本發(fā)明涉及潔齒劑組合物。
背景技術：
一直以來，已知尿囊素及其衍生物是能夠活化細胞的機能并具有抗炎效果或抗?jié)冏饔玫挠杏玫挠行С煞帧?/p>
另一方面，尿囊素及其衍生物由于具有易水解的性質，故其穩(wěn)定性非常差。因此，在各領域都在進行各種研究。
例如，專利文獻1公開了，在含有尿囊素的水性制劑中，有機酸或無機酸、氨基酸、它們的堿金屬鹽或它們2者以上的組合使尿囊素與水性基材穩(wěn)定地混合。專利文獻2中記載了，在含有尿囊素的液體口腔用組合物中，檸檬酸與檸檬酸鹽、檸檬酸與堿劑、或者檸檬酸鹽與酸的組合具有高溫保溫時的尿囊素水解抑制效果。專利文獻3中記載了，在含有尿囊素的透明液體口腔用組合物中，通過混合乳酸，能夠將pH維持在保持尿囊素的穩(wěn)定性的pH范圍內。
用于涂敷在牙刷等涂抹裝置上進行口腔清掃的用途的潔齒劑，要求適度的粘性、抑制拉絲性，同時抑制膏的固化、保持分散性。為了保持這種使用性，以往的潔齒劑中混合有山梨醇等粘稠劑。
現(xiàn)有技術文獻
專利文獻
專利文獻1：日本專利特開昭63-159317號公報
專利文獻2：日本專利特開2010-143889號公報
專利文獻3：日本專利特開2013-1651號公報
技術實現(xiàn)要素：
發(fā)明要解決的技術問題
然而，若在潔齒劑中混合尿囊素或其衍生物，則存在尿囊素或其衍生物的穩(wěn)定性不充分的問題。即使像專利文獻1～3那樣，混合酸來調整潔齒劑的pH，尿囊素或其衍生物的穩(wěn)定性也得不到充分改善，其原因不明。
本發(fā)明的目的在于提供一種潔齒劑組合物，其能夠保持尿囊素及其衍生物的穩(wěn)定性，也不損害使用感。
用于解決技術問題的方案
本發(fā)明人等為了解決上述問題，反復進行深入研究。在該過程中，發(fā)現(xiàn)尿囊素或其衍生物的穩(wěn)定性受水分量和山梨醇的影響。
因此，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，通過在含有尿囊素或其衍生物和特定的有機酸的潔齒劑中，含有特定量的甘油作為粘稠劑，進而對水分量進行規(guī)定，從而能夠解決上述問題，以至于完成本發(fā)明。
本發(fā)明提供下述[1]～[7]。
[1]一種潔齒劑組合物，其含有成分(A)：尿囊素和/或其衍生物，成分(B)：選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸和植酸所組成組中的1種或2種以上的有機酸，以及成分(C)：甘油，和成分(D)：水分，相對于潔齒劑組合物的總量，成分(C)的含量為30質量％～60質量％，成分(D)的含量為20質量％～50質量％。
[2]根據(jù)上述[1]所述的潔齒劑組合物，其進一步含有成分(E)：選自由硅酸酐和磷酸氫鈣所組成組中的1種或2種以上的研磨劑。
[3]根據(jù)上述[1]或上述[2]所述的潔齒劑組合物，其含有陰離子表面活性劑。
[4]根據(jù)上述[3]所述的潔齒劑組合物，其中，陰離子表面活性劑含有選自?；被?、?；；撬岷退鼈兊柠}中的1種以上。
[5]根據(jù)上述[3]或上述[4]所述的潔齒劑組合物，其含有水溶性無機鹽，所述水溶性無機鹽在20℃的純水中的溶解度為10g/100mL～500g/100mL。
[6]根據(jù)上述[1]至上述[6]中任一項所述的潔齒劑組合物，進一步含有選自由碳原子數(shù)8～22的具有支鏈結構的脂肪酸、碳原子數(shù)8～22的直鏈或具有支鏈結構的脂肪酸酯、以及下述式(1)所表示的聚甘油脂肪酸酯所組成組中的至少1種：
RO-(C3H6O2R)nR (1)
〔式(1)中，R表示可以具有羥基的碳原子數(shù)5～25的支鏈狀烷基或烯基。n表示甘油的平均聚合度，為1～20〕
[7]根據(jù)上述[1]至上述[6]中任一項所述的潔齒劑組合物，含有選自由以下的(J1)～(J2)所組成組中的1種或2種以上的螯合劑：
(J1)：1％水溶液在25℃時的pH為1～5的縮合磷酸及其鹽；
(J2)：依地酸及其鹽。
發(fā)明的效果
根據(jù)本發(fā)明，能夠提供穩(wěn)定地含有尿囊素和/或其衍生物，同時使用性良好的潔齒劑組合物。
具體實施方式
本發(fā)明的潔齒劑組合物含有成分(A)：尿囊素和/或其衍生物，成分(B)：選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸和植酸所組成組中的1種或2種以上的有機酸，及成分(C)：甘油，和成分(D)：水分，相對于潔齒劑組合物的總量，成分(C)的含量為30質量％～60質量％，成分(D)的含量為20質量％～50質量％。
根據(jù)本發(fā)明，能夠提供一種穩(wěn)定地含有尿囊素和/或其衍生物、同時使用性良好的潔齒劑組合物。
本發(fā)明的潔齒劑組合物還可以進一步含有成分(E)：選自由硅酸酐和磷酸氫鈣所組成組中的1種或2種以上的研磨劑。這種構成能夠得到充分的成分(A)穩(wěn)定化效果。
本發(fā)明的潔齒劑組合物還可以含有陰離子表面活性劑。
這種構成能夠抑制尿囊素及其衍生物的分解，并且提高使用性。
本發(fā)明中，陰離子表面活性劑還可以含有選自?；被帷Ⅴ；；撬岷退鼈兊柠}中的1種以上。
這種構成能夠在不損害使用性的條件下，抑制酸性區(qū)域的刺激性。
本發(fā)明的潔齒劑組合物還可以含有無機鹽，所述無機鹽在20℃的純水中的溶解度為10g/100mL～500g/100mL。
如果甘油的混合量在適于尿囊素穩(wěn)定化的范圍內，則混合陰離子表面活性劑時，會產(chǎn)生析出物，有時有損潔齒劑的外觀穩(wěn)定性。因此，若為上述構成，則可以提供在含有尿囊素及陰離子表面活性劑的潔齒劑中能夠保持尿囊素及其衍生物的穩(wěn)定性、并且外觀穩(wěn)定性良好的潔齒劑組合物。
潔齒劑組合物還可以進一步含有選自由碳原子數(shù)8～22的具有支鏈結構的脂肪酸、碳原子數(shù)8～22的直鏈或具有支鏈結構的脂肪酸酯、以及下述式(1)所表示的聚甘油脂肪酸酯所組成組中的至少1種：
RO-(C3H6O2R)nR (1)
〔式(1)中，R表示可含有羥基的碳原子數(shù)5～25的支鏈狀烷基或烯基。n表示甘油的平均聚合度，為1～20?！?/p>
口腔內通常供給有唾液、為濕潤的狀態(tài)，這點與皮膚不同，另外在適用制劑后多用水漱口，因此處于水溶性成分在濕潤的牙齦表面或牙齦內部的滯留或吸收較困難的環(huán)境。
因此，若為上述構成，則可以提供尿囊素對口腔內組織、特別是對牙齦的滯留性和吸收性提高的潔齒劑組合物。
本發(fā)明的潔齒劑組合物還可以含有選自由(J1)：1％水溶液在25℃時的pH為1～5的縮合磷酸及其鹽，以及(J2)：依地酸及其鹽所組成組中的1種或2種以上的螯合劑。
根據(jù)上述構成，可以提供能夠穩(wěn)定地含有尿囊素和/或其衍生物，同時具有污漬除去效果，使用性也良好的潔齒劑組合物。
本發(fā)明的潔齒劑組合物含有成分(A)～(D)，還可以進一步含有成分(E)。以下依次對各成分進行說明。
[成分(A)]
成分(A)為尿囊素和/或其衍生物，可以從這些中選擇1種或2種以上使用。
作為前述尿囊素的衍生物，例如可列舉出尿囊素堿式氯化鋁、二羥基尿囊素鋁。
成分(A)的含量優(yōu)選相對于潔齒劑組合物總量為0.03質量％～0.5質量％。若為0.03質量％以上，牙周病疾患抑制效果得到充分體現(xiàn)。另外，通過為0.5質量％以下，能夠抑制澀味的產(chǎn)生。
需要說明的是，本發(fā)明中，潔齒劑組合物中各成分的含量，只要沒有特別限定，是以制造組合物時各成分的加入量為標準的。
[成分(B)]
本發(fā)明中，成分(B)為選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸和植酸所組成組中的1種或2種以上的有機酸。
成分(B)優(yōu)選至少含有檸檬酸。成分(B)中的檸檬酸的比率優(yōu)選為20～100質量％，更優(yōu)選為50～100質量％，進一步優(yōu)選為僅有檸檬酸。由此，口腔組合物能夠呈現(xiàn)良好的味道。
本發(fā)明的潔齒劑組合物中成分(B)的含量，相對于潔齒劑組合物總量，優(yōu)選為0.1質量％以上，更優(yōu)選為0.3質量％以上。由此，能夠得到充分的成分(A)穩(wěn)定化效果。
成分(B)的含量的上限沒有特別限制，相對于潔齒劑組合物總量，優(yōu)選為3質量％以下，更優(yōu)選為2質量％以下。由此，能夠抑制酸味，發(fā)揮良好的使用性。
另外，除了成分(B)以外，還優(yōu)選進一步含有該有機酸的金屬鹽。作為前述各酸的金屬鹽，優(yōu)選為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽。更優(yōu)選的組合為檸檬酸和檸檬酸鈉。從成分(A)穩(wěn)定化效果的觀點來看，成分(B)和該有機酸的金屬鹽的總含量，相對于潔齒劑組合物總量，優(yōu)選為0.1質量％以上，更優(yōu)選為0.2質量％以上，進一步優(yōu)選為0.3質量％。此外，從酸味抑制的觀點來看，優(yōu)選為6質量％以下，更優(yōu)選為5質量％以下，更進一步優(yōu)選為3質量％以下。
[成分(B)/成分(A)]
成分(B)的含量相對于成分(A)的含量的比率(以下，縮寫為成分(B)/成分(A))優(yōu)選為1～50，更優(yōu)選為2～30。由此，能夠兼顧充分的成分(A)穩(wěn)定化效果，和抑制了酸味的良好的使用性。
[成分(C)]
成分(C)為甘油。
本發(fā)明的潔齒劑組合物中成分(C)的含量，相對于潔齒劑組合物總量，為30質量％以上，優(yōu)選為34質量％以上，更優(yōu)選為40質量％以上。由此，能夠獲得充分的成分(A)穩(wěn)定化效果。
成分(C)的含量的上限，相對于潔齒劑組合物總量，為60質量％以下，優(yōu)選為55質量％以下，更優(yōu)選為51質量％以下。由此，能夠抑制拉絲性，能夠發(fā)揮口腔內分散性。
[成分(C)/成分(A)]
成分(C)的含量相對于成分(A)的含量的比率(以下，縮寫為成分(C)/成分(A))優(yōu)選為50～8000，更優(yōu)選為100～5000。由此，能夠獲得充分的成分(A)穩(wěn)定化效果。
[成分(D)]
成分(D)為水。
本發(fā)明的潔齒劑組合物中成分(D)的含量，相對于潔齒劑組合物總量，為20質量％以上，優(yōu)選為25質量％以上。由此，能夠抑制拉絲性，發(fā)揮口腔內分散性。
成分(D)的含量的上限，相對于潔齒劑組合物總量，為50質量％以下，優(yōu)選為45質量以下％，更優(yōu)選為40質量％以下。由此，能夠得到充分的成分(A)穩(wěn)定化效果。
需要說明的是，前述成分(D)的含量意味著潔齒劑組合物的總水分量。
[成分(E)]
成分(E)是選自由硅酸酐和磷酸氫鈣所組成組中的1種或2種以上的研磨劑。需要說明的是，以下，有時將作為研磨劑的硅酸酐稱為“研磨性二氧化硅”。
研磨性二氧化硅的吸液量通常為0.5mL/g～2.0mL/g，優(yōu)選為0.7mL/g～1.5mL/g。
本發(fā)明中，吸液量是利用以下的方法測定而得的值。即，量取1g試樣在玻璃板上，邊使用滴定管滴加42.5質量％的甘油水溶液邊用刮鏟使溶液均勻混合。試樣成為1個塊，將可以用刮鏟從玻璃板上整潔地剝離時作為終點，將相對于試樣1.0g所需要的甘油水溶液量作為吸液量(mL/g)表示。
成分(E)可以是硅酸酐、磷酸氫鈣、以及它們的組合的任一者，優(yōu)選為硅酸酐或磷酸氫鈣，更優(yōu)選為硅酸酐。由此，能夠獲得充分的成分(A)穩(wěn)定化效果。
本發(fā)明的潔齒劑組合物含有成分(E)時，成分(E)的含量相對于潔齒劑組合物總量優(yōu)選為5質量％以上。由此，對污漬等著色物的清潔力能夠顯著地變良好。
成分(E)的含量的上限沒有特別限定，相對于潔齒劑組合物總量，優(yōu)選為30質量％以下，更優(yōu)選為20質量％以下。由此，能夠獲得充分的成分(A)穩(wěn)定化效果。
本發(fā)明的潔齒劑組合物，除了上述成分以外，還可以進一步含有選自陰離子表面活性劑[成分(F)]，水溶性無機鹽[成分(G)]，選自由碳原子數(shù)8～22的具有支鏈結構的脂肪酸、碳原子數(shù)8～22的直鏈或具有支鏈結構的脂肪酸酯、以及上述式(1)所示的聚甘油脂肪酸酯所組成組中的至少1種[成分(H)]，以及螯合劑[成分(J)]的一種以上的成分。以下依次對各成分進行說明。
[成分(F)]
成分(F)為陰離子表面活性劑。
作為陰離子表面活性劑，優(yōu)選作為親油基具有碳原子數(shù)8～18的飽和或不飽和的、直鏈或具有支鏈的烴基的陰離子表面活性劑。烴基的碳原子數(shù)更優(yōu)選12～16。作為親水基，優(yōu)選羧酸、磺酸、磷酸或其鹽。作為陰離子表面活性劑，具體而言可例示出α-烯烴磺酸鈉等α-烯烴磺酸和/或其鹽、十二烷基硫酸鈉等烷基硫酸和/或其鹽、?；劝彼徕c等酰基氨基酸和/或其鹽、?；；撬岷?或其鹽等。
作為前述鹽，只要是分別在藥理學上所允許的鹽，則沒有特別限定。作為藥理學上所允許的鹽，可列舉出鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等無機鹽；三乙銨鹽、三乙醇銨鹽、吡啶鹽、二異丙基銨鹽等有機鹽。這些鹽之中，優(yōu)選無機鹽，更優(yōu)選堿金屬鹽，進一步優(yōu)選鈉鹽。
成分(F)中，從抑制對口腔黏膜的刺激的觀點來看，優(yōu)選選自由?；被?、?；；撬?、及它們的鹽所組成組中的1種或2種以上，更優(yōu)選酰基?；撬岷?或其鹽。前述優(yōu)選的成分(F)能夠有效地抑制酸性區(qū)域的刺激性。
作為前述?；被嶂絮；?RCO-)的R，優(yōu)選碳原子數(shù)8～18的飽和或不飽和的、直鏈或具有支鏈的烴基，更優(yōu)選碳原子數(shù)12～16者。
作為具體的?；?，例如可列舉出辛?；?、壬?；?、癸?；?、十一酰基、十二?；⑹；?、十四?；⑹艴；⑹；⑹啧；?、十八酰基、油酰基、十九酰基、以及二十烷?；?。
前述中，更優(yōu)選十二?；?、十三酰基、十四?；?、十五?；?、以及十六?；?，進一步優(yōu)選十二酰基或十四?；?/p>
作為前述?；被嶂械陌被幔缈闪信e出甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等，作為這些氨基酸的氨基或亞氨基所具有的氫進一步被碳原子數(shù)1～3的烷基(例如甲基)取代的氨基酸衍生物，可列舉出N-甲基丙氨酸和谷氨酸。
作為?；被?，優(yōu)選月桂酰谷氨酸和肉豆蔻酰谷氨酸等酰基谷氨酸，月桂酰甲基丙氨酸等?；谆彼?。其中，更優(yōu)選?；劝彼帷?/p>
?；；撬嶂械呐；撬?，可以是其氨基所具有的氫被碳原子數(shù)1～3的烷基(例如甲基)取代的牛磺酸衍生物。作為牛磺酸衍生物，可例示出N-甲基牛磺酸。
作為?；；撬?，優(yōu)選月桂酰甲基?；撬?、椰子油脂肪酸甲基牛磺酸及肉豆蔻酰甲基?；撬幔鼉?yōu)選月桂酰甲基?；撬?。
作為本發(fā)明中更優(yōu)選的成分(F)，具體而言，可列舉出月桂?；谆；撬徕c、月桂酰谷氨酸鈉以及肉豆蔻酰谷氨酸鈉，更優(yōu)選選自它們中的1種或2種以上。由于能夠提高潔齒劑組合物對生物膜的浸透殺菌力，并使味道良好，進一步優(yōu)選的成分(F)為月桂?；谆；撬徕c。
成分(F)可以將上述各成分1種或2種以上組合使用。
本發(fā)明的潔齒劑組合物中成分(F)的含量優(yōu)選為0.3質量％以上，更優(yōu)選為0.5質量％以上。由此可獲得充分的起泡力。
成分(F)的含量的上限相對于潔齒劑組合物總量優(yōu)選為3質量％以下，更優(yōu)選為2.5質量％以下，更進一步優(yōu)選為2質量％以下。由此能夠抑制刺激性。
[成分(G)]
成分(G)是在20℃的純水中的溶解度為10g/100mL～500g/100mL的水溶性無機鹽。
作為這種水溶性無機鹽，例如可列舉出氯化物鹽、溴化物鹽、碘化物鹽等鹵化物鹽，硫酸鹽及硝酸鹽，優(yōu)選選自氯化物鹽、硫酸鹽及硝酸鹽的1種以上。作為鹽，優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽等1價金屬鹽，或鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽等2價金屬鹽。具體而言，作為氯化物鹽，可例示出氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、氯化鋅。作為硫酸鹽，可例示出硫酸鈉。作為硝酸鹽，可例示出硝酸鉀。
成分(G)優(yōu)選含有選自由氯化鈉(溶解度：36g/100mL)、氯化鉀(溶解度：34g/100mL)、氯化鈣(溶解度：75g/100mL)、氯化鎂(溶解度：55g/100mL)、氯化鋅(溶解度：395g/100mL)、硫酸鈉(溶解度：20g/100mL)及硝酸鉀(溶解度：32g/100mL)所組成組中的1種或2種以上，進一步優(yōu)選氯化鈉和/或硫酸鈉，從味道的觀點來看，更進一步優(yōu)選硫酸鈉。
成分(G)的含量相對于本發(fā)明的潔齒劑組合物的總量優(yōu)選為0.05質量％以上，更優(yōu)選為0.1質量％以上。由此，能夠獲得充分的外觀穩(wěn)定性。成分(G)的含量的上限優(yōu)選為12質量％以下，更優(yōu)選為5質量％以下，進一步優(yōu)選為2質量％以下。由此，能夠抑制刺激性。
[(F)/(G)]
相對于潔齒劑組合物的總量，成分(G)的含量相對于成分(F)的含量的比((F)/(G))為0.03以上，優(yōu)選為0.06以上，更優(yōu)選為0.3以上。由此能夠抑制刺激性。(F)/(G)的上限為60以下，優(yōu)選為40以下，更優(yōu)選為20以下。由此，能夠提高外觀穩(wěn)定性。
[成分(H)]
由于能夠進一步提高尿囊素的口腔內組織滯留性、吸收性，因此優(yōu)選混合(H)成分。成分[H]是選自由碳原子數(shù)8～22的具有支鏈結構的脂肪酸、碳原子數(shù)8～22的直鏈或具有支鏈結構的脂肪酸酯、以及式(1)所示的聚甘油脂肪酸酯所組成組中的至少一種。
＜碳原子數(shù)8～22的具有支鏈結構的脂肪酸＞
作為前述碳原子數(shù)8～22的具有支鏈狀結構的脂肪酸，沒有特別限定，例如可列舉出異癸酸、異十三烷酸、異肉豆蔻酸、異棕櫚酸、異硬脂酸等。在上述脂肪酸中，優(yōu)選皮膚親和性高的碳原子數(shù)12～20的高級脂肪酸，進一步優(yōu)選異硬脂酸。
上述脂肪酸相對于潔齒劑組合物的總量的混合量，沒有特別限定，優(yōu)選尿囊素的滯留性和吸收效果更高的0.01質量％以上，更優(yōu)選為0.05質量％以上。另外，上限優(yōu)選味道、臭味、香味更良好的1質量％以下，更優(yōu)選為0.3質量％以下，更優(yōu)選為0.2質量％以下。
＜碳原子數(shù)8～22的直鏈或具有支鏈結構的脂肪酸酯＞。
作為前述碳原子數(shù)8～22的直鏈或具有支鏈結構的脂肪酸酯，沒有特別限定，優(yōu)選脂肪酸殘基具有支鏈結構。更優(yōu)選碳原子數(shù)12～20者。更進一步優(yōu)選的脂肪酸酯為異硬脂酸酯。另外，作為酯的種類，優(yōu)選具有甾醇骨架的甾醇酯，其中，優(yōu)選植物甾醇酯、膽甾醇酯，更進一步優(yōu)選植物甾醇酯。作為具體的脂肪酸酯，可列舉出N-月桂酰-L-谷氨酸二(膽甾醇/辛基十二烷醇)酯、N-月桂酰-L-谷氨酸二(膽甾醇/山崳醇/辛基十二烷醇)酯等N-?；被徵薮减ァ⒍∷崮戠薮减?、硬脂酸膽甾醇酯、異硬脂酸膽甾醇酯、異硬脂酸植物甾醇酯、羥基硬脂酸膽甾醇酯、油酸膽甾醇酯、澳洲堅果油酸膽甾醇酯等脂肪酸甾醇酯，更優(yōu)選異硬脂酸植物甾醇酯。
作為上述脂肪酸酯的混合量，沒有特別限定，優(yōu)選尿囊素的滯留及吸收效果更高的0.01質量％以上，更進一步優(yōu)選0.05質量％以上。從味道、臭味、香味等的觀點來看，上限優(yōu)選為1質量％以下，更優(yōu)選為0.3質量％以下，更進一步優(yōu)選為0.2質量％以下。
＜式(1)所示的聚甘油脂肪酸酯＞
式(1)所示的聚甘油脂肪酸酯具有以下的結構。
RO-(C3H6O2R)nR (1)
式(1)中，R表示可含有羥基的碳原子數(shù)5～25的支鏈狀烷基或烯基。作為R的碳原子數(shù)，更優(yōu)選5～20，進一步更優(yōu)選10～20。
式(1)中，n表示甘油的平均聚合度，通常為1～20，優(yōu)選1～15，更優(yōu)選1～12。
作為上述式(1)所示的脂肪酸酯的例子，例如可列舉出單異硬脂酸聚甘油酯、二異硬脂酸聚甘油酯、聚蓖麻油酸六甘油酯(polyricinoleic acid hexaglyceryl)等，從對口腔組織的親和性及口腔使用性的觀點來看，優(yōu)選聚蓖麻油酸六甘油酯。
作為上述式(1)所示的脂肪酸酯的混合量，沒有特別限定，優(yōu)選尿囊素的滯留及吸收效果更高的0.01質量％以上，更優(yōu)選0.05質量％以上。從味道、臭味、香味等的觀點來看，上限優(yōu)選1質量％以下，更優(yōu)選為0.3質量％以下，進一步更優(yōu)選0.2質量％以下。
本發(fā)明中的(H)成分可以合并使用1種或2種以上。作為2種以上的合并使用，優(yōu)選并用前述碳原子數(shù)8～22的具有支鏈結構的脂肪酸和前述碳原子數(shù)8～22的直鏈或具有支鏈結構的脂肪酸酯，更優(yōu)選并用異硬脂酸和異硬脂酸植物甾醇酯。此時各成分的混合比(碳原子數(shù)8～22的具有支鏈結構的脂肪酸：碳原子數(shù)8～22的直鏈或具有支鏈結構的脂肪酸酯)以質量標準計優(yōu)選1：5～5：1。
前述碳原子數(shù)8～22的具有支鏈結構的脂肪酸和前述碳原子數(shù)8～22的直鏈或具有支鏈結構的脂肪酸酯的總量優(yōu)選0.01～2質量％，更優(yōu)選0.02～1質量％，進一步更優(yōu)選0.02～0.5質量％。
[成分(J)]
本發(fā)明中，成分(J)為選自以下的(J1)～(J2)所組成的組中的1種或2種以上的螯合劑：
(J1)：1％水溶液在25℃時pH為1～5的縮合磷酸及其鹽；
(J2)依地酸及其鹽
在(J1)和(J2)中，鹽的種類沒有特別限定，可例示出鈉鹽、鉀鹽等金屬鹽。鹽優(yōu)選為鈉鹽。
(J1)中，縮合磷酸及其鹽在25℃時的pH優(yōu)選為5以下，更優(yōu)選為pH3以下。由此，在酸性條件下能夠發(fā)揮螯合效果。下限沒有特別限定，只要為1以上即可。
作為縮合磷酸及其鹽，可列舉出通式：Hx+2PxO3x+1〔x≥1〕、MxHxPxO3x+1〔x≥1〕、H(PO3)x〔x≥1〕、MxHy(PO3)x+y〔x，y≥1〕所示的化合物(式中M表示金屬離子)，在這些之中，優(yōu)選偏磷酸鈉、焦磷酸二氫二鈉，更優(yōu)選偏磷酸鈉。
作為(J1)，優(yōu)選1％水溶液在25℃時pH為1～5的偏磷酸和/或其鹽、焦磷酸二氫二鈉，更優(yōu)選偏磷酸和/或其鹽。
(J2)優(yōu)選依地酸的鹽，優(yōu)選為依地酸二鈉。
(J1)～(J2)可以分別為1種或2種以上。進一步更優(yōu)選(J1)為優(yōu)選1％水溶液在25℃時的pH為1～5的偏磷酸和/或其鹽。由此，能夠更加提高污漬除去效果和使用性。
本發(fā)明的潔齒劑組合物中成分(J)的含量相對于潔齒劑組合物總量優(yōu)選為0.1質量％以上，更優(yōu)選為0.2質量％以上。由此，能夠獲得污漬除去效果。
成分(J)的含量的上限相對于潔齒劑組合物總量優(yōu)選為3質量％以下，更優(yōu)選為2質量％以下。由此，能夠抑制刺激、發(fā)揮良好的使用性。
本發(fā)明的潔齒劑組合物的劑型沒有特別限定，可例示出膏狀、液狀等。制備為前述劑型的潔齒劑組合物可以制成牙膏、液狀潔齒劑、凝膠狀潔齒劑等各種潔齒劑制品。本發(fā)明的優(yōu)選制品形態(tài)為牙膏。
本發(fā)明的潔齒劑組合物，除了上述各成分外，在不損害本發(fā)明的效果的范圍內，還可以含有可用于潔齒劑組合物中的公知的添加成分(藥理學上允許的載體)。作為所述添加成分，例如可列舉出成分(E)以外的研磨劑、粘結劑、粘稠劑(濕潤劑)、成分(F)以外的表面活性劑、甜味劑、防腐劑、香料、著色劑、藥用成分、pH調節(jié)劑、溶劑，可根據(jù)劑型進行適當選擇。以下例示出添加成分的具體例，但本發(fā)明的潔齒劑組合物可含有的成分不限于這些。
作為成分(E)以外的研磨劑(其他研磨劑)，例如可列舉出沸石、焦磷酸鈣、氫氧化鋁、氧化鋁、羥磷灰石、碳酸鎂、磷酸鎂、硅酸鋯等無機研磨劑，結晶纖維素等合成樹脂系研磨劑等。
研磨劑的總含量(含成分(E)的總量)相對于潔齒劑組合物總量優(yōu)選為5質量％～30質量％，更優(yōu)選為5質量％～20質量％。
作為粘結劑，可例示出有機系粘結劑、無機系粘結劑，可以是選自這些的1種，也可以是2種以上的組合。
作為有機系粘結劑，例如可列舉出聚丙烯酸鈉、角叉菜膠、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、黃原膠、羥乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、海藻酸丙二醇酯、普魯蘭糖、明膠、羥丙基纖維素、阿拉伯膠、瓜爾豆膠、刺槐豆膠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯聚合物等。作為無機系粘結劑，可列舉出增粘性硅酸酐、膨潤土等，優(yōu)選增粘性硅酸酐。需要說明的是，增粘性硅酸酐的吸液量優(yōu)選1.5mL/g以上，更優(yōu)選1.5mL/g～5mL/g。
有機系粘結劑、無機粘結劑可以分別為1種，也可以是2種以上的組合。粘結劑優(yōu)選為有機系粘結劑及無機系粘結劑的組合。
使用有機系粘結劑時，其含量通常相對于潔齒劑組合物總量為0.5質量％～3質量％。使用無機系粘結劑時，其含量優(yōu)選為1～10質量％，更優(yōu)選為1～7質量％，進一步優(yōu)選為2～6質量％。由此，能夠獲得充分的成分(A)穩(wěn)定化效果，能夠發(fā)揮口腔內分散性。
作為粘稠劑(濕潤劑)，例如可列舉出山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇等糖醇；乙二醇、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、聚丙二醇等多元醇。粘稠劑可以單獨使用1種，或者組合使用2種以上。使用粘稠劑時，其總含量(和成分(C)的總量)可以在不妨礙本發(fā)明的效果的范圍內確定，相對于潔齒劑組合物總量，通常為30～70質量％。
作為成分(F)以外的表面活性劑，例如可以使用非離子表面活性劑、兩性表面活性劑等。
作為非離子表面活性劑，例如可列舉，聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、甘油酯的聚氧乙烯醚、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸烷醇酰胺、甘油脂肪酸酯等。這些之中，從通用性的觀點來看，優(yōu)選使用聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯氫化蓖麻油、脂肪酸烷醇酰胺、山梨聚糖脂肪酸酯等。聚氧乙烯烷基醚優(yōu)選烷基鏈的碳鏈長以碳原子數(shù)計為12～18。聚氧乙烯烷基醚優(yōu)選環(huán)氧乙烷平均加成摩爾數(shù)為3～30。聚氧乙烯氫化蓖麻油優(yōu)選環(huán)氧乙烷平均加成摩爾數(shù)(平均加成EO)為20～100。脂肪酸烷醇酰胺優(yōu)選烷基鏈的碳鏈長為碳原子數(shù)12～14。山梨聚糖脂肪酸酯優(yōu)選脂肪酸的碳原子數(shù)為12～18。聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯優(yōu)選脂肪酸的碳原子數(shù)為16～18。另外，聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯優(yōu)選環(huán)氧乙烷平均加成摩爾數(shù)為10～40。
作為兩性表面活性劑，例如可列舉出烷基甜菜堿系表面活性劑、氧化胺系表面活性劑、咪唑啉甜菜堿系表面活性劑。作為兩性表面活性劑的具體例，可列舉出2-烷基-N-羧甲基-N-羥乙基咪唑啉甜菜堿或椰子油脂肪酰胺烷基甜菜堿，優(yōu)選椰子油脂肪酰胺丙基甜菜堿。
(F)以外的表面活性劑可以為單獨1種也可以為2種以上的組合。潔齒劑組合物含有(F)以外的表面活性劑時，其含量相對于潔齒劑組合物總量優(yōu)選為0.01質量％～10質量％。
作為甜味劑，例如可列舉出糖精鈉、甜菊苷、新橙皮苷二氫查耳酮、甘草甜素、索馬甜、帕拉金糖(注冊商標)、麥芽糖醇、木糖醇、阿拉伯糖醇等。甜味劑可以為單獨1種，也可以為2種以上的組合。使用甜味劑時，含量可以在不損害本發(fā)明的效果的范圍內適當確定。
作為防腐劑，例如可列舉出苯甲酸鈉、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丁酯等對羥基苯甲酸酯、苯扎氯銨等。防腐劑可以單獨使用1種，也可以組合2種以上使用。使用防腐劑時，其含量可以在不損害本發(fā)明的效果的范圍內適當確定。
作為香料，將通?？捎糜诳谇挥弥苿┑南懔铣煞謫为殹⒒蚪M合多個作為香料組合物使用。香料的含量相對于潔齒劑組合物總量優(yōu)選為0.00001質量％～3質量％。
作為著色劑，例如可列舉出紅花紅色素、梔子黃、梔子藍、紫蘇色素、紅曲色素、紫甘藍色素、胡蘿卜色素、芙蓉花色素、可可殼色素、螺旋藻藍色素、羅望子色素等天然色素，紅色3號、紅色104號、紅色105號、紅色106號、黃色4號、黃色5號、綠色3號、藍色1號等法定色素，核黃素、葉綠素銅鈉、氧化鈦、二氧化鈦等。潔齒劑組合物含有著色劑時，其含量相對于潔齒劑組合物總量優(yōu)選為0.00001質量％～3質量％。
作為藥用成分，可列舉出成分(A)以外的成分，即例如以下的成分：單氟磷酸鈉、氟化鈉、氟化亞錫、氟化鍶等氟化物；鹽酸氯己定、三氯生、異丙基甲基苯酚、苯扎氯銨、芐索氯銨、氯化十六烷基吡啶等殺菌或抗菌劑；焦磷酸鈉或聚磷酸鈉等縮合磷酸鹽、沸石、磷酸氫鈉或磷酸三鈉等磷酸鹽等的牙石預防劑；氨甲環(huán)酸、甘草酸二鉀、甘草酸單銨、β-甘草次酸、ε-氨基己酸、黃柏萃取精華等抗炎癥劑；氯化鈉等收斂劑；硝酸鉀、乳酸鋁、氯化鍶等感覺過敏抑制劑；抗壞血酸、抗壞血酸鈉、鹽酸吡哆醇、生育酚醋酸酯等維生素等。藥用成分可以單獨為1種，也可以為2種以上的組合。使用藥用成分時，其含量對于各藥用成分可在藥劑學所允許的范圍內適當設定。
上述藥用成分中，本發(fā)明的潔齒劑組合物優(yōu)選混合殺菌劑和/或抗菌劑。由此，潔齒劑組合物能夠發(fā)揮更高的殺菌力。更優(yōu)選的殺菌劑為異丙基甲基苯酚。
殺菌劑的含量下限沒有特別限定，相對于本發(fā)明的潔齒劑組合物的總量，優(yōu)選為0.01質量％以上，更優(yōu)選為0.02質量％以上。由此，能夠獲得對生物膜充分的浸透殺菌力。
殺菌劑的含量的上限沒有特別限定，為了抑制口腔黏膜刺激性，相對于本發(fā)明的潔齒劑組合物的總量，優(yōu)選為0.3質量％以下，更優(yōu)選為0.2質量％以下。
本發(fā)明的潔齒劑組合物含有殺菌劑時，殺菌劑相對于潔齒劑組合物的總量的含量優(yōu)選為0.01～0.3質量％，更優(yōu)選為0.02～0.2質量％。與殺菌劑相對于潔齒劑組合物總量的含量相比，成分(F)相對于潔齒劑組合物總量的含量的比率((F)成分的含量/殺菌劑的含量)優(yōu)選為2.5～150，更優(yōu)選為2.5～120。
作為溶劑，除了(D)水之外，例如可以混合乙醇、丙醇等碳原子數(shù)3以下的低級醇等。潔齒劑組合物含有低級醇時，其含量相對于潔齒劑組合物總量優(yōu)選為1質量％～20質量％。
作為pH調節(jié)劑，例如可列舉出鹽酸、磷酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、醋酸鈉、碳酸鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鈉等公知的酸或堿、緩沖劑。使用pH調節(jié)劑時，其含量可以在不損害本發(fā)明的效果的范圍內適當確定。
本發(fā)明的潔齒劑組合物的pH(20℃)優(yōu)選為5.0以上，更優(yōu)選為5.4以上。由此能夠抑制牙齒的脫鈣。pH的上限優(yōu)選6.5以下，更優(yōu)選為6.0以下。由此，能夠獲得充分的成分(A)穩(wěn)定化效果。
【實施例】
以下列舉出實施例具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明當然不受這些實施例的限定。需要說明的是，以下，只要沒有特別說明，“％”意味著“質量％”。
[實施例和比較例中使用的主要原料]
＜成分(A)＞
尿囊素(Permachem Asia,Ltd制)
尿囊素堿式氯化鋁(Permachem Asia,Ltd制，商品名“alcloxa”)
二羥基尿囊素鋁(Permachem Asia,Ltd制，商品名“aldioxa”)
＜成分(B)＞
檸檬酸(扶?；瘜W工業(yè)公司制，商品名“檸檬酸一水合物”)
(比較例)磷酸(關東化學株式會社制，商品名“磷酸”)
＜成分(C)＞
85％甘油(獅王化學公司制)
＜成分(E)＞
硅酸酐(研磨性，吸液量1.0mL/g)(多木化學公司制)
＜成分(F)＞
月桂酰基甲基?；撬徕c(Nikko Chemicals Co.,Ltd制，商品名“NIKKOL LMT”)
月桂酰谷氨酸鈉(旭化成化學公司制，商品名“AminoSurfact(注冊商標)ALMS-P1”)
肉豆蔻酰谷氨酸鈉(旭化成化學公司制，商品名“AminoSurfact(注冊商標)AMMS-P1”)
＜成分(G)＞
硫酸鈉(在20℃的純水中的溶解度：20g/100mL)
氯化鈉(在20℃的純水中的溶解度：36g/100mL)
＜成分(J)＞
(J1)偏磷酸鈉(1％水溶液的pH(25℃)：1.7～3.0，廠商名：太平化學產(chǎn)業(yè)株式會社，商品名“ウルトラポリン”)
(J1)焦磷酸二氫二鈉(1％水溶液的pH(25℃)：3.8～4.5，廠商名：太平化學產(chǎn)業(yè)株式會社，商品名“酸性焦磷酸鈉”)
(J2)：依地酸二鈉(廠商名：Akzo Nobel株式會社，商品名“DISSOLVINE NA2”)
＜其他成分＞
硅酸酐(增粘性，吸液量2.5mL/g)(DSL JAPAN公司制，商品名“carplex”)
異丙基甲基苯酚(殺菌劑)(大阪化成公司制，商品名“異丙基甲基苯酚”)
70％山梨醇(Rocket公司制)
對于其他的添加成分，使用符合日本準藥物原料標準的標準品。
[實施例1～16和比較例1～7]
(實施例1～16和比較例1～7的潔齒劑組合物的制備方法)
使用上述成分，按照表1～3所示的混合量，通過下述制備方法，制備實施例1～16和比較例1～7的潔齒劑組合物。需要說明的是，表1～3所示的各成分的混合量，除了85％甘油以外，均為換算為純成分的值(AI)。85％甘油的純成分換算值(AI)也示于表中。各混合量的單位為質量％。
(1)在純水中使成分(A)、成分(B)、氟化鈉、糖精鈉、硅酸酐(增粘性)、檸檬酸鈉及成分(C)在常溫下混合溶解(混合物X)。
(2)使羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉在常溫下分散于丙二醇中(混合物Y)。向攪拌中的混合物X中添加氧化鈦和混合物Y并混合，制備混合物Z。
(3)利用捏合機(宮川商店制)將香料、十二烷基硫酸鈉及成分(E)在常溫下混合于混合物Z中，通過減壓(5.3kPa)進行脫泡，得到潔齒劑組合物。
對制備所得的潔齒劑組合物，按照下述順序，評價口腔內的尿囊素分解抑制效果、拉絲性及口腔內分散性。將評價結果示于表1～3。
(尿囊素分解抑制效果的評價方法)
對在50℃下保存1個月后的潔齒劑組合物，按照下述試驗條件使用HPLC測定尿囊素濃度。計算以各樣品剛制造后的尿囊素濃度為100％時的殘存率，依照以下標準判斷尿囊素的分解抑制效果。
＜試驗條件＞
檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：210nm)
色譜柱：Inertsil NH2
柱溫：35℃
流動相：乙腈/磷酸鹽緩沖溶液混合溶液(4：1)
磷酸鹽緩沖溶液：將5.75g磷酸二氫銨溶解于750mL水中，添加磷酸調整至pH2.5后，添加水至1,000mL。
＜使用機器＞
泵：日本分光(株) PU-980
試樣導入部：協(xié)和精密(株) KSP-100X
檢測器：日本分光(株) UV-970
柱恒溫槽：(株)Senshu科學 SCC-2100
流量：1mL/min
＜判斷標準＞
◎：95％以上且100％以下
○：90％以上且不足95％
×：不足90％
(拉絲性的評價方法)
在粗糙的紙上垂直擠壓管口，將潔齒劑組合物擠出長度1cm后，以垂直向上提升時的絲的提升高度作為拉絲性評價，用以下的標準進行評價。
＜判斷標準＞
◎：絲的高度不足1.0cm
○：絲的高度為1.0cm以上且不足2.0cm
△：絲的高度為2.0cm以上且不足3.0cm
×：絲的高度為3.0cm以上
(口腔內分散性的評價方法)
10名監(jiān)測者將潔齒劑組合物涂在牙刷上，通過下述評價標準評價洗滌口腔內時的感觸。將10人的平均評分按下述判斷標準分類。
＜評價標準＞
4分：充分感覺到潔齒劑組合物在口腔內分散的感觸
3分：能感覺到潔齒劑組合物在口腔內分散的感觸
2分：稍微能感覺到潔齒劑組合物在口腔內分散的感觸
1分：沒有感覺到潔齒劑組合物在口腔內分散的感觸
＜判斷標準＞
◎：平均分3.5分以上
○：平均分3.0分以上且不足3.5分
△：平均分2.0分以上且不足3.0分
×：平均分不足2.0分
表1
表2
表3
由表1～3可知如下。實施例1～16的潔齒劑組合物的尿囊素分解抑制效果、拉絲性及口腔內分散性的任一評價均優(yōu)異。與此相對地，成分(C)的含量不足30質量％的比較例1和4、水分量超過50質量％的比較例5、不含有成分(B)的比較例6、以及代替成分(B)含有磷酸的比較例7中，尿囊素分解抑制效果差。成分(C)的含量超過60質量％的比較例2、及水分量不足20質量％的比較例3中，拉絲性及口腔內分散性差。
這些結果表明，本發(fā)明的潔齒劑組合物具有成分(A)穩(wěn)定化效果，使用性也優(yōu)異。
[實施例2-1～2-26]
(實施例2-1～2-26的潔齒劑組合物的制備)
使用上述的成分，按照表4～表7所示的混合量，通過固定的方法制備潔齒劑組合物。需要說明的是，表4～表7所示的各成分的混合量，除了85％甘油之外，均為純分換算值(AI)。85％甘油的純分換算值(AI)也示于表中。各混合量的單位為質量％。
對所得到的潔齒劑組合物進行以下的試驗。
(1)尿囊素及其衍生物的分解抑制效果的評價方法
按照下述試驗條件，使用高效液相色譜(HPLC)，測定剛制造好的各潔齒劑組合物的尿囊素的濃度(a)、及將各潔齒劑組合物在50℃下保存1個月后的尿囊素的濃度(b)。將剛制造好的潔齒劑組合物的尿囊素濃度作為100％，計算在50℃下保存1個月后的潔齒劑組合物的尿囊素殘存率(((b)/(a))×100(％))，按照以下的標準判斷尿囊素及其衍生物的分解抑制效果。
＜試驗條件＞
·檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：210nm)
·色譜柱：Inertsil NH2(GL Sciences公司制)
·柱溫：35℃
·流動相：乙腈/磷酸鹽緩沖溶液混合溶液(4：1)
·流量：1mL/min
·磷酸鹽緩沖溶液：
將5.75g磷酸二氫銨溶解到750mL水中，添加磷酸調整至pH2.5后，添加水至1,000mL。
＜使用機器＞
·泵：日本分光(株) PU-980
·試樣導入部：協(xié)和精密(株) KSP-100X
·檢測器：日本分光(株) UV-970
·柱恒溫槽：(株)Senshu科學 SCC-2100
＜判斷標準＞
◎：尿囊素殘存率為90％以上且100％以下
○：尿囊素殘存率為85％以上且不足90％
×：尿囊素殘存率不足85％
(2)口腔黏膜刺激性的評價方法
將潔齒劑組合物涂到牙刷上，10名監(jiān)測者按照下述評價標準評價洗滌口腔內時對口腔的刺激性。將10名的平均評分按下述判斷標準分類。
＜評價標準＞
4分：沒有感覺到對口腔內的刺激。
3分：稍微感覺到對口腔內的刺激。
2分：感覺到對口腔內的刺激。
1分：非常能感覺到對口腔內的刺激。
＜判斷標準＞
◎：平均分為3.5分以上
○：平均分為3.0分以上且不足3.5分
△：平均分為2.0分以上且不足3.0分
×：平均分不足2.0分
(3)泡高性的評價方法
將1g潔齒劑組合物分散到20mL純水中后，全部移至50mL納氏型比色管中，在10秒鐘內振動混合20次。之后靜置，測定5分鐘后泡上表面的刻度。
＜判斷標準＞
◎：40mL以上
○：35mL以上且不足40mL
×：不足35mL
(4)對生物膜的浸透殺菌力的評價方法
將直徑7mm×厚度3.5mm的羥磷灰石(HA)板(旭光學公司制)，用經(jīng)過0.45μm的過濾器過濾的人的無刺激唾液處理4小時，將其用作模型生物膜制作載體。將30g胰酪胨大豆肉湯(Difco公司制)溶解到1L的純水中，向所得到的溶液中添加氯高鐵血紅素(Sigma公司制)5mg/L、維生素K(和光純藥工業(yè)公司制)1mg/L，將其用作培養(yǎng)液。模型生物膜的制作中使用的口腔細菌均為從American Type Culture Collection(ATCC)購入的細菌，使用作為口腔常駐細菌的格式鏈球菌(Streptococcus gordonii)ATCC51656株及內氏放線菌(Actinomyces naeslundii)ATCC51655株、作為病原性細菌的牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)ATCC33277株。將這3個菌種接種到上述培養(yǎng)液中，使其分別達到2×107cfu/mL(菌落形成單位)，與唾液處理過的HA載體同時在37℃、厭氧條件下(80vol％氮氣、10vol％二氧化碳、10vol％氫氣)進行2周連續(xù)培養(yǎng)(培養(yǎng)液的置換率為10vol％)，在HA載體表面形成3個菌種混合的模型生物膜。
將形成的模型生物膜在2mL評價試劑(向潔齒劑組合物中添加2倍質量的人工唾液(CaCl2：2.2mmol/L、KH2PO4：2.2mmol/L、醋酸：0.1mol/L、來源于溶組織梭狀芽胞桿菌的膠原酶(Type 1A，Sigma公司制)：1.0單位/mL，pH6.5)，使其分散后離心而得的上清液)中浸漬3分鐘，用1mL滅菌生理鹽水洗滌6次。之后，在4mL滅菌生理鹽水中進行超聲波處理(200μA，10秒鐘)，從而在滅菌生理鹽水中分散模型生物膜，向擬桿菌瓊脂平板上涂抹50μL，厭氧培養(yǎng)(80vol％氮氣、10vol％二氧化碳、10vol％氫氣)至肉眼可確認到菌落為止。計算繁殖的菌落數(shù)，求出殘存的牙齦卟啉單胞菌的生菌數(shù)(cfu)，根據(jù)下述標準進行判斷。
＜評價標準＞
◎：cfu不足106
○：cfu為106以上且不足107
×：cfu為107以上
將潔齒劑組合物(實施例2-1～2-26)的配比和評價結果示于以下的表4～表7。
表4
表5
表6
表7
根據(jù)表4～表7所述的組合物，能夠抑制尿囊素及其衍生物的分解，同時泡高性優(yōu)異，對口腔黏膜的刺激性得以降低。
[實施例3-1～3-3]
[制造法]
通過以下的方法制備表8所示組成(質量％)的潔齒劑組合物(實施例和空白制劑)，填充到容器(層壓管)中，以下述方法進行評價。將結果示于表8。
＜制備方法＞
(1)在純水中使水溶性成分及粘度調節(jié)劑在常溫下混合溶解(混合物X)。
(2)使粘結劑在常溫下分散于丙二醇中(混合物Y)，向攪拌中的混合物X中添加混合物Y并混合，制備混合物Z。
(3)使用捏合機在常溫下將香料、陰離子性表面活性劑及研磨劑混合于混合物Z中，通過減壓(5.3kPa)進行脫泡，得到潔齒劑劑組合物。
[試驗法]
(1)水溶性有效成分的滯留·吸收試驗方法
＜實驗方法＞
將切成1.5cm見方的7周齡雄性無毛小鼠的皮膚(日本SLC株式會社；Laboskin)放置于6孔板上，添加5mL人工唾液，靜置2小時。為使透過面積(約0.8cm2)固定，將玻璃框放置在該皮膚上，各注入300μL將下表所示的實施例或比較例的口腔用組合物用人工唾液稀釋3倍而得到的溶液，靜置5分鐘。之后，舍棄該稀釋液，添加5mL的水，使用振動機以160rpm洗滌1分鐘。重復前述洗滌，總計進行2次。
舍棄洗滌液、將皮膚回收至管中，添加1mL EtOH(90％)用旋渦混合器進行5分鐘萃取操作?；厥蛰腿∫?，用純水等倍稀釋后，通過HPLC對氨甲環(huán)酸進行定量。
按照下述試驗條件，使用HPLC對尿囊素進行定量。計算出將空白制劑的尿囊素的滯留·吸收率作為100％時的滯留和吸收率，按照以下標準，判斷尿囊素的滯留和吸收效果。
(使用機器)
·泵：日本分光(株) PU-980
·試樣導入部：協(xié)和精密(株) KSP-100X
·檢測器：日本分光(株) UV-970
·柱恒溫槽：(株)Senshu科學 SCC-2100
·洗脫液流量：1mL/min
(試驗條件)
用以定量尿囊素的HPLC條件如下。
·檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：210nm)
·色譜柱：Inertsil NH2
·柱溫：35℃
·洗脫液：乙腈/磷酸鹽緩沖溶液混合溶液(4：1)
(磷酸鹽緩沖溶液，將5.75g磷酸二氫銨溶解于750mL水中，添加磷酸調整至pH2.5后，添加水至1000mL，進行制造。)
·注入量：5μL
(下述表中的判斷標準)
◎◎：200％以上
◎：175％以上且不足200％
○～◎：150％以上且不足175％
○：125％以上且不足150％
△：100％以上且不足125％
×：不足100％
(2)使用性評價方法
10名監(jiān)測者將口腔用組合物涂在牙刷上，利用下述評價標準評價洗滌口腔內時的使用感(氣味、味道)。將10人的平均評分按下述判斷標準分類。
(氣味評價標準)
4分：口腔內沒有感覺到油味。
3分：口腔內稍微不愉快地感覺到油味。
2分：口腔內不愉快地感覺到油味。
1分：口腔內非常不快地感覺到油味。
(下述表中的氣味判斷標準)
◎：平均分為3.5分以上
○：平均分為3.0分以上且不足3.5分
△：平均分為2.0分以上且不足3.0分
×：平均分不足2.0分
(味道評價標準)
4分：口腔內沒有感到異味。
3分：口腔內稍微感到異味。
2分：口腔內感覺到異味。
1分：口腔內非常能感覺到異味。
(下述表中的味道判斷標準)
◎：平均分為3.5分以上
○：平均分為3.0分以上且不足3.5分
△：平均分為2.0分以上且不足3.0分
×：平均分不足2.0分
表8
以下示出處方例。
表9
表10
[處方例3-11]潔齒劑
[處方例3-12]潔齒劑
[實施例4-1～4-18]
(實施例4-1～4-18的潔齒劑組合物的制備)
使用上述成分，按照表11～表14所示的混合量，利用下述制備方法，制備潔齒劑組合物(牙膏)。需要說明的是，表11～表14所示的各成分的混合量，除85％甘油和70％山梨醇液以外，均為純分換算值(AI)。85％甘油和70％山梨醇液的純分換算值(AI)也示于表中。各混合量的單位為質量％。
[潔齒劑組合物的制備方法]
(1)向純水中溶解成分(A)、成分(F)、成分(G)、氟化鈉、糖精鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉，進一步在常溫下添加硅酸酐(增粘性)、成分(C)并混合(混合物X)。
(2)使羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉在常溫下分散于丙二醇中(混合物Y)。向攪拌中的混合物X中添加氧化鈦及混合物Y并混合，制備混合物Z。
(3)利用捏合機(宮川商店制)將香料和硅酸酐(研磨性)在常溫下在混合物Z中混合，通過減壓(5.3kPa)進行脫泡，得到潔齒劑組合物。
pH的測定使用pH計(Mettler Toledo(株)Seven Easy)來實施。
對所得到的潔齒劑組合物，進行以下的試驗。
(1)尿囊素及其衍生物的分解抑制效果的評價方法
對在60℃下保存1周后的潔齒劑組合物，按照下述試驗條件，使用高效液相色譜(HPLC)測定尿囊素濃度。計算將各潔齒劑組合物剛制造之后的尿囊素濃度作為100％時的殘存率，按照以下標準判斷尿囊素的分解抑制效果。
＜試驗條件＞
·檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：210nm)
·色譜柱：Inertsil NH2(GL Sciences公司制)
·柱溫：35℃
·流動相：乙腈/磷酸鹽緩沖溶液混合溶液(4：1)
·流量：1mL/min
·磷酸鹽緩沖溶液：
將5.75g磷酸二氫銨溶解于750mL水中，添加磷酸調整至pH2.5后，加水至1,000mL。
＜使用機器＞
·泵：日本分光(株) PU-980
·試樣導入部：協(xié)和精密(株) KSP-100X
·檢測器：日本分光(株) UV-970
·柱恒溫槽：(株)Senshu科學 SCC-2100
＜判斷標準＞
◎：尿囊素殘存率為95％以上且100％以下
○：尿囊素殘存率為90％以上且不足95％
×：尿囊素殘存率不足90％
(2)外觀穩(wěn)定性的評價方法
將潔齒劑組合物填充至管中，在30℃下保存6個月后，通過下述標準評價除去蓋時口部的潔齒劑組合物的外觀。對3根管進行評價后，用最差的樣品的評價進行判斷。
＜評價標準＞
◎：外觀確認不到變化
○：外觀幾乎確認不到變化
×：有明顯的析出物，外觀差
(3)對口腔黏膜的刺激性的評價方法
4名監(jiān)測者將潔齒劑組合物涂到牙刷上，通過下述評價標準評價洗滌口腔內時對口腔內的刺激性。將4名的平均評分按下述判斷標準分類。
＜評價標準＞
4分：在口腔內沒有感覺到刺激
3分：在口腔內稍微感覺到刺激
2分：在口腔內感覺到刺激
1分：在口腔內非常感到刺激
＜判斷標準＞
◎：平均分為3.5分以上
○：平均分為2.5分以上且不足3.5分
△：平均分不足2.0～2.5
×：平均分不足2.0分
將潔齒劑組合物(實施例4-1～4-18)的配比和評價結果示于以下的表11～表14中。
表11
表12
表13
表14
(表11～表14的腳注)
*：表示換算為純成分的值。
根據(jù)表11～表14所述的組合物，在尿囊素及其衍生物的分解得以抑制的同時，外觀穩(wěn)定性優(yōu)異，并且，刺激性得以抑制、使用性良好。
將本發(fā)明的潔齒劑組合物的處方例示于以下。
[處方例4-1]潔齒劑
[處方例4-2]潔齒劑
[處方例4-3]潔齒劑
[處方例4-4]潔齒劑
[實施例5-1～5-11]
(實施例5-1～5-11的潔齒劑組合物的制備]
使用上述成分，按照表15～表17所示的混合量，通過下述制備方法制備潔齒劑組合物(牙膏)。需要說明的是，表18～表21所示的各成分的混合量，除了85％甘油和70％山梨醇以外，均為純分換算值(AI)。85％甘油和70％山梨醇的純分換算值(AI)也示于表中。各混合量的單位為質量％。
(潔齒劑組合物的制備方法)
用以下方法制備表15～表17所示組成(質量％)的潔齒劑組合物，填充至容器(層壓管)中，以下述方法進行評價。將結果示于表15～表17。
＜制備方法＞
(1)使水溶性成分和粘度調節(jié)劑在常溫下混合溶解于純水中(混合物X)。
(2)使粘結劑在常溫下分散于丙二醇中(混合物Y)，向攪拌中的混合物X中添加混合物Y并混合，制備混合物Z。
(3)使用捏合機在常溫下將香料、陰離子性表面活性劑及研磨劑混合于混合物Z中，通過減壓(5.3kPa)進行脫泡，得到潔齒劑劑組合物。
對制備的潔齒劑組合物，按照下述順序，評價尿囊素分解抑制效果、污漬除去效果及使用性。將評價結果示于表15～表17。
(1)尿囊素分解抑制效果的評價方法
對在50℃下保存2周后的潔齒劑組合物，按照下述試驗條件，使用HPLC測定尿囊素濃度。計算出將各樣品剛制造之后的尿囊素濃度作為100％時的殘存率，按照以下標準判斷尿囊素的分解抑制效果。
＜試驗條件＞
檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：210nm)
色譜柱：Inertsil(注冊商標)NH2
柱溫：35℃
流動相：乙腈/磷酸鹽緩沖溶液混合溶液(4：1)
磷酸鹽緩沖溶液：
將5.75g磷酸二氫銨溶解于750mL水中，添加磷酸調整至pH2.5后，加水至1,000mL。
＜使用機器＞
泵：日本分光(株) PU-980
試樣導入部：協(xié)和精密(株) KSP-100X
檢測器：日本分光(株) UV-970
柱恒溫槽：(株)Senshu科學 SCC-2100
流量：1mL/min
＜判斷標準＞
◎：95％以上且100％以下
○：90％以上且不足95％
×：不足90％
(2)污漬除去效果的評價方法
將預先用噴砂對表面研磨了的羥磷灰石板(HOYA(株)以下稱作HAP板)在室溫下依次分別浸漬于0.5％白蛋白水溶液、單寧酸溶液和0.56％檸檬酸鐵(III)銨水溶液的各溶液中各30分鐘。將該操作1天內重復8～9次，一直繼續(xù)直到污漬充分附著于HAP板上。
單寧酸溶液如下制得，將50g日本茶(商標：老松)和5個紅茶茶袋(Lipton制，Brisk茶包)進行熱水萃取，冷卻后，加入12g的咖啡粉(雀巢咖啡制)，用純水調整至1200mL。
污漬對HAP板的附著程度，由使用分光色差計(日本電色工業(yè)(株)，SE-2000)測定而得的L＊值求出。將處理前的HAP板的L＊值作為初期值，將處理后的L＊值作為空白值。
接著將污漬附著的HAP板在用人工唾液(50mM KCl、1mM CaCl2、0.1mM MgCl2、1mM KH2PO4、pH7.0)稀釋了3倍的潔齒劑溶液中，在37℃下浸漬2.5分鐘，然后使用平板研磨機，在該試驗溶液中進行刷凈處理。刷凈處理進行100次。刷凈之后，進行水洗，測定L＊值，評價污漬除去效果。
＜污漬除去效果的評價標準＞
◎：污漬除去率為50％以上
○：污漬除去率為40％以上且不足50％
△：污漬除去率為30％以上且不足40％
×：污漬除去率不足30％
(3)使用性的評價方法
10名監(jiān)測者將潔齒劑組合物涂在牙刷上，通過下述評價標準評價洗滌口腔內時的使用感(味道及刺激)。將10名的平均評分按下述判斷標準分類。
＜味道評價標準＞
4分：口腔內感覺不到異味
3分：口腔內稍微感覺到異味
2分：口腔內感覺到異味
1分：口腔內非常感覺到異味
＜味道判斷標準＞
◎：平均分為3.5分以上
○：平均分為3.0分以上且不足3.5分
△：平均分為2.0分以上且不足3.0分
×：平均分不足2.0分
＜口腔刺激評價標準＞
4分：口腔內感覺不到刺激
3分：口腔內稍微感到刺激
2分：口腔內感到刺激
1分：口腔內感到非常刺激
＜口腔刺激判斷標準＞
◎：平均分為3.0分以上
○：平均分為2.5分以上且不足3.0分
△：平均分為1.5分以上且不足2.5分
×：平均分不足1.5分
表15
表16
表17
(表15～表17的腳注)
*：表示換算為純成分的值。
表15～表17所述的組合物具有成分(A)穩(wěn)定化效果，污漬除去效果和使用性也優(yōu)異。