(tǒng)包括：

(a)具有可調(diào)節(jié)光強(qiáng)度的光源，其配置為用來將受試者的一只眼睛或單獨(dú)地每只眼睛分別暴露于以第一強(qiáng)度開始的連續(xù)光照，在預(yù)定時間段內(nèi)逐漸將光的強(qiáng)度變化到后續(xù)強(qiáng)度；以及

(b)紅外光源，其配置為將光引導(dǎo)到眼睛，以及能夠?qū)崟r捕獲和/或記錄從眼睛反射的圖像的照相機(jī)；

(c)至少一個計(jì)算機(jī)處理器，配置為執(zhí)行計(jì)算機(jī)可執(zhí)行指令以控制光強(qiáng)度，執(zhí)行和記錄與眼睛的瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的參數(shù)的測量，以改變來自圖像的連續(xù)光照的強(qiáng)度，從測量中生成分布并分析該分布；

(d)至少一個有形計(jì)算機(jī)可讀/可記錄介質(zhì)，其包括適當(dāng)?shù)挠?jì)算機(jī)可執(zhí)行指令，并配置為存儲進(jìn)一步的數(shù)據(jù)。

因此，本實(shí)施方式中的至少一個計(jì)算機(jī)處理器可以生成分布，該分布表示眼睛相應(yīng)于預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的對于連續(xù)光照的強(qiáng)度變化的瞳孔響應(yīng)；分析所記錄的分布，以便比較受試者的分布，具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布和對照參考分布，在對異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的醫(yī)學(xué)癥狀施用治療之前和之后的受試者的分布，以及使用合適的算法確定匹配度和偏差；使用合適的算法預(yù)測受試者是否存在醫(yī)學(xué)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)或患有醫(yī)學(xué)癥狀；和/或使用合適的算法確定受試者是否對與異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的醫(yī)學(xué)癥狀的治療作出響應(yīng)。

應(yīng)當(dāng)理解，該優(yōu)選實(shí)施方式用于評估瞳孔響應(yīng)。

應(yīng)當(dāng)理解，系統(tǒng)可以包括顯示分布的數(shù)據(jù)、分析、比較、受試者是否存在醫(yī)學(xué)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)或患有醫(yī)學(xué)癥狀和/或受試者對治療如何響應(yīng)的顯示界面。

根據(jù)本實(shí)施方式的系統(tǒng)可以是桌面系統(tǒng)或可穿戴設(shè)備的形式。

應(yīng)當(dāng)理解，圖像，測量參數(shù)，分布，參考分布，對照參考分布，匹配信息，異常瞳孔響應(yīng)是否與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)，關(guān)于受試者是否存在醫(yī)學(xué)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)或患有醫(yī)學(xué)癥狀的信息，關(guān)于受試者是否對于與異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)的醫(yī)學(xué)癥狀的治療作出響應(yīng)的信息，關(guān)于醫(yī)學(xué)癥狀的不同階段的瞳孔響應(yīng)的信息和/或關(guān)于基于受試者的瞳孔響應(yīng)(如適用)的受試者的醫(yī)學(xué)癥狀的階段的信息，根據(jù)本發(fā)明的任何方面的方法獲得的這些信息可以作為數(shù)據(jù)存儲在有形計(jì)算機(jī)可記錄/可讀介質(zhì)中。

因此，本發(fā)明的系統(tǒng)還可以包括被配置為存儲數(shù)據(jù)的有形計(jì)算機(jī)可記錄/可讀介質(zhì)。

該系統(tǒng)可以是便攜式系統(tǒng)。該系統(tǒng)可以是桌面系統(tǒng)。應(yīng)當(dāng)理解，桌面系統(tǒng)也可以是便攜式的。該系統(tǒng)也可以結(jié)合到可穿戴設(shè)備中。例如，該系統(tǒng)被結(jié)合到受試者佩戴的一副護(hù)目鏡中。

根據(jù)第七方面，本發(fā)明提供了一種用于確定受試者是否存在醫(yī)學(xué)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)或患有醫(yī)學(xué)癥狀的方法，包括：

將表示受試者對于預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的逐漸變化的瞳孔響應(yīng)進(jìn)行比較，其中：

(i)參考分布表示，在具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體中，每個受試者的一只或兩只眼睛對于在預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的變化的獨(dú)立瞳孔響應(yīng)；以及

(ii)對照參考分布表示，對照受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛對于連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的變化的獨(dú)立瞳孔響應(yīng)，從而分別給出匹配信息；

其中，具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布以及對照參考分布顯示出顯著偏差，表明與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)的異常瞳孔響應(yīng)，以及

其中，如果與對照參考分布相比，受試者的分布顯示出與具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布顯著匹配，則確定受試者處于醫(yī)學(xué)癥狀風(fēng)險(xiǎn)中或患有醫(yī)學(xué)癥狀。

本發(fā)明可用于評估治療對受試者的醫(yī)學(xué)癥狀的效果。特別地，異常瞳孔響應(yīng)與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)。

根據(jù)第八方面，本發(fā)明提供一種用于比較在對醫(yī)學(xué)癥狀施用治療之前和之后受試者的瞳孔響應(yīng)的方法，包括：

將第一分布與后續(xù)分布相比較，其中第一分布表示受試者在施用治療之前對于預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的逐漸變化的瞳孔響應(yīng)：

后續(xù)分布表示受試者在施用治療之后對于預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的逐漸變化的瞳孔響應(yīng)；并分析第一分布和后續(xù)分布之間的任何偏差；

和/或?qū)⒌谝环植己秃罄m(xù)分布與下述分布進(jìn)行比較：

(i)參考分布，表示具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛對于在預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的變化的瞳孔響應(yīng)；以及

(ii)對照參考分布，表示對照受試者群體中每個受試者的一只眼睛或兩只眼睛對于連續(xù)光照強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的變化的獨(dú)立瞳孔響應(yīng)，從而分別給出匹配信息，其中，具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布與對照參考分布顯示出顯著偏差，表明與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)的異常瞳孔響應(yīng)；

其中第一和后續(xù)分布之間的顯著偏差指示治療對瞳孔響應(yīng)具有影響；和/或

其中，相較于后續(xù)分布，受試者的第一分布顯示出與具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布相比與對照參考分布更好地匹配；和/或

相較于第一分布，受試者的后續(xù)分布顯示與對照參考分布相比與具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布更好地匹配，表明受試者對治療作出積極響應(yīng)。

應(yīng)當(dāng)理解，在異常瞳孔響應(yīng)與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)的情況下，第一和后續(xù)分布之間的顯著偏差也表示治療對醫(yī)學(xué)癥狀有影響。

本發(fā)明還可用于在不同時間點(diǎn)評估和/或監(jiān)測與受試者的異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)的醫(yī)學(xué)癥狀。應(yīng)當(dāng)理解，例如，本發(fā)明的第三方面可以用于確定異常瞳孔響應(yīng)與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)。

根據(jù)第九方面，本發(fā)明提供一種用于將與在第一時間點(diǎn)和隨后時間點(diǎn)的異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的瞳孔響應(yīng)進(jìn)行比較的方法，包括：

獲得第一分布，其表示受試者對于在第一時間點(diǎn)上的預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的逐漸變化的瞳孔響應(yīng)；

獲得后續(xù)分布，其表示受試者對于在隨后的時間點(diǎn)在預(yù)定的時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的逐漸變化的瞳孔響應(yīng)；

將第一和后續(xù)分布與對照參考分布進(jìn)行比較，該對照參考分布表示對照受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛對于連續(xù)光照強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的變化的獨(dú)立瞳孔響應(yīng)，從而分別給出匹配信息；

其中，與后續(xù)分布相比，第一分布與對照參考分布顯示更好地匹配，表明從第一時間點(diǎn)到后續(xù)時間點(diǎn)受試者的醫(yī)學(xué)癥狀惡化；

或者

其中，與第一分布相比，后續(xù)分布與對照參考分布顯示更好地匹配，表明從第一時間點(diǎn)到后續(xù)時間點(diǎn)醫(yī)學(xué)癥狀改善。

根據(jù)第十方面，本發(fā)明提供了一種用于將與在第一時間點(diǎn)和后續(xù)時間點(diǎn)的異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的瞳孔響應(yīng)進(jìn)行比較的方法，其包括比較以下分布：

第一分布，表示受試者對于在第一時間點(diǎn)上在預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的逐漸變化的瞳孔響應(yīng)；以及

后續(xù)分布，表示受試者對于在后續(xù)時間點(diǎn)上在預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的逐漸變化的瞳孔響應(yīng)；與

對照參考分布，表示對照受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛對于連續(xù)光照強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的變化的獨(dú)立瞳孔響應(yīng)，從而分別給出匹配信息；

其中，與后續(xù)分布相比，第一分布與對照參考分布顯示更好地匹配，表明從第一時間點(diǎn)到后續(xù)時間點(diǎn)受試者的醫(yī)學(xué)癥狀惡化；

或者

其中，與第一分布相比，后續(xù)分布與對照參考分布顯示更好地匹配，表明從第一時間點(diǎn)到后續(xù)時間點(diǎn)醫(yī)學(xué)癥狀改善。

應(yīng)當(dāng)理解，可以在多個后續(xù)時間點(diǎn)為受試者獲得多個后續(xù)分布。例如，可以在第二時間點(diǎn)獲得第二分布，并且可以在第三時間點(diǎn)獲得受試者的第三分布。可以將第一、第二和第三分布彼此比較并與對照參考分布進(jìn)行比較。

后續(xù)分布可以根據(jù)需要進(jìn)行比較。

從這樣的比較，受試者可以顯示出從第一時間點(diǎn)到第二時間點(diǎn)以及從第二時間點(diǎn)到第三時間點(diǎn)的醫(yī)學(xué)癥狀的改善。

從這樣的比較，受試者可以顯示出從第一時間點(diǎn)到第二時間點(diǎn)以及第二時間點(diǎn)到第三時間點(diǎn)醫(yī)療癥狀的惡化。

從這樣的比較，受試者可以顯示出從第一時間到第二時間點(diǎn)的醫(yī)學(xué)癥狀的改善和從第二時間點(diǎn)到第三時間點(diǎn)的醫(yī)學(xué)癥狀的惡化。

從這樣的比較，受試者可以顯示出從第一時間點(diǎn)到第二時間點(diǎn)的醫(yī)學(xué)癥狀的惡化以及從第二時間點(diǎn)到第三時間點(diǎn)的醫(yī)學(xué)癥狀的改善。

應(yīng)當(dāng)理解，可以在任何適當(dāng)數(shù)量的后續(xù)時間點(diǎn)獲得受試者的任何適當(dāng)數(shù)量的分布，并進(jìn)行比較以評估和/或監(jiān)測受試者。

本發(fā)明還可用于比較與異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)的醫(yī)學(xué)癥狀的不同階段的瞳孔響應(yīng)。應(yīng)當(dāng)理解，例如，本發(fā)明的第三方面可以用于確定異常瞳孔響應(yīng)與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)。

根據(jù)第十一方面，本發(fā)明提供了一種比較在與異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)的醫(yī)學(xué)癥狀的第一階段的第一受試者群體以及相比第一受試者群體處于醫(yī)學(xué)癥狀更嚴(yán)重的階段的第二受試者群體的方法，包括：

獲得第一組參考分布，其表示第一受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛對于在預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的逐漸變化的獨(dú)立瞳孔反應(yīng)；

獲得第二組參考分布，其表示第二受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛對于在預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的逐漸變化的獨(dú)立瞳孔反應(yīng)；

將第一組和第二組參考分布與對照參考分布進(jìn)行比較以分別提供匹配信息，其中對照參考分布表示對照受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛對于連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的變化的獨(dú)立瞳孔反應(yīng)；

其中，與處于醫(yī)學(xué)癥狀更嚴(yán)重階段的第二參考分布相比，處于醫(yī)學(xué)癥狀第一階段的第一組參考分布顯示出與對照參考分布更少的偏差，表明瞳孔響應(yīng)隨癥狀嚴(yán)重程度而變得更加異常。

應(yīng)當(dāng)理解，可以比較在醫(yī)學(xué)癥狀的各個階段的附加受試者群體的瞳孔響應(yīng)，以識別瞳孔響應(yīng)與醫(yī)學(xué)癥狀的嚴(yán)重性之間的相關(guān)性。因此，瞳孔響應(yīng)可用于評估醫(yī)學(xué)癥狀的嚴(yán)重性。

根據(jù)第十二方面，本發(fā)明提供了一種比較在與異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)的醫(yī)學(xué)癥狀的第一階段的第一受試者群體以及與第一受試者群體相比在更嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)癥狀階段的第二受試者群體的方法，包括比較：

第一組參考分布，其表示第一受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛對于在預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的逐漸變化的獨(dú)立瞳孔反應(yīng)，以及

第二組參考分布，其表示第二受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛對于在預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的的逐漸變化的獨(dú)立瞳孔反應(yīng)；與

對照參考分布，其表示對照受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛對于連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的變化的獨(dú)立瞳孔反應(yīng)，從而分別提供匹配信息；

其中，與處于醫(yī)學(xué)癥狀更嚴(yán)重階段的第二組參考分布相比，處于醫(yī)學(xué)癥狀第一階段的第一組參考分布顯示出與對照參考分布更少的偏差，表明瞳孔響應(yīng)隨病情嚴(yán)重程度而變得更加異常。

根據(jù)第十三方面，本發(fā)明提供了一種評估具有與異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)的醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的方法，包括：

獲得表示受試者對于在預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的的逐漸變化的瞳孔反應(yīng)的分布；

將受試者的分布與第一組參考分布相比，第一組參考分布表示在醫(yī)學(xué)癥狀第一階段的受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛的獨(dú)立瞳孔反應(yīng)，以及，

一個或多個其他組參考分布，每個其他每組參考分布表示對應(yīng)于醫(yī)學(xué)癥狀的不同階段的受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛的獨(dú)立瞳孔響應(yīng)；以及

對應(yīng)于相比其他參考分布與受試者分布具有最佳匹配度的參考分布組，確定受試者很可能處于醫(yī)學(xué)癥狀階段。

根據(jù)第十四方面，本發(fā)明提供了一種評估具有與異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)的醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的方法，包括：

將表示所述受試者對于在預(yù)定時間段內(nèi)一系列時間的連續(xù)光照的強(qiáng)度從第一強(qiáng)度到后續(xù)強(qiáng)度的的連續(xù)變化的瞳孔響應(yīng)的分布，與下述分布進(jìn)行比較：

第一組參考分布，其表示處于醫(yī)學(xué)癥狀第一階段的受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛的獨(dú)立瞳孔響應(yīng)，以及

一個或多個其他組參考分布，每個其他每組參考分布表示對應(yīng)醫(yī)學(xué)癥狀不同階段在受試者群體中每個受試者的一只或兩只眼睛的獨(dú)立瞳孔響應(yīng)，以及

對應(yīng)于相比其他參考分布與受試者分布具有最佳匹配度的參考分布組，確定受試者很可能處于醫(yī)學(xué)癥狀階段。

特別地，與受試者的分布具有最佳匹配度的參考分布組可以被認(rèn)為是與其他參考分布相比與受試者的分布具有最顯著匹配的參考分布組。

應(yīng)當(dāng)理解，其他參考分布組的適當(dāng)數(shù)量取決于醫(yī)學(xué)癥狀，其各自表示醫(yī)學(xué)癥狀的不同階段。

醫(yī)學(xué)癥狀的第一階段可能是醫(yī)學(xué)癥狀的早期階段或輕度階段。醫(yī)學(xué)癥狀的其他階段將不同于醫(yī)學(xué)癥狀的第一階段，并且在表現(xiàn)、征兆、嚴(yán)重程度方面彼此不同。一般來說，不同階段是臨床實(shí)踐中認(rèn)可的醫(yī)學(xué)癥狀的階段，并根據(jù)該階段的典型診斷標(biāo)準(zhǔn)確定，醫(yī)學(xué)癥狀的階段數(shù)量取決于醫(yī)學(xué)癥狀。目前的瞳孔測量方法可以幫助識別受試者的醫(yī)學(xué)癥狀的階段。

對于本發(fā)明的第七至第十四方面中的任何一個或全部，可以基于從有形計(jì)算機(jī)可記錄/可讀介質(zhì)中檢索出來的存儲的分布、受試者群體的參考分布和/或?qū)φ諈⒖挤植紙?zhí)行該方法。

應(yīng)當(dāng)理解，眼睛的實(shí)時圖像可以被傳送到單獨(dú)的計(jì)算機(jī)處理器，該計(jì)算機(jī)處理器執(zhí)行并記錄來自每個圖像的與瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的參數(shù)的測量。還可以配置單獨(dú)的計(jì)算機(jī)處理器以生成受試者的分布、受試者群體的分布、具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體的參考分布和對照參考分布，

受試者的分布、受試者群體的分布、具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者群體的參考分布和對照參考分布也可以被傳送到單獨(dú)的計(jì)算機(jī)處理器。

還可以配置單獨(dú)的計(jì)算機(jī)處理器以比較和分析受試者的分布、具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布和對照參考分布、在施用與異常瞳孔相關(guān)聯(lián)的醫(yī)學(xué)癥狀的治療之前和之后的受試者的分布，使用合適的算法確定匹配度和偏差，使用合適的算法確定正?；虍惓Ｍ醉憫?yīng)，使用合適的算法預(yù)測受試者是否存在醫(yī)學(xué)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)或患有醫(yī)學(xué)癥狀，和/或使用合適的算法確定受試者是否對與異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)的醫(yī)學(xué)癥狀的治療作出響應(yīng)。單獨(dú)的計(jì)算機(jī)處理器是與本發(fā)明的系統(tǒng)的獨(dú)立單元，但是可以經(jīng)由服務(wù)器連接到系統(tǒng)。

本發(fā)明還包括被配置為執(zhí)行根據(jù)本發(fā)明的任何方面的方法的計(jì)算機(jī)處理器。

分布可以是相對于時間的瞳孔響應(yīng)圖或相對于強(qiáng)度的瞳孔響應(yīng)圖(例如劑量-響應(yīng)曲線)。與瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的參數(shù)可以是瞳孔大小的變化。因此，測量的參數(shù)可以是瞳孔的直徑。反映瞳孔響應(yīng)的其他參數(shù)的示例包括瞳孔面積、給定瞳孔響應(yīng)所需的瞳孔直徑或光強(qiáng)度的變化率，瞳孔預(yù)定量響應(yīng)所需的時間量。這些其他參數(shù)可以從瞳孔的直徑獲得。本發(fā)明不限于一個特定參數(shù)。

根據(jù)本發(fā)明的任何方面的方法可以利用至少一個計(jì)算機(jī)處理器來執(zhí)行。因此，根據(jù)本發(fā)明的任何方面的方法可以使用計(jì)算機(jī)來實(shí)現(xiàn)。

該至少一個計(jì)算機(jī)處理器被配置為執(zhí)行指令以控制光強(qiáng)度、濾光器或鏡子或其他反射表面以將光引導(dǎo)到視網(wǎng)膜的選定目標(biāo)區(qū)域，并且可選地用濾光器來產(chǎn)生單色光，控制測量裝置，產(chǎn)生表示眼睛在預(yù)定時間段內(nèi)相應(yīng)于一系列時間對于連續(xù)光照強(qiáng)度的變化的瞳孔響應(yīng)的分布，并且分析和比較受試者的分布、具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布以及對照參考分布、與異常瞳孔響應(yīng)有關(guān)的醫(yī)學(xué)癥狀的治療施用之前和之后的受試者的分布，使用合適的算法確定匹配度和偏差，使用合適的算法預(yù)測受試者是否存在醫(yī)學(xué)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)或患有醫(yī)學(xué)癥狀，和/或使用合適的算法確定是否受試者對與異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的醫(yī)學(xué)癥狀的治療作出響應(yīng)。

根據(jù)本發(fā)明的任何方面的方法還包括將圖像，測量參數(shù)，分布，參考分布，對照參考分布，匹配信息，異常瞳孔響應(yīng)是否與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)，關(guān)于受試者是否存在醫(yī)學(xué)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)或患有醫(yī)學(xué)癥狀的信息和/或關(guān)于受試者是否對與異常瞳孔響應(yīng)有關(guān)的醫(yī)學(xué)癥狀的治療做出響應(yīng)的信息，關(guān)于在醫(yī)學(xué)癥狀的不同階段的瞳孔響應(yīng)的信息，和/或根據(jù)受試者的瞳孔響應(yīng)(如適用)關(guān)于受試者的醫(yī)學(xué)癥狀階段的信息，存儲在有形計(jì)算機(jī)可記錄/可讀介質(zhì)中。

因此，有形的計(jì)算機(jī)可記錄/可讀介質(zhì)可存儲圖像，測量參數(shù)，分布，參考分布，對照參考分布，匹配信息，異常瞳孔響應(yīng)是否與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)，關(guān)于受試者是否存在醫(yī)學(xué)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)或患有醫(yī)學(xué)癥狀的信息和/或關(guān)于受試者是否對與異常瞳孔響應(yīng)有關(guān)的醫(yī)學(xué)癥狀的治療做出響應(yīng)的信息，關(guān)于在醫(yī)學(xué)癥狀的不同階段的瞳孔響應(yīng)的信息，和/或根據(jù)受試者的瞳孔響應(yīng)(如適用)關(guān)于受試者的醫(yī)學(xué)癥狀階段的信息。

因此，本發(fā)明包括有形的計(jì)算機(jī)可記錄/可讀介質(zhì)，其包括圖像，測量參數(shù)，分布，參考分布，對照參考分布，匹配信息，異常瞳孔響應(yīng)是否與醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)聯(lián)，關(guān)于受試者是否存在醫(yī)學(xué)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)或患有醫(yī)學(xué)癥狀的信息和/或關(guān)于受試者是否對與異常瞳孔響應(yīng)有關(guān)的醫(yī)學(xué)癥狀的治療做出響應(yīng)的信息，關(guān)于在醫(yī)學(xué)癥狀的不同階段的瞳孔響應(yīng)的信息，和/或根據(jù)受試者的瞳孔響應(yīng)(如適用)關(guān)于受試者的醫(yī)學(xué)癥狀階段的信息。

因此，本發(fā)明包括有形計(jì)算機(jī)可記錄/可讀介質(zhì)，其包括計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，該程序產(chǎn)品包括使計(jì)算機(jī)處理器執(zhí)行根據(jù)本發(fā)明的任何方面的方法的指令。這些指令通常用計(jì)算機(jī)代碼編寫。這些指令例如由一個或多個計(jì)算機(jī)處理器執(zhí)行，以控制連續(xù)光源、光源的強(qiáng)度變化、紅外線、捕獲和/或記錄圖像的照相機(jī)，以測量來自圖像的參數(shù)，生成受試者的分布、受試者群體的分布，具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布和對照參考分布，比較和分析受試者的分布、具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布和對照參考分布、與異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)的醫(yī)學(xué)癥狀的治療施用之前和之后的受試者的分布，使用合適的算法確定匹配度和偏差，使用合適的算法確定正?；虍惓５耐醉憫?yīng)，使用合適的算法預(yù)測受試者是否存在醫(yī)學(xué)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)或患有醫(yī)學(xué)癥狀，和/或使用合適的算法確定受試者是否對與異常瞳孔響應(yīng)有關(guān)的醫(yī)學(xué)癥狀的治療作出響應(yīng)。因此，根據(jù)本發(fā)明的任何方面的系統(tǒng)還包括至少一個計(jì)算機(jī)處理器，其被配置為控制光強(qiáng)度、濾光器或鏡子或其他反射表面以將光引導(dǎo)到視網(wǎng)膜的選定目標(biāo)區(qū)域，并且可選地用濾光器來產(chǎn)生單色光，控制測量裝置，產(chǎn)生表示眼睛在預(yù)定時間段內(nèi)響應(yīng)于一系列時間對于連續(xù)光照強(qiáng)度的變化的瞳孔響應(yīng)的分布，并且分析和比較受試者的分布、具有醫(yī)學(xué)癥狀的受試者的參考分布以及對照參考分布、與異常瞳孔響應(yīng)有關(guān)的醫(yī)學(xué)癥狀的治療施用之前和之后的受試者的分布，使用合適的算法確定匹配度和偏差，使用合適的算法預(yù)測受試者是否存在醫(yī)學(xué)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)或患有醫(yī)學(xué)癥狀，和/或使用合適的算法確定是否受試者對與異常瞳孔響應(yīng)相關(guān)聯(lián)的醫(yī)學(xué)癥狀的治療作出響應(yīng)。

在本發(fā)明中，對不同波長和強(qiáng)度的光的瞳孔響應(yīng)用來評估眼功能障礙。本征感光的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(iprgc)和視覺感光體(視桿和視錐)的響應(yīng)特性不同。iprgc優(yōu)先對藍(lán)光敏感，對光刺激的開始和偏移緩慢響應(yīng)，并且比視桿和視錐對光更不敏感。相比之下，視桿對藍(lán)綠光最敏感，而介導(dǎo)色覺的視錐感光體對長波長光(在視覺光譜的綠色到紅色部分)最為敏感。在本發(fā)明中，操作曝光的波長和輻照度以優(yōu)先刺激視桿，視錐或iprgc響應(yīng)，其提供了每個感光細(xì)胞類型的健康狀態(tài)的窗口。例如，藍(lán)光可以用于在低強(qiáng)度下優(yōu)先激活視桿并且在高輻照下激活iprgc，而紅光可用于優(yōu)先靶向視錐。在我們的方法中，我們利用視覺感光體和iprgc的不同響應(yīng)特性來檢測與不同類型的視網(wǎng)膜疾病相關(guān)的感光體功能障礙。與依靠短脈沖光的現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明允許快速測定瞳孔光反射的劑量響應(yīng)函數(shù)。在檢測使用單個光強(qiáng)度或少量步驟時可能檢測不到的微小眼部異常時，使用如本發(fā)明所述的逐漸增加或減少的光刺激的方法可更好地進(jìn)行。

現(xiàn)在大體描述了本發(fā)明，參考下列實(shí)施例將更容易理解本發(fā)明，所述實(shí)施例示例地提供，并不意圖限制本發(fā)明。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

與青光眼視野喪失和視盤凹陷相關(guān)的對于高輻照藍(lán)光的降低瞳孔響應(yīng)

概要

設(shè)計(jì)：橫斷面研究。

參與者：40例輕度至重度青光眼的患者，161例50歲及以上無眼睛疾病的對照患者。

方法：將患者暴露于2分鐘逐漸增加的藍(lán)光(469nm)或紅光(631nm)刺激，其設(shè)計(jì)為順序激活視桿、視錐和含有黑素蛋白的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的固有光響應(yīng)。使用帶有l(wèi)ed光源的改進(jìn)的ganzfeld圓頂將光引導(dǎo)至一只眼睛。使用紅外瞳孔測定系統(tǒng)記錄瞳孔的直徑。

主要結(jié)果措施：通過在廣泛的角膜輻照度(7～14對數(shù)光子cm^-2s^-1)上構(gòu)建劑量-響應(yīng)曲線，在對照組和青光眼患者之間比較對藍(lán)光和紅光的瞳孔收縮響應(yīng)。在青光眼患者中，相對于標(biāo)準(zhǔn)診斷措施來評估瞳孔響應(yīng)，標(biāo)準(zhǔn)診斷措施包括標(biāo)準(zhǔn)自動視野檢查(漢弗萊視野，hvf)測試和掃描激光檢眼鏡檢查測量(海德堡視網(wǎng)膜斷層掃描，hrt)。

結(jié)果：在健康對照和青光眼患者的眼睛中，相較于紅光，瞳孔收縮對藍(lán)光的響應(yīng)較大。然而，青光眼患者的瞳孔收縮越來越受損，因?yàn)檩椪斩仍黾映^11.5對數(shù)光子cm^-2s^-1。瞳孔對高輻照藍(lán)光的響應(yīng)與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，正如瞳孔收縮與hvf平均偏差(r＝0.44，p＝0.005)以及hrt線性杯盤比(r＝0.61，p＝＜0.001)和其他幾個視神經(jīng)頭參數(shù)之間的顯著線性關(guān)聯(lián)所證實(shí)的。

結(jié)論：青光眼眼睛對高輻照藍(lán)光的瞳孔響應(yīng)減少，表明含有黑素蛋白的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的功能喪失。這些研究證實(shí)，短時間曝光方案與瞳孔測量法的結(jié)合可用于篩選視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和/或其傳出神經(jīng)突起損傷的患者。

研究細(xì)節(jié)

方法的細(xì)節(jié)

受試者

從一組300例50歲及以上的在社區(qū)綜合診所進(jìn)行綜合眼科檢查的人群中選擇正常受試者。眼睛檢查包括視敏度測試，用于測量眼內(nèi)壓的goldmann壓平眼壓測量，以及用于評估屈光不正的自動折射。患者還接受了裂隙燈檢查和研究眼科醫(yī)生的檢查。

從新加坡國家眼科中心(snec)的青光眼診所招募了具有原發(fā)性開角型青光眼的四十八(48)例患者。原發(fā)性開角型青光眼(poag)患者通過以下標(biāo)準(zhǔn)定義：存在青光眼視神經(jīng)病變(定義為神經(jīng)視網(wǎng)膜邊緣損失，垂直杯：盤比>0.7或眼睛間不對稱度>0.2，和/或由青光眼引起的切口)以及相容的視野損失，前房角鏡檢查時的開角，不存在青光眼視神經(jīng)病變的次要原因。除了上述眼科測試之外，患者還進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)的自動視野測量(漢弗萊視野[hvf]分析儀ii型750，carlzeissmeditec，dublin,ca)和海得堡視網(wǎng)膜斷層掃描(hrt3，heidelbergengineering，heidelberg，germany)，在彩色瞳孔測試當(dāng)天或在前3個月內(nèi)進(jìn)行。使用具有刺激尺寸iii的24-2瑞典交互閾值算法(sita)利用近折射校正進(jìn)行hvf測試。如果假陽性或假陰性反應(yīng)超過33％，或固定損失率大于20％，則進(jìn)行重復(fù)測試。無法達(dá)到這些可靠性準(zhǔn)則的受試者被排除在外。在p<5％的模式偏差概率圖上，存在正常極限之外的青光眼的半場測試結(jié)果，并且同一半場內(nèi)存在至少3個連續(xù)的非邊緣測試點(diǎn)，至少1點(diǎn)p<1％，不包括直接在盲點(diǎn)上方和下方的點(diǎn)，被定義為青光眼。平均偏差(md)≥-6db的受試者被歸類為具有輕度vf損失；md在-6db和-12db之間的為中等；以及md≤-12db為嚴(yán)重vf損失。對于hrt，使用標(biāo)準(zhǔn)參考平面分析總體和部分盤和杯面積。以前進(jìn)行了眼內(nèi)手術(shù)的患者被排除在外。額外的排除標(biāo)準(zhǔn)包括在裂隙燈檢查中大于2級嚴(yán)重程度的嚴(yán)重核硬化，包括但不限于糖尿病視網(wǎng)膜病變和年齡相關(guān)的黃斑變性的嚴(yán)重的視網(wǎng)膜或眼部共患癥狀，以及除相對傳入瞳孔缺陷之外的臨床上顯著的瞳孔異常。采用面試官管理的問卷調(diào)查收集人口統(tǒng)計(jì)信息。該研究由singhealthcentralizedinstitutionalreviewboard批準(zhǔn)，所有參與者提供書面知情同意書。研究程序符合赫爾辛基宣言中概述的道德原則。

彩色瞳孔測量

在每次曝光之前，參與者就坐，在黑暗的環(huán)境中其頭部位置由腮托固定至少1分鐘。然后使用改進(jìn)的ganzfeld圓頂施用光，其中一只眼睛被眼罩覆蓋?；颊弑┞队谒{(lán)光刺激(469nm)或紅光刺激(631nm)，其暴露順序隨機(jī)并且平衡。使用功能發(fā)生器(keithleyinstrumentsinc.，cleveland，ohio)控制的發(fā)光二極管(led，nichiacorporation，tokushima，japan)提供窄帶寬光。使用14,000步驟的對數(shù)增加功能，在2分鐘內(nèi)將電流施加到led。因此，光刺激被認(rèn)為隨著時間的推移強(qiáng)度逐漸增加，在角膜水平從6.8對數(shù)光子cm^-2s^-1到13.8對數(shù)光子cm^-2s^-1。使用便攜式輻射計(jì)(ilt1700，internationallighttechnologies，peabody，ma)對光級進(jìn)行校準(zhǔn)，在曝光期間將傳感器放置在患者眼睛的水平上。曝光之后是1分鐘的黑暗，在此期間患者保持坐姿，他/她的頭部在圓頂中。緊接著是對于其他顏色的光的下一個曝光序列(1分鐘的黑暗，2分鐘的光和1分鐘的黑暗)。如果對于其中一項(xiàng)試驗(yàn)無法獲得高質(zhì)量的眼睛圖像，則參與者接受第三次曝光序列(300名患者中有7名)。在每個4分鐘的曝光序列期間，患者戴著頭戴式眼睛跟蹤裝置，其以每秒120個樣本的速率記錄單眼瞳孔直徑(iscaninc.，woburn，ma)。

數(shù)據(jù)分析與統(tǒng)計(jì)

對于每個曝光，處理瞳孔直徑測量以消除記錄中的眨眼偽像，然后表示為在前一個黑暗期間的中位數(shù)瞳孔直徑的百分比。從7到14對數(shù)光子cm^-2s^-1在0.5個對數(shù)單位中獲取中位數(shù)瞳孔收縮響應(yīng)而縮減數(shù)據(jù)，得到每個曝光序列中14個數(shù)據(jù)點(diǎn)。對于每個患者組，使用雙向重復(fù)測量方差分析檢查波長和輻照度對瞳孔光反射(plr)的相互作用。類似地，使用雙向重復(fù)測量方差分析來檢查對于每種顏色的光的眼睛健康(對照vs青光眼)與輻照度對瞳孔收縮的相互作用。對于綜合測試達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的比較，使用holm-sidak方法進(jìn)行成對多重比較程序。假設(shè)不等方差，使用不配對的學(xué)生t檢驗(yàn)來評估對照組和青光眼患者之間的年齡差異。在青光眼患者中，使用pearson相關(guān)分析來評估瞳孔收縮與臨床測量之間的線性關(guān)系的強(qiáng)度(例如，hvf平均偏差和線性視杯盤比例)。對于所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，顯著性閾值設(shè)定為a＝0.05。使用sigmaplot(systatsoftware，inc.，sanjose，ca)和spss軟件(ibmcorp.，armonk，ny)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

結(jié)果

患者特征

在300例在綜合診所中進(jìn)行研究的患者中，由于診斷為眼科疾病(例如嚴(yán)重白內(nèi)障，原發(fā)性閉角型青光眼，翼狀胬肉等)，86例患者被排除在分析之外，或被轉(zhuǎn)介給專家進(jìn)行后續(xù)評估。在剩余的214例正常年齡眼睛健康的患者中，根據(jù)在黑暗中測量的基線瞳孔直徑在光照試驗(yàn)之間差異超過10％的標(biāo)準(zhǔn)，另外43例參與者被排除在外。技術(shù)問題導(dǎo)致10人的數(shù)據(jù)丟失。因此，對照組共納入161例患者，其中107例輕度白內(nèi)障患者，因?yàn)樵撃挲g組有一些透鏡濁度是正常的。這些受試者的瞳孔響應(yīng)與在沒有白內(nèi)障的個體中觀察到的瞳孔響應(yīng)相似(對于兩種顏色光的組的主要效果，f1,13<2.30，p>0.13)。在青光眼門診招募的48例患者中，七(7)人的基線瞳孔直徑不穩(wěn)定，一(1)例參與者在瞳孔測量記錄期間發(fā)生數(shù)據(jù)丟失。因此，40例青光眼患者的數(shù)據(jù)納入分析，包括在輕度(n＝19)、中度(n＝10)和重度(n＝11)期的青光眼患者。雖然在組間年齡范圍相似，但相對于對照組，青光眼患者平均年長四(4)歲(t＝3.6，p＜0.001)年長四(4)歲，并且包括的男性和華裔個體比例較高(表1)。

表1.患者特征

標(biāo)準(zhǔn)眼睛健康患者的彩色瞳孔測量

響應(yīng)于逐漸增加的光刺激(圖1a)，與紅光相比，對于藍(lán)光的瞳孔收縮的發(fā)生早得多(圖1b-c)。瞳孔直徑密切跟蹤兩次曝光的輻照度隨時間的變化，接著是光偏移后再次擴(kuò)張的類似時間過程。隨時間測量的瞳孔響應(yīng)然后通過將結(jié)果以0.5個對數(shù)單元分組轉(zhuǎn)換成劑量-響應(yīng)曲線(圖1d)。響應(yīng)于藍(lán)光，瞳孔收縮的閾值在9-9.5對數(shù)光子cm^-2s^-1之間，與之相比，暴露于紅光為10.5-11對數(shù)光子cm^-2s^-1。瞳孔收縮響應(yīng)對于寬范圍輻照度的藍(lán)光響應(yīng)顯著更大，從9到13對數(shù)光子cm^-2s^-1(對于相互作用，f1,13＝62.18，p<0.001；對于所有成對比較，t>3.35且p<0.05)，在該范圍中間觀察到光譜響應(yīng)的最大差異(圖1e)。

青光眼患者的彩色瞳孔測量

類似于對照組，青光眼患者的瞳孔收縮對于藍(lán)光刺激更早發(fā)生。這在從輕度到重度的青光眼的不同疾病階段是明顯的(圖2a-c)。對于對照組，青光眼的眼睛在9-13對數(shù)光子cm^-2s^-1(對于相互作用，f1,13＝9.89，p<0.001；對于所有成對比較，t>2.02和p<0.05)的輻照度范圍內(nèi)對藍(lán)光顯示出更強(qiáng)的瞳孔響應(yīng)(圖2d)，相對于紅光的瞳孔收縮的最大差異在該范圍的中間(圖2e)?？傮w而言，對照組與青光眼患者對于藍(lán)光和紅光的劑量響應(yīng)曲線形狀相似，因此，在青光眼患者中保留了瞳孔響應(yīng)的波長依賴性。

青光眼高輻照光的瞳孔響應(yīng)缺陷

接下來，評估對照組和青光眼患者的對于光的瞳孔響應(yīng)的大小是否不同。在較低的輻照度下，對于藍(lán)光和紅光刺激，在瞳孔收縮上組之間沒有差異(圖3a-b)。然而，隨著輻照度增加超過11.5對數(shù)光子cm^-2s^-1，青光眼患者的相對響應(yīng)越來越受到損害。對于兩種顏色的光，組(青光眼與對照)和輻照度之間存在明顯的相互作用，使得在測試的最高輻照度下，健康和青光眼眼睛之間的瞳孔收縮的差異最大(對于綜合測試f1,13<11.38，p<0.001；對于高于11.5對數(shù)光子cm^-2s^-1的所有成對比較，t>2.73和p<0.05)。雖然對照組和青光眼患者的年齡范圍相似，但應(yīng)當(dāng)考慮到患者特征差異可能造成組間瞳孔響應(yīng)差異的可能性。因此，進(jìn)行了二次分析，其中從對照組中選擇40例，其年齡(±2歲)、性別、種族和光照順序與青光眼患者相匹配。當(dāng)這些患者與類似的對照參與者匹配時，青光眼在較高的輻照度下瞳孔收縮受損(對于綜合測試f1,13>5.42，p<0.001；對于12.5對數(shù)光子cm^-2s^-1以上的所有成對比較，t>2.28，p<0.05)。

基于這些觀察，然后測試用于評估青光眼嚴(yán)重程度的臨床標(biāo)準(zhǔn)是否與對于高輻照藍(lán)光(>13.5對數(shù)光子cm^-2s^-1)的瞳孔收縮響應(yīng)相關(guān)。在青光眼患者中，瞳孔直徑(以暗瞳的百分比表示)與hvf平均偏差(圖3c；r＝-0.44，p＝0.005)和通過hrt評估的線性杯盤比(圖3d；r＝0.61，p＝<0.001)顯著相關(guān)。也就是說，受損的瞳孔響應(yīng)與更大的視野喪失和視盤的病理性凹陷相關(guān)聯(lián)。值得注意的是，plr和線性杯盤比之間的相關(guān)性與hvf平均偏差與線性杯盤比之間的相關(guān)性一樣強(qiáng)(r＝-0.59，p＝＜0.001)。相比之下，基線眼壓(無藥物)與瞳孔收縮、hvf平均偏差或線性杯盤比{對于所有比較\r\<0.14和p>0.40)無顯著相關(guān)。

接下來，系統(tǒng)地評價(jià)了不同輻照度下的瞳孔收縮幅度與hvf平均偏差和hrt評估的視神經(jīng)頭參數(shù)之間的相關(guān)性。對于藍(lán)光和紅光刺激，瞳孔收縮和hvf平均偏差之間的相關(guān)性的強(qiáng)度隨著光的輻照度增加而增加。對于幾個hrt測量，包括杯面積，杯體積，杯盤比，平均視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度和象限特異性盤面積測量，觀察到類似的關(guān)系。與紅光相比，對于針對藍(lán)光的瞳孔響應(yīng)，視神經(jīng)頭參數(shù)的相關(guān)性強(qiáng)度要強(qiáng)得多，特別是在較高的輻照度下。

實(shí)施例2

區(qū)分早期，中度和重度青光眼

使用稍微修改的實(shí)施例1中先前描述的彩色瞳孔測量法和分析方法，對29例(50歲及以上)患有早期青光眼的患者，14例中度青光眼患者以及12例重度青光眼患者(均為50歲及以上)，檢查對藍(lán)色和紅色光的瞳孔收縮反應(yīng)。在這種情況下，光級在8.5和14.5對數(shù)光子cm^-2s^-1之間逐漸增加，并且受試者總是首先暴露于藍(lán)光。將這三組患者的瞳孔收縮響應(yīng)與暴露于相同光級的39名對照受試者(50歲及以上)的組的響應(yīng)進(jìn)行比較。

在較低的輻照度下，對于藍(lán)光和紅光刺激，任何患者組之間的瞳孔收縮沒有差異(圖5a-b)。當(dāng)兩種顏色光的輻照度均超過11對數(shù)光子cm^-2s^-1，青光眼患者的響應(yīng)相對于對照組越來越受損，所有患者組均發(fā)生了這種受損，其中重度青光眼呈現(xiàn)最大變化。隨著疾病嚴(yán)重程度的增加，存在瞳孔收縮響應(yīng)的劑量依賴性減少。通過本文所述的測試，可以檢測到甚至早期的異常響應(yīng)，并在包括早期青光眼和對照受試者中不存在疾病的不同階段之間進(jìn)行區(qū)分。因此，該程序可以用作一種方法，用于評估疾病嚴(yán)重程度，監(jiān)測進(jìn)展，以及檢測處于患更嚴(yán)重癥狀的風(fēng)險(xiǎn)的人員，因此這些人可以從徹底的眼科檢查中獲益。

實(shí)施例3

正常眼壓性青光眼(ntg)

根據(jù)實(shí)施例2檢查26例(50歲及以上)患有正常眼壓性青光眼的患者的瞳孔收縮響應(yīng)。在這些患者中，視神經(jīng)和視網(wǎng)膜受損，與由于增加眼內(nèi)壓而導(dǎo)致的青光眼患者相似。然而，在正常眼壓性青光眼(ntg)中，正常的眼內(nèi)壓會使癥狀的檢測更加困難。然而，隨著及時藥物治療，疾病進(jìn)展可能會放緩或停止。因此，本發(fā)明用于檢查由正常眼內(nèi)壓觀察到的視神經(jīng)變化而引起的瞳孔收縮響應(yīng)的變化。

對于逐漸增加的藍(lán)光和紅光，對照組和ntg患者的瞳孔收縮響應(yīng)的幅度不同。在較低的輻照度下，對于藍(lán)光和紅光刺激，組之間在瞳孔收縮上沒有差異(圖6a-b)。隨著兩種顏色光的輻照度提高到11對數(shù)光子cm^-2s^-1以上，患者的響應(yīng)相對于對照組越來越受損。因此，該方法也可用于篩查、監(jiān)測和評估正常眼壓性青光眼患者。

在本發(fā)明中，我們描述了一種用于評估眼部異常以及對光強(qiáng)度逐漸增加的瞳孔響應(yīng)的新穎的基于瞳孔測量的方法。我們已經(jīng)開發(fā)和評估了一種隨著時間逐漸增加的光刺激(藍(lán)色或紅色)，可以評估廣泛的輻照度下的瞳孔響應(yīng)。這些實(shí)施例證明，可以使用短的瞳孔測量測試來檢測患有眼部疾病的患者的本征感光性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(iprgc)的功能喪失，并且瞳孔響應(yīng)的損傷程度與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。在本發(fā)明的上下文中，這些數(shù)據(jù)表明，可以通過測量對強(qiáng)度隨時間逐漸增加的光刺激的瞳孔響應(yīng)來評估iprgc及其傳出突起的功能完整性。

實(shí)施例4

原發(fā)性閉角型疑似患者(pacs)

使用實(shí)施例1中所述的方法和光級，對14例(50歲及以上)原發(fā)性閉角型患者檢查對藍(lán)色和紅色光的瞳孔收縮響應(yīng)。這些受試者的虹膜和角膜之間的角度狹窄。在這些情況下，由于房水引流不足導(dǎo)致眼壓升高，這可能導(dǎo)致與原發(fā)性開角型青光眼類似的視神經(jīng)變化。通過及時診斷，這種眼部問題易于治療；否則，患者可能會面臨視力喪失。

評估對照受試者(n＝54，50歲及以上)和如上所述的具有狹窄的虹膜角膜角度的患者之間，對于藍(lán)光和紅光的瞳孔收縮響應(yīng)的幅度是否有差異。在較低的輻照度下，組間在對于藍(lán)光和紅光刺激的瞳孔收縮上沒有差異(圖7a-b)。隨著藍(lán)光和紅光的輻照度增加超過11.5對數(shù)光子cm^-2s^-1，原發(fā)性閉角型患者的響應(yīng)相對于對照組降低。因此，本文所述的發(fā)明可類似地用于檢測與pacs相關(guān)的瞳孔收縮中的異常變化。

實(shí)施例5

視神經(jīng)炎

本發(fā)明的方法用于探索具有單側(cè)特發(fā)性視神經(jīng)炎的65歲的受試者的瞳孔對光的響應(yīng)。視神經(jīng)炎是影響視神經(jīng)的炎癥癥狀，導(dǎo)致亞急性視力喪失。在疾病發(fā)作期間，感染的眼睛有極大的視力損失，但無可檢測的瞳孔響應(yīng)。使用本發(fā)明的方法，可以在疾病發(fā)作期間和之后監(jiān)測所述瞳孔響應(yīng)，并且證明在恢復(fù)后，瞳孔光反應(yīng)恢復(fù)正常，表明視神經(jīng)炎中iprgc的功能的可逆損失。因此，本發(fā)明用于監(jiān)測眼部功能障礙的進(jìn)展和恢復(fù)。

案例報(bào)告

一名具有過去的特發(fā)性視神經(jīng)炎病史的65歲病人，2個月前感染右眼，但完全臨床康復(fù)，她的左眼出現(xiàn)單側(cè)嚴(yán)重、急性、疼痛的視力下降。眼科檢查顯示左眼視力下降至“在3英尺內(nèi)數(shù)手指”，嚴(yán)重的左側(cè)色覺障礙和嚴(yán)重的左側(cè)相對傳入性瞳孔缺損；除了右側(cè)視盤的輕度臨時灰白外，眼科和神經(jīng)系統(tǒng)檢查的其余部分是正常的。使用漢弗萊視野分析儀ii(型號750，carlzeissmeditec，dublin，ca)的標(biāo)準(zhǔn)自動視野測量法公開了左眼中的擴(kuò)散場損失(圖8a)。患者的腦mri掃描顯示左視神經(jīng)眶內(nèi)段內(nèi)的炎癥，無任何壓迫跡象。系統(tǒng)的檢查沒有公開任何表明潛在的感染或炎癥的異常。

患者進(jìn)行彩色瞳孔測量測試，在此期間，她在黑暗中坐1分鐘，然后單眼暴露于由發(fā)光二極管提供的藍(lán)光(469nm)或紅光(631nm)。使用ganzfeld圓頂將光刺激傳送到左眼，而另一只眼睛被覆蓋。從角膜上測量的光刺激從6.8對數(shù)光子cm^-2s^-1逐漸增加到13.8對數(shù)光子cm^-2s^-1，并且使用眼睛跟蹤系統(tǒng)(iscaninc.，woburn，ma)記錄瞳孔直徑。患者感染眼睛的瞳孔對光沒有響應(yīng)(圖8b)，即使在測試的最高輻照度下，表明完全喪失介導(dǎo)瞳孔光反射的iprgc途徑的功能。如opticneuritisstudygroup(2008)所述用類固醇靜脈內(nèi)治療(5天5g)，導(dǎo)致視力快速和完全恢復(fù)，并且感染的眼睛的視野顯著改善(圖8c)。與患者的視力恢復(fù)平行，瞳孔光響應(yīng)與第一次彩色瞳孔測量測試后2周評估的相同年齡組的健康受試者(圖8d)相當(dāng)。

因此，如本文對于視神經(jīng)炎所述的，本發(fā)明還可以用于監(jiān)測和評估其它眼部疾病中的視覺感光體響應(yīng)，包括功能障礙以及恢復(fù)。

除了視神經(jīng)炎，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的眼內(nèi)神經(jīng)元損失甚至無癥狀地可能發(fā)生在感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各種其他炎性病癥中，例如多發(fā)性硬化癥和視神經(jīng)脊髓炎。這種眼神經(jīng)元損失可以通過昂貴的眼科方法(光學(xué)相干斷層掃描)來解剖檢測，可以作為疾病進(jìn)一步的一般的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病的預(yù)測因素。即使在沒有視覺損失的情況下，本文所述的瞳孔測量系統(tǒng)和/或方法可以預(yù)測、檢測和監(jiān)測疾病進(jìn)展和/或?qū)χ委煹捻憫?yīng)。

實(shí)施例6

糖尿病視網(wǎng)膜病變(pr)

如實(shí)施例1之前所述的逐漸增加的藍(lán)光和紅光被用于檢查兩名由于糖尿病呈現(xiàn)視網(wǎng)膜變化(稱為糖尿病視網(wǎng)膜病變)的患者的瞳孔收縮響應(yīng)。視網(wǎng)膜血管中糖尿病相關(guān)變化導(dǎo)致流體從其中泄漏以及其他變化，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜損傷。這種癥狀最終導(dǎo)致視力喪失，雖然進(jìn)展可以通過及時的干預(yù)和治療來減緩。本發(fā)明用于評估是否可以使用瞳孔收縮響應(yīng)的變化來檢測糖尿病視網(wǎng)膜病變。

對藍(lán)光和紅光的瞳孔收縮響應(yīng)在54個對照受試者中定性和定量不同(圖9a-d)。個體患者的收縮響應(yīng)開始較晚，收縮不如對照組強(qiáng)。因此，本發(fā)明成功地用于檢測由于糖尿病視網(wǎng)膜病變引起的瞳孔響應(yīng)的缺陷。

實(shí)施例7

視網(wǎng)膜色素變性

如實(shí)施例1所述，本發(fā)明的方法用于探查45歲的具有視網(wǎng)膜色素變性的男性受試者對藍(lán)光和紅光的瞳孔收縮響應(yīng)。視網(wǎng)膜色素變性代表遺傳性疾病組，其中從早期逐漸失去視力，導(dǎo)致視桿和視錐變性，最終失明。調(diào)查的患者在10歲以前出現(xiàn)視力變化，當(dāng)他到診所時，他是瞎的，根本不能察覺任何光。使用彩色瞳孔測量，評估了對于逐漸增加輻照度的藍(lán)色和紅光的瞳孔收縮響應(yīng)。

與對照組(n＝54,50歲及以上)相比，即使在使用的最高輻照度下(圖10)，受試者也沒有顯示對紅光的響應(yīng)?；颊邇H在這里使用的非常高的輻照度下才顯示對藍(lán)光的收縮響應(yīng)。因?yàn)樵摶颊叩囊晽U和視錐感光體不起作用，這些結(jié)果表明介導(dǎo)瞳孔收縮的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的保留。如果用于檢查年齡較小的患者，本文所述的方法可以幫助監(jiān)測這種衰弱性疾病的進(jìn)展以及評估對治療(例如基因治療或視網(wǎng)膜假體)的響應(yīng)。

使用本文描述的方法，可以快速構(gòu)建對光的劑量-響應(yīng)曲線。所使用的上升刺激使得能夠使用單一的曝光序列檢查視桿-視錐和黑素蛋白依賴性rgc活化，并且結(jié)果表明黑素蛋白依賴性瞳孔響應(yīng)的損傷程度可用于推斷對介導(dǎo)成像視力的rgc的損害程度。

本實(shí)施例描述了相比現(xiàn)有技術(shù)(kardonetal.，2009和2011)使用輻照度更精細(xì)的步驟的瞳孔響應(yīng)的檢查，這使得可以在寬范圍的輻照度上確定劑量響應(yīng)，因此提供關(guān)于觀察到的缺陷的起源和幅度的更詳細(xì)的信息(例如參見圖4,5,6,7,9和10)。此外，光刺激以光子密度表示，這能夠更好地推理不同光受體類型對光響應(yīng)的貢獻(xiàn)(lucasetal.，2014)。

實(shí)施例1中的研究還首次綜合分析了瞳孔收縮與許多視神經(jīng)頭參數(shù)之間的關(guān)系。對高輻照藍(lán)光的瞳孔響應(yīng)受損程度與青光眼視盤的病理性凹陷有關(guān)。此外，這些措施之間的相關(guān)性與視野喪失與線性杯盤比之間的關(guān)系一樣強(qiáng)烈，表明plr攜帶有關(guān)rgc和視神經(jīng)健康的實(shí)質(zhì)信息。

本實(shí)施例描述了可用于評估與各種眼部疾病相關(guān)的iprgc功能喪失的彩色瞳孔測量法。在諸如不同形式的青光眼，糖尿病視網(wǎng)膜病變，視網(wǎng)膜色素變性以及其他諸如年齡相關(guān)性黃斑變性、視神經(jīng)炎的疾病中，視力的逐漸喪失不會被患者長時間忽視。因此，患者經(jīng)常在發(fā)生影響視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的實(shí)質(zhì)性和不可逆損傷后向診所報(bào)告。該方法有助于早期視覺通路功能障礙的檢測。

該方法可用于檢測影響眼睛和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)并導(dǎo)致受損的瞳孔光響應(yīng)的疾病。這包括神經(jīng)變性，炎性和發(fā)育性疾病。

由于視網(wǎng)膜及其神經(jīng)元易于接近，該系統(tǒng)還可以檢測和監(jiān)測更廣泛的神經(jīng)元損失，這發(fā)生在神經(jīng)退行性疾病(例如阿爾茨海默病，其他癡呆，帕金森病和其他錐體外系綜合征)或炎性病癥(如多發(fā)性硬化癥和視神經(jīng)脊髓炎)中。

基于瞳孔測量的方法的主要優(yōu)點(diǎn)是，它們可以適應(yīng)于便攜設(shè)備形式的群體篩選，例如，作為桌面系統(tǒng)，或者也可以結(jié)合到專門的護(hù)目鏡(ozekietal.,2013；herbstetal.,2011和lorenzetal.,2012)，其可以提供關(guān)于從視網(wǎng)膜到中腦的途徑的完整性的客觀數(shù)據(jù)。瞳孔測量系統(tǒng)也可用于篩選人口研究和社區(qū)樣本中對于視覺系統(tǒng)的早期損傷。這樣可以鑒別出應(yīng)進(jìn)行綜合眼科檢查的危險(xiǎn)患者，以治療和/或停止青光眼和其他眼部疾病的進(jìn)展。

實(shí)施例8

桌面系統(tǒng)和可穿戴系統(tǒng)

桌面系統(tǒng)的一個實(shí)施方式在圖11中示出。如圖11(a)所示，系統(tǒng)具有包括兩個腔室(1)的單元，受試者的每只眼睛一個。每個腔室都有一個開口，用于受試者的響應(yīng)眼睛看進(jìn)去。如果僅測試一只眼睛，則可以適當(dāng)?shù)姆绞礁采w另一個開口?？蛇x地，另一個室中的連續(xù)光、紅外光源和紅外照相機(jī)不需要接通。設(shè)有覆蓋腔室的外殼(3)。

該單元配有目鏡(2)，其可以適當(dāng)?shù)貕|料以使受試者舒適。系統(tǒng)配有支架(4)和底座(5)。相對于支架(4)，單元的高度可以適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)以使受試者觀察腔室。該系統(tǒng)還包括計(jì)算機(jī)處理器，其為了緊湊可以例如位于支架(4)內(nèi)部。該系統(tǒng)還包括用于顯示數(shù)據(jù)的顯示界面(6)。

參照圖11(b)和(c)，連續(xù)光源(9)與反射器(7)一起位于每個腔室(1)內(nèi)的適當(dāng)位置，反射器(7)可以被調(diào)節(jié)以將光引導(dǎo)到眼睛。每個腔室的內(nèi)壁(10)也是反射性的。每個腔室的外壁(11)不透光。紅外光源和紅外照相機(jī)(統(tǒng)稱為8)也適當(dāng)?shù)囟ㄎ辉谇皇?1)內(nèi)，以實(shí)時捕獲眼睛的圖像。

受試者觀察其中一個腔室，當(dāng)他準(zhǔn)備就緒時，連續(xù)光源打開，紅外光源和紅外照相機(jī)也被打開以捕獲其中一個腔室中的圖像。該計(jì)算機(jī)處理器進(jìn)行測量，生成分布，分析分布并在顯示界面上顯示數(shù)據(jù)。

應(yīng)當(dāng)理解，在一個替代實(shí)施方式中，僅有一個腔室，但是有兩個開口，每只眼睛一個。在該替代實(shí)施方式中，當(dāng)正在測試一只眼睛時，可以適當(dāng)?shù)馗采w另一個開口。

圖12中示出了一副護(hù)目鏡形式的可穿戴系統(tǒng)的示例。如圖12(a)所示，有兩個腔室(2)，每只眼睛一個。類似于桌面系統(tǒng)，每個腔室都有一個開口，用于受試者的相應(yīng)眼睛進(jìn)行觀察。如果僅測試一只眼睛，則可以以適當(dāng)?shù)姆绞礁采w另一個開口。可選地，另一個室中的連續(xù)光、紅外光源和紅外照相機(jī)不需要接通。

護(hù)目鏡配有目鏡(3)，其可以適當(dāng)?shù)貕|料以使受試者舒適。設(shè)有覆蓋兩個腔室的殼體(6)。護(hù)目鏡可以配備有兩個計(jì)算機(jī)處理器(1，5)，每個處理器可以分別位于護(hù)目鏡的每個眼鏡腳內(nèi)。在最簡單的形式中，每個計(jì)算機(jī)處理器(1，5)通常是微處理器，并且僅實(shí)時地記錄圖像?；蛘?，可以只有一個計(jì)算機(jī)處理器，其控制兩個腔室的功能。還可以存在用于與另一個計(jì)算機(jī)處理器連接或從每個計(jì)算機(jī)處理器(例如計(jì)算機(jī)處理器5)檢索存儲的數(shù)據(jù)的門戶(4)。

圖12(b)示出了護(hù)目鏡的剖視圖，并且可以在殼體(6)內(nèi)看到兩個腔室。

參考圖12(c)，連續(xù)光源(9)和用于將連續(xù)光源引導(dǎo)到眼睛的反射器(7)位于腔室中的適當(dāng)位置。紅外光源和紅外照相機(jī)(統(tǒng)稱為8)也位于腔室中的適當(dāng)位置。腔室的內(nèi)壁(10)也是反射性的。腔室的外壁(11)不透光。

系統(tǒng)的組件的平面圖如圖13所示?？梢岳斫?，系統(tǒng)包括這些組件。

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