本發(fā)明涉及藥物制劑制備
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及用玉米芯粉作為囊心材料，來制備口服型含藥物的囊心物及其微囊。
背景技術(shù)：
：動物口服給藥的常用劑型包括預混劑、粉劑、散劑、顆粒劑、片劑、糊劑和口服液等，其中使用預混劑拌在飼料中給藥是應用最為普遍的方式。在預混劑與飼料混合的過程中，預混劑顆粒表面暴露的藥物或分散的藥物粉塵，會造成對拌料設備的污染，粉塵會危害工人，暴露的藥物還可能與飼料里多種成份如酸化劑、高微量元素、電解質(zhì)等發(fā)生化學反應，進而使藥效降低和飼料中養(yǎng)份損失。并且在飼料顆粒表面吸附的藥物損害了飼料的味道，降低了食欲減退的患病動物對藥物攝入的可能性，有的還對動物呼吸道具有刺激性，導致呼吸道疾病。在現(xiàn)有的技術(shù)中，通過將藥物與輔料制成牢固的微粒，特別是制備成微囊，能在一定程度上避免上述問題的發(fā)生。另外，將藥物制成微囊還具有改善被包覆藥物的物理性質(zhì)(如外觀性狀、密度、溶解性等)，提高藥物的穩(wěn)定性(免受環(huán)境的影響，如氧化降解、酸堿催化降解、敏感性等)，提高藥物的耐久性(如延長揮發(fā)性物質(zhì)、吸濕性物質(zhì)的貯存時間)，屏蔽藥物的氣味和味道，減少刺激性，降低毒副作用，實現(xiàn)靶向釋放或持續(xù)釋放藥物等優(yōu)點。但是，由于制備微囊的現(xiàn)有工藝比較復雜，投入成本高，使得微囊技術(shù)在獸藥制劑制造領(lǐng)域，更多的是被用于需要掩味的藥物、易揮發(fā)的藥物和遇胃酸不穩(wěn)定的藥物的包被，并沒有得到更廣泛的應用。在現(xiàn)有工藝中，組成藥物微囊的囊心物制備，多是使用藥用高分子粘合劑與藥物粘合而成，常用的制備方法有流化床制粒、濕法造粒、滾筒擠壓制粒等，也有的采用熔融造粒或熔融擠出法造粒。采用上述方法制備囊心物存在的不足是：制備過程時間長，工序相對復雜；有的設備投資大，并且制備過程耗能較多；有破碎物產(chǎn)生，顆粒大小不整齊，需篩分整粒，從而降低了成品收率，并會造成一定的藥物損失；有的產(chǎn)生粉塵、發(fā)生靜電吸附或粒子間相互粘連。采用已有的方法，在后續(xù)囊心物的包覆過程中還存在以下問題：(1)需要專門的包覆設備；(2)包被時間較長，耗能較多；(3)制備條件要求嚴格，因此，微囊的質(zhì)量和收率受操作者熟練程度影響很大，包覆過程把握不當易出現(xiàn)較多的不合格產(chǎn)品。本發(fā)明提供一種新的微囊制備方法，本方法的主要技術(shù)特征是：用天然產(chǎn)物玉米芯粉作為囊心材料，來制備囊心物。囊心物及微囊的制備過程是：(1)將藥物用溶劑(包括水、有機溶劑、水/有機溶劑共溶劑、酸性水溶液或堿性水溶液)溶解，制備成藥物溶液；(2)按合適比例將藥物溶液與一定粒徑的玉米芯粉混合，使藥物隨水滲入或大部分滲入到玉米芯粉顆粒內(nèi)的空隙中，經(jīng)過干燥制得囊心物。然后采用合適的囊材和合適的方法進行包覆，制得微囊。利用本方法制備微囊，可降低生產(chǎn)設備投入和制造成本；可提高藥物的適口性和穩(wěn)定性；可降低藥用預混劑拌料過程所帶來的對藥物、飼料、人員、設備和環(huán)境的污染與危害。專利CN104521630A和CN104381257A公開了一種防治煙田地下害蟲的緩釋丸劑，其制備方法的要點是：先將姜酮用二氯甲烷溶解后吸附于玉米芯粉上，或?qū)⒋笏馑赜枚妆饺芙夂笪接谟衩仔痉凵?，之后與含高分子化合物的水相物料混合并投入到固化液中，經(jīng)擠壓和固化成型，制成緩釋丸劑。我們的試驗顯示，用疏水性有機溶劑處理玉米芯粉，玉米芯粉的纖維并不伸展，毛細孔道也不擴張，一般藥物很難滲入到玉米芯粉顆粒內(nèi)部，藥物主要是以表面吸附為主，載藥量低且結(jié)合不牢固。專利CN102985078A公開了一種用于動物的口服遞送的微粒，其核心技術(shù)是以帶堿性官能團(氨基)的活性成份與帶酸性官能團的羧酸和/或它們的鹽作為核心的控釋系統(tǒng)，其核心中還可加入賦形劑，所提到的賦形劑中包含玉米芯粉，但專利中對于如何應用玉米芯粉作為囊心材料來制備微囊和具體的制備過程等并沒有任何公開和專門的描述。專利4，775，534(US)公開了一種農(nóng)用防治螨的方法，其制劑中含有的行為誘導劑是以玉米芯粉作為載體，采用噴霧涂覆或浸入的方法，使行為誘導劑與玉米芯粉組合成緩釋微粒。專利US7，671，034B2公開了一種制備伊維菌素預混劑的方法，其操作過程是先將水溶性非離子表面活性劑加熱熔化，之后加入油溶性非離子表面活性劑和伊維菌素等剩余成份，并在維持一定溫度的條件下與已加熱的玉米芯粉混合均勻，經(jīng)冷卻后制得成品。在該專利所述的制備方法中，伊維菌素與非離子表面活性劑組成了固體分散體，并被涂布在玉米芯顆粒表面，由此可見，這是一種利用固體分散體技術(shù)制備的含有固體分散體微粒的預混劑，其中的玉米芯粉是作為常規(guī)的分散/附著劑被應用。從上述可見，對于玉米芯粉是一種制備藥物微囊及囊心物的優(yōu)良材料，并沒有被充分的認知與研究，因此，它在藥劑制造行業(yè)沒有得到更科學和有效的使用。玉米芯粉是玉米棒脫粒后的玉米芯經(jīng)粉碎和篩分而制得。它具有價格低、粒徑大小可控(經(jīng)分篩)、流動性好和硬度/韌性適宜的特點；由于它含有較多的半纖維素，且具有組織不致密、孔隙多的結(jié)構(gòu)特點，因此，它還具有吸水性強、吸水快的特性。它在獸用領(lǐng)域，已作為獸藥預混劑的填充劑使用。試驗顯示，用水或極性溶劑/水處理玉米芯粉，玉米芯粉會顯著吸水膨脹(纖維伸展)。我們利用了玉米芯粉顆粒具有多孔、吸水力強且具有硬度和韌性適宜的特性，將藥物溶液與一定粒徑的玉米芯粉混合，充分攪拌，借助于玉米芯粉強大而快速(在十幾秒內(nèi)完成)的液體吸收能力，使藥物隨著溶劑被“吸納”到玉米芯粉顆粒的孔道(縫隙)中，經(jīng)干燥制得結(jié)合牢固的囊心物。另外，由于玉米芯粉毛細孔道(縫隙)多，因此，顆粒的比表面積大，吸水(溶劑)后的玉米芯粉極易干燥，一般在室溫條件下放置4-6小時(厚度在3-5公分)，含水量達50％的玉米芯粉其水份(溶劑)可自然揮發(fā)掉90％以上。在應用空氣懸浮法、噴霧干燥法、鍋包衣法、涂布法進行囊心物的包覆時，囊心物的牢固性、耐碰撞/耐磨性、流動性，尤其是抗粘連性等是決定微囊的易制備程度、微囊的質(zhì)量和收率的關(guān)鍵因素。用玉米芯粉制備的囊心物，具備牢固、耐碰撞、耐磨、流動性好，尤其是具有粒子間不易發(fā)生粘連的特點，優(yōu)于用高分子材料粘合成的囊心物。因此，用玉米芯粉制備的囊心物更適合用空氣懸浮法、噴霧干燥法、鍋包衣法、涂布法進行包覆。其中涂布法(可進一步分為溶劑揮發(fā)涂布法和熔融-冷凝涂布法)是本發(fā)明提出的適用于用玉米芯粉制備的囊心物的包覆方法，用涂布法包覆不需要特殊設備、制備過程簡單、制備成本低、產(chǎn)品質(zhì)量符合微囊的質(zhì)量標準。本發(fā)明提供的方法可應用于幾乎所有需要包覆的水溶性藥物，或在稀酸、稀堿溶液中可溶解的藥物，或可溶于水/有機溶劑共溶劑中的藥物，或可溶于低沸點溶劑中的藥物，或以乳滴狀態(tài)分散在水中的非水溶性藥物(即可制備成乳狀液的藥物)。本發(fā)明提出的制備工藝是現(xiàn)階段藥物微囊制備方法中操作最為簡單、最易控制、成品率最高的一種制備方法。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明提出了一種囊心物及其微囊的制備方法，本制備方法操作簡單，不需要昂貴設備，應用本方法制備的制劑具有掩蓋藥物苦味與氣味、減少對胃的刺激、不易被胃酸催化降解和被空氣氧化降解、穩(wěn)定性好、生物利用度高等特點。具體制備方法包含以下步驟：1、囊心物的制備：a將藥物用溶劑溶解，制得藥物溶液；或?qū)⑺幬镏苽涑扇橐?乳狀液或微乳液)。b將a步驟制得的藥物溶液或乳液與相當于藥物溶液或乳液0.7-3倍量的玉米芯粉混合，充分攪拌后干燥，得含藥物和玉米芯粉的組合物，該組合物即為所述的囊心物。在囊心物的制備過程中，玉米芯粉與藥物溶液或乳液的合適比例為1-1.5∶1，質(zhì)量/體積比；所用的玉米芯粉粒徑范圍為53-700μm(相當于篩孔為24-270目之間的玉米芯粉)，最好采用212-600μm(30-70目之間)、150-380μm(40-100目之間)、125-250μm(60-120目之間)、96-150μm(100-160目之間)、75-106μm(140-200目之間)中的一種來制備囊心物；在囊心物中藥物含量占囊心物重量的0.3-30％。溶解藥物的溶劑和制備乳液用的溶劑和乳化劑包括水、含酸的水溶液、含堿的水溶液、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇、非離子表面活性劑中的一種或一種以上的組合物。2、粘合固定：其目的是用具有黏合作用的黏合劑進一步牢固囊心物，使沒有進入玉米芯粉顆?？紫吨?毛細孔道和縫隙中)而附著在表面的部分藥物，與玉米芯粉結(jié)合牢固，不至于在后續(xù)的包覆過程中脫落，以提高微囊收率和品質(zhì)。進一步粘固囊心物的方法包含以下步驟：a將黏合劑用溶劑溶解，得黏合劑溶液。所述的黏合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂、阿拉伯膠、槐樹膠、黃原膠、明膠、甲基纖維素、乙基纖維素、芐基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、丁酸醋酸纖維素、琥珀酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、海藻酸鈉。b將黏合劑溶液與所述的囊心物混合，充分攪拌，干燥，過篩，得牢固的含粘合劑的囊心物，在含粘合劑的囊心物制備過程中，囊心物的用量是黏合劑溶液量的0.7-3倍(重量/體積比)，在含有粘合劑的囊心物組合物中，黏合劑占組合物重量的3-18％。溶解黏合劑的溶劑優(yōu)選對藥物無溶解能力的溶劑，所用的溶劑包括水、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇中的一種或一種以上的共溶劑。3、包覆：此步驟是將以上步驟制得的囊心物或含有粘合劑的囊芯物用囊材包覆，制備成微囊。合適的包覆方法包括空氣懸浮法、噴霧干燥法、鍋包衣法、涂布法。所用的囊材包括固體脂肪酸、硬脂酸甘油酯、植物蠟、氫化蓖麻油、動物蠟、固體石蠟、丙烯酸樹脂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酯、聚乙烯醇、聚乳酸、消旋丙交酯-乙交酯、多聚糖、明膠、纖維素衍生物、非離子表面活性劑中的一種或一種以上的組合物。以上所述的噴霧干燥法、空氣懸浮法和鍋包衣法，是已公知的微囊制備方法，在許多文獻和書籍中都有介紹(《藥物控釋新劑型》，賈偉、高文遠主編，北京：化學工業(yè)出版社，2005.2，第328頁)。用本發(fā)明方法制備的囊心物，適用于用這三種方法完成囊心物的包覆來制備藥物微囊。其制備過程將在具體實施方式中予以描述。本發(fā)明提出的涂布包覆法，包括溶劑揮發(fā)涂布包覆法和熔融-冷凝涂布包覆法：(1)溶劑揮發(fā)涂布包覆法。本法對用玉米芯粉制備的囊心物的涂覆適用，方法簡單，操作要點是：先將囊材溶解在易揮發(fā)的有機溶劑中制得囊材溶液，然后將囊材溶液與囊心物混合，充分攪拌，使囊材溶液均勻地與囊心物混勻(即涂布過程)，之后干燥，使溶解囊材的溶劑揮發(fā)掉，即得微囊。本法同樣適合于囊心物的粘合固定。(2)熔融-冷凝涂布包覆法。它不同于已公開的熔化分散冷凝法，用已公開的熔化分散冷凝法(《微膠囊技術(shù)及其應用》，梁治齊編著，中國輕工業(yè)出版社，1994.4，第83-92頁)制備微囊，需專用的設備，工藝相對復雜。本方法操作簡單，不需要復雜的設備。具體制備過程是將熔點在40-90℃的囊材在略大于其熔點的溫度下融化，然后與囊心物混合，充分攪拌混勻(即涂布過程)，之后將溫度降至30℃以下，使囊材固化，即得微囊。從以上制備過程可見，溶劑揮發(fā)涂布包覆法和熔融-冷凝涂布包覆法是制備本發(fā)明的含藥物微囊的簡易方法。利用溶劑揮發(fā)涂布包覆法或熔融-冷凝涂布包覆法制備備微囊，不需要特殊設備。但應用涂布的方法包覆囊心物時，對囊心物的牢固性、耐磨性、流動性、尤其是抗粘連性要求很高，用已公開的技術(shù)制備的囊心物，很難達到要求，尤其是難以克服囊心顆粒(囊心物)之間的相互粘連問題。本發(fā)明提出的用玉米芯粉制備囊心物和微囊，可十分有效的克服囊心顆粒(囊心物)之間的相互粘連問題，這是本發(fā)明技術(shù)的突出貢獻。本發(fā)明涉及的可被包覆的藥物包括經(jīng)口給予的具有生物學活性的物質(zhì)。選擇的藥物包括抗菌藥物、抗寄生蟲藥物、非甾體抗炎藥物、飼料用酸化劑、維生素、氨基酸、礦質(zhì)元素、中藥提取物。更優(yōu)選的藥物包括：恩諾沙星及其酸式鹽或堿式鹽、替米考星或磷酸替米考星或酒石酸替米考星、酒石酸泰樂菌素或磷酸泰樂菌素或泰樂菌素堿、乙酰異戊酰泰樂菌素或其酒石酸鹽、紅霉素和硫氰酸紅霉素、羅紅霉素、硫酸粘桿菌素、氟苯尼考、延胡索酸泰妙菌素、鹽酸沃尼妙林、金霉素或鹽酸金霉素、多西環(huán)素或鹽酸多西環(huán)素、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸鉀、鹽酸頭孢噻呋、頭孢噻呋鈉、硫酸頭孢喹諾、阿斯匹林、吡喹酮、氧阿苯噠唑或其鹽酸鹽、奧芬噠唑或其鹽酸鹽、三氯苯噠唑、阿維菌素類藥物、硫酸慶大霉素、鏈霉素、磺胺類藥物、酸化劑(苯甲酸及其鹽、富馬酸及其鹽、丙酸鹽)、維生素、氨基酸、礦質(zhì)元素、微量元素、中藥提取物。以上所述藥物的囊心物制備和包覆過程將在以下具體實施方式中詳細描述。具體實施方式實施例1、恩諾沙星及其酸式鹽或堿式鹽微囊的制備：恩諾沙星是一種動物專用的喹諾酮類抗菌藥物，它主要用于防治動物消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)感染。由于恩諾沙星味苦，適口性差，且對胃有刺激性，多數(shù)豬對沒有掩味的恩諾沙星及其制劑拒食，因此，經(jīng)口給藥的恩諾沙星必須進行包被處理制成微囊，才有可能做為預混劑、顆粒劑或片劑飼喂。由于恩諾沙星在水和幾乎所有生物相容性好的有機溶劑中都不溶解，因此，本發(fā)明采用將恩諾沙星成鹽后溶解于水中制成水溶液，選擇用等當量或略多的乳酸、氫氧化鈉或碳酸鈉水溶液與恩諾沙星反應，將恩諾沙星轉(zhuǎn)化成乳酸恩諾沙星或恩諾沙星的鈉鹽溶液，然后將溶液與玉米芯粉混合，在經(jīng)干燥等過程制成囊心物，該囊心物可用合適的囊材包覆，制備成含恩諾沙星的微囊?，F(xiàn)將幾種含恩諾沙星的微囊的具體制備過程描述如下。1、乳酸恩諾沙星微囊的制備(1)囊心物制備：將1.25公斤乳酸恩諾沙星用3升水攪拌溶解，或?qū)?公斤的恩諾沙星與3升水和0.3升的乳酸混合，充分攪拌，制得乳酸恩諾沙星溶液；將乳酸恩諾沙星溶液與4公斤粒徑在60-120目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌，然后室溫干燥或在40-60℃條件下干燥或減壓干燥，得含乳酸恩諾沙星的囊心物。(2)粘合固定：將0.35公斤乙基纖維素用2升乙酸乙酯溶解，得黏合劑溶液。將黏合劑溶液與步驟(1)制得的囊心物混合，充分攪拌，干燥，過篩，得囊心物/乙基纖維素組合物。(3)包覆：將0.5公斤硬脂酸、0.8公斤單硬脂酸甘油酯和0.2公斤氫化蓖麻油在80-90℃下熔融，并保持在此溫度下，與步驟(2)制得的囊心物/乙基纖維素組合物混合，充分攪拌，冷卻，過30目篩，得約含17％乳酸恩諾沙星的微囊。2、恩諾沙星鈉鹽微囊的制備(1)囊心物制備：將1公斤恩諾沙星鈉鹽用6升水攪拌溶解，或1公斤的恩諾沙星與6升含122克氫氧化鈉的水溶液混合，充分攪拌，制得恩諾沙星鈉鹽溶液；將含恩諾沙星鈉鹽的溶液與6公斤粒徑在60-100目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌，然后室溫干燥或在40-50℃條件下減壓干燥，得含恩諾沙星鈉鹽的囊心物。(2)粘合固定：將0.5公斤聚乙烯吡咯烷酮用3升乙醇溶解，得黏合劑溶液。將黏合劑溶液與步驟(1)制得的含恩諾沙星鈉鹽的囊心物混合，充分攪拌，干燥，過篩，得囊心物/聚乙烯吡咯烷酮組合物。(3)包覆：將1.5公斤氫化蓖麻油和0.5公斤聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油在80-90℃下熔融，并保持在此溫度下，與步驟(2)制得的囊心物/聚乙烯吡咯烷酮組合物混合，充分攪拌，冷卻，得含10.5％恩諾沙星鈉鹽的微囊。3、恩諾沙星微囊的制備(1)制備囊心物：將1公斤恩諾沙星與4升水混合，在攪拌條件下用15％氫氧化鈉溶液調(diào)至恩諾沙星完全溶解，制得恩諾沙星鈉鹽溶液，向溶液中加入0.7公斤芐澤-35，溶解混勻；將恩諾沙星鈉鹽溶液與6公斤60-120目玉米芯粉混合，充分攪拌，然后在45-50℃條件下減壓干燥，得含恩諾沙星鈉鹽的囊心物；將含鈉鹽的囊心物與3.3升0.927摩爾濃度的鹽酸溶液混合，充分攪拌混勻，干燥，得含恩諾沙星的囊心物。(2)粘合固定：將0.5公斤丙烯酸樹脂2號用2.5升乙醇和1升水溶解，得黏合劑溶液。將黏合劑溶液與步驟(1)制得的含恩諾沙星的囊心物混合，充分攪拌，干燥，過篩，得囊心物/丙烯酸樹脂組合物。(3)包覆：將1公斤單甘酯和0.5公斤硬脂酸在70℃下熔化，并保持在此溫度下，與步驟(2)制得的囊心物/丙烯酸樹脂組合物混合，充分攪拌，冷卻，得約10％的恩諾沙星微囊。將施例1制得的10％恩諾沙星微囊進行體外釋放度試驗，實驗方法按《中華人民共和國獸藥典》的溶出度測定法槳法進行測定(在37±0.5℃，50r.p.m條件下，測定其在0.1摩爾鹽酸水溶液中1小時的溶出度)。經(jīng)測定，實施例1中制得的10％恩諾沙星微囊顆粒，1小時累積釋放率為18.2-27.3％。將實施例1中制得的10％的恩諾沙星微囊進行采食量試驗。試驗用30頭體重為30kg±5的成長豬，采用交叉飼喂方式，具體喂料順序為：第1天和第2天飼喂不加藥物的飼料(空白飼料)，第3天和第4天喂混有恩諾沙星微囊的飼料，第5天和第6天喂空白飼料，第7天和第8天喂直接混入恩諾沙星原粉的飼料(含有微粉的飼料)，第9天和第10天喂空白飼料、第11天和第12天喂混有恩諾沙星微囊的飼料，第13天和第14天喂空白飼料；第15天和第16天喂直接混入恩諾沙星原粉的飼料。試驗結(jié)果示于表1。表1采食量比較從表1可見，豬對混有恩諾沙星微囊的飼料和空白飼料的采食量顯著的高于直接混入恩諾沙星原粉的飼料。實施例2、替米考星或磷酸替米考星或酒石酸替米考星微囊的制備替米考星及其鹽是一種以泰樂菌素為前體合成的畜禽專用抗生素。對細菌(革蘭氏陽性菌以及部分革蘭氏陰性菌)、支原體、螺旋體均有抑制作用，特別對豬的胸膜肺炎放線桿菌、畜禽巴氏桿菌及支原體具有較強的抗菌活性。由于替米考星味很苦，因此，經(jīng)口給藥的替米考星制劑，其中的替米考星必須包被處理制成微囊，豬等家畜才有自動取食的可能。微囊制備過程如下：1、磷酸替米考星微囊的制備(1)囊心物制備：將3公斤磷酸替米考星用9升水攪拌溶解，或3公斤的替米考星與9升水和0.4升的磷酸混合，充分攪拌，制得磷酸替米考星溶液；將磷酸替米考星溶液與16公斤粒徑在40-60目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌，然后室溫干燥或在40-60℃條件下干燥，得含磷酸替米考星的囊心物。(2)粘合：將0.56公斤乙基纖維素用6-8升乙酸乙酯溶解，得黏合劑溶液。將黏合劑溶液與步驟(1)制得的囊心物混合，充分攪拌，干燥，過篩，得囊心物/乙基纖維素組合物。(3)包覆：步驟(2)制得的囊心物/乙基纖維素組合物先與3公斤熔融的氫化蓖麻油保持在80-90℃溫度下混合并充分攪拌，冷卻后，再與5公斤熔融的十六醇保持在60℃溫度下，混合并充分攪拌，冷卻，過30目篩，得約含10％磷酸替米考星微囊。2、酒石酸替米考星微囊的制備基本同于磷酸替米考星微囊的制備3、替米考星微囊的制備(1)制備囊心物：將1公斤替米考星用1.5升95％乙醇溶解，再與1.5升水混合，制得替米考星溶液；將替米考星溶液與5公斤粒徑在40-100目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌，然后室溫干燥或在40-60℃條件下干燥，得含替米考星的囊心物。(2)粘合固定：將0.45公斤聚乙烯吡咯烷酮用3升水溶解，得黏合劑溶液。將粘合劑溶液與步驟(1)制得的含替米考星的囊心物混合，充分攪拌，干燥，過篩，得囊心物/聚乙烯吡咯烷酮組合物。(3)包覆：將3公斤石蠟在70℃下熔融，并保持在此溫度下，與步驟(2)制得的囊心物/聚乙烯吡咯烷酮組合物混合，充分攪拌，冷卻，得約10％替米考星微囊。實施例3、硫酸粘桿菌素微囊的制備硫酸粘桿菌素為窄譜抗生素，主要對革蘭氏陰性菌有強大抗菌作用，敏感菌有綠膿桿菌、大腸桿菌、腸桿菌屬、克雷伯氏菌屬、沙門氏菌屬、志賀氏菌屬、巴斯德氏菌和弧菌等。硫酸粘桿菌素內(nèi)服很少吸收，口服制劑主要用于治療革蘭氏陰性菌引起的腸道疾病。由于硫酸粘桿菌素味苦，且具有酸性(1％水溶液的pH值為4.0-6.5)，易與飼料中的堿性物質(zhì)(如維生素、微量元素等)發(fā)生反應，因此，會使硫酸粘桿菌素效價下降，且反應產(chǎn)生水使飼料濕度升高，易發(fā)生變質(zhì)。另外，由于硫酸粘桿菌素本身具有引濕性，也不利于產(chǎn)品的貯存。因此，經(jīng)口給藥的硫酸粘桿菌素經(jīng)包被處理制成微囊，由微囊制成的制劑其品質(zhì)可以得到更好的保證。硫酸粘桿菌素微囊制備過程如下：(1)囊心物制備：將2公斤硫酸粘桿菌素用4升水溶解，與7公斤40-80目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌后，室溫或在40-50℃條件下減壓干燥，得含硫酸粘桿菌素的囊心物。(2)包覆：步驟(1)制得的硫酸粘桿菌素囊心物與2公斤90℃融溶的氫化蓖麻油混合，保持90℃條件下充分攪拌，冷卻，過30目篩，得18.2％的硫酸粘桿菌素微囊。實施例4、氟苯尼考微囊的制備氟苯尼考是在20世紀80年代后期成功研制的一種新的獸醫(yī)專用的氯霉素類廣譜抗菌藥，主要用于敏感細菌所致的豬、雞、魚的細菌性疾病和支原體感染，對畜禽大腸桿菌所引起的疾病，豬傳染性胸膜肺炎、喘氣病等療效獨特。由于氟苯尼考遇胃酸降解，半衰期較短，在機體內(nèi)代謝較快，經(jīng)微囊化可延長其有效作用時間，減少給藥次數(shù)，提高生物利用度。此外，氟苯尼考味微苦，豬直接飼喂偶有拒食現(xiàn)象。因此，以飼喂的方式給藥的氟苯尼考進行包被處理制成微囊，其制劑的品質(zhì)可得到保證。氟苯尼考微囊制備過程如下：(1)囊心物制備：將0.9公斤氟苯尼考加入到1升二甲基甲酰胺、2.5升95％乙醇和1升水的混合物中，于90℃加熱至完全溶解，得氟苯尼考溶液，將溶液與6公斤40-60目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌，然后在40-50℃條件下減壓干燥，得含氟苯尼考的囊心物。(2)粘合固定：將3升20％的阿拉伯膠與步驟(1)制得的囊心物混合，充分攪拌，干燥，過篩，得囊心物/阿拉伯膠組合物。(3)包覆：步驟(2)制得的囊心物/阿拉伯膠組合物與1公斤單甘酯在80-86℃條件下混合并充分攪拌，冷卻，過24目篩，得約含10％氟苯尼考的微囊。實施例5、鹽酸沃尼妙林微囊的制備鹽酸沃尼妙林是新一代截短側(cè)耳素類半合成抗生素，它與延胡索酸泰妙菌素屬同一類藥物，是動物專用的抗菌藥物，主要用于防治豬、牛、羊及家禽的支原體病和革蘭氏陽性菌感染。沃尼妙林主要濃集于肺部，是治療各種霉形體引起的肺部疾病的理想藥物。但鹽酸沃尼妙林對胃粘膜有較強的刺激作用，長期使用容易導致胃粘膜充血、潰瘍、出血等副作用，且易引起嘔吐，厭食等反應，影響畜禽的采食量，另外，鹽酸沃尼妙林有引濕性、對光不穩(wěn)定、與飼料等接觸易分解等不足。因此，經(jīng)口給藥的鹽酸沃尼妙林須進行包被處理制成微囊或微球，其制劑的品質(zhì)才能得到保證。微囊的具體制備過程如下：(1)囊心物制備：將1.1公斤鹽酸沃尼妙林用1.5升95％乙醇溶解，再與2升水混合，制得鹽酸沃尼妙林溶液，將溶液與6公斤40-100目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌，然后室溫干燥，得7.5公斤含鹽酸沃尼妙林的囊心物。(2)包覆：將1公斤單甘酯、0.5公斤硬脂酸和1公斤聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油在80-85℃下熔融，并保持在此溫度下，與步驟(1)制得的囊心物混合，充分攪拌，冷卻，得10％的鹽酸沃尼妙林微囊。加速穩(wěn)定性試驗：將以上制得的微囊樣品與常規(guī)方法(將藥物直接噴涂在葡萄糖粉上)制得的對照樣品進行加速穩(wěn)定性試驗。將樣品于塑料瓶中，密封存放在溫度為40℃、相對濕度為25％的條件下，取第0天、第30天、第60天和第90天的樣品，采用高效液相色譜法檢測沃尼妙林含量，結(jié)果見表2。表2鹽酸沃尼妙林微囊及對照樣品不同時間的含量占標示量的百分比(％)樣品第0天第30天第60天第90天鹽酸沃尼妙林微囊100.299.299.899.6對照樣品99.691.785.178.8實施例6、泰樂菌素微囊的制備泰樂菌素是畜禽專用抗生素，抗菌譜廣，除對支原體有特效外，主要對多種革蘭氏陽性菌有很強的抑制作用，還對部分革蘭氏陰性菌、彎桿菌、螺旋體有抑制作用，它還有一定的抗球蟲作用，和明顯的促生長作用。泰樂菌素味微苦，在胃液中有降解的傾向。因此，經(jīng)口給藥的泰樂菌素如進行包被處理制成微囊，其制劑的品質(zhì)會更好。優(yōu)選水溶性好的酒石酸泰樂菌素或磷酸泰樂菌素來制備微囊。具體制備過程如下：(1)囊心物制備：將2公斤酒石酸泰樂菌素(或磷酸泰樂菌素)用3升水攪拌溶解，制得酒石酸泰樂菌素(或磷酸泰樂菌素)溶液；將制得酒石酸泰樂菌素溶液(或磷酸泰樂菌素溶液)與5公斤40-80目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌，然后室溫干燥(或在40-60℃條件下干燥)，得7.4公斤含酒石酸泰樂菌素(或磷酸泰樂菌素)的囊心物。(2)包覆：將1.4公斤單硬脂酸甘油酯在80-86℃下熔融，并保持在此溫度下，與步驟(1)制得的囊心物混合，充分攪拌后，冷卻，過24目篩，得含22％酒石酸泰樂菌素(或磷酸泰樂菌素)的藥物微囊。實施例7、乙酰異戊酰泰樂菌素微囊的制備乙酰異戊酰泰樂菌泰又稱泰萬菌素，它對支原體、螺旋體、大部分革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌均有較強的抗菌活性，尤其對支原體的抗菌活性特別大；主要用于防治雞、火雞和其它動物的支原體感染，和豬的痢疾、傳染性胸膜肺炎、喘氣病、增生性腸炎(PPE)等，是畜禽專用抗生素。泰萬菌素具有一定的味苦、其粉末性微粒易飛散，適口性差，在胃中有降解的傾向，與飼料簡單混合時易與飼料中多種成份發(fā)生化學反應，從而使其藥效下降。因此，經(jīng)口給藥的泰萬菌素如進行包被處理制成微囊后在用于制備預混劑、顆粒劑或片劑等，其制劑品質(zhì)會更好。由于泰萬菌素水溶性差，因此選擇酒石酸乙酰異戊酰泰樂菌素來制備微囊。具體制備過程如下：(1)囊心物制備：將1公斤酒石酸泰萬菌素用6升水攪拌溶解，制得酒石酸泰萬菌素溶液，將其與7公斤40-80目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌，然后在40-60℃條件下干燥，得8.4公斤含酒石酸泰萬菌素的囊心物。(2)包覆：將1.6公斤單甘酯在80-90℃下熔融，并保持在此溫度下，與步驟(1)制得的囊心物混合，充分攪拌，冷卻，過24目篩，得10％的酒石酸泰萬菌素微囊。實施例8、阿莫西林鈉微囊的制備阿莫西林是一種廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，是一種目前應用較為廣泛的口服半合成青霉素類抗生素之一，其制劑有膠囊、片劑、顆粒劑、分散片等，阿莫西林常與克拉維酸合用制成分散片。阿莫西林半衰期短(約為61.3分鐘)，如經(jīng)過包埋處理制成微囊，可制備成具有緩釋效果的制劑。含阿莫西林的微囊，其制備過程如下：(1)囊心物制備：將1公斤阿莫西林鈉用3升水溶解，或1公斤的阿莫西林與3升水、0.5公斤碳酸鈉混合，充分攪拌，制得阿莫西林鈉溶液，將其與5公斤40-100目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌，然后室溫干燥或在40-60℃條件下干燥，得含阿莫西林鈉的囊心物。(2)包覆：將1公斤單甘酯和0.6公斤芐澤-35在60-70℃下熔融，并保持在此溫度下，與步驟(1)制得的囊心物混合，充分攪拌，冷卻，過30目篩，得12-13％的阿莫西林鈉微囊。實施例9、阿斯匹林微囊的制備阿斯匹林即乙酰水楊酸，是一種歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，用于治療感冒、發(fā)熱、頭痛、牙痛、關(guān)節(jié)痛、風濕病，還能抑制血小板聚集，用于預防和治療缺血性心臟病、心絞痛、心肺梗塞、腦血栓形成，也可提高植物的出芽率，應用于血管形成術(shù)及旁路移植術(shù)等?？诜⑺酒チ挚芍苯哟碳の葛つひ鹕细共贿m及惡心嘔吐。長期使用易致胃黏膜損傷，引起胃潰瘍及胃出血，因此如經(jīng)過包埋處理制成微囊，可克服其缺陷。阿斯匹林微囊的制備過程如下：(1)囊心物制備：將1公斤阿斯匹林用5升95％乙醇和2升水混合，加熱至60-75℃，攪拌溶解，與8公斤40-80目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌，然后室溫干燥或在40-60℃條件下干燥，得含阿斯匹林的囊心物。(2)包覆：將0.5公斤硬脂酸和0.5公斤單甘酯在60-70℃下熔融，并保持在此溫度下，與步驟(1)制得的囊心物混合，充分攪拌，冷卻，過30目篩，得9-10％的阿斯匹林微囊。實施例10、吡喹酮微囊的制備吡喹酮是廣譜抗吸蟲和絳蟲藥物，適用于各種血吸蟲病、華支睪吸蟲病、肺吸蟲病、姜片蟲病以及絳蟲病和囊蟲病的防治。由于吡喹酮味苦，未包被的口服制劑，犬拒服，將吡喹酮經(jīng)過包埋處理制成微囊，并與誘食劑組合使用制備成制劑，犬可主動取食。含吡喹酮的微囊，其制備過程如下：(1)囊心物制備：將1公斤吡喹酮用3升95％乙醇和2升水混合，加熱至70℃，攪拌溶解，與4公斤80-200目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌，然后室溫干燥或在40-60℃條件下減壓干燥，得含吡喹酮的囊心物5.3公斤。(2)包覆：將1.7公斤單硬脂酸甘油酯在60-70℃下熔融，并保持在此溫度下，與步驟(1)制得的囊心物混合，充分攪拌，冷卻，過30目篩，得14.2％的吡喹酮微囊。該含吡喹酮的微囊可用于制備成粉劑、片劑、膠囊、糊劑、懸浮劑等口服制劑。實施例11、苯甲酸微囊的制備苯甲酸作為飼料酸化劑應用，能夠調(diào)理和改善畜禽腸道生理功能，主要包括消化能力(消化酶活性)、吸收能力、化學和物理的屏障作用、菌群數(shù)量和多樣性及免疫功能等，還能調(diào)節(jié)豬內(nèi)環(huán)境酸堿平衡、電解質(zhì)平衡。由于苯甲酸對動物呼吸道具有強烈的刺激性，因此，有導致呼吸道疾病的傾向，其具有的酸性，還會對機械設備產(chǎn)生腐蝕。因此，經(jīng)口給藥的苯甲酸如制成微囊后在制成預混劑、顆粒劑或片劑其產(chǎn)品的品質(zhì)會更好。已有研究表明，不經(jīng)包被的苯甲酸經(jīng)胃時很容易被胃酸解離，雖能降低胃內(nèi)PH值，但經(jīng)胰液中和作用，難以達到腸道后段，作用效果有限，因此須將其制成腸溶緩釋微囊后在制成預混劑、顆粒劑或片劑等制劑。具體制備過程如下：1、苯甲酸鈉微囊的制備(1)囊心物制備：將1公斤苯甲酸鈉用2升水攪拌溶解，或1公斤的苯甲酸與2升含122克氫氧化鈉的水溶液混合，充分攪拌，制得苯甲酸鈉鹽溶液；將含苯甲酸鈉鹽的溶液與2公斤40-80目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌，然后室溫干燥或在40-50℃條件下減壓干燥，得含苯甲酸鈉的囊心物。(2)包覆：將1公斤單甘酯和1公斤石蠟在70-80℃下熔融，并保持在此溫度下，與(1)步驟制得的囊心物混合，充分攪拌，冷卻，得18-20％的苯甲酸鈉微囊。2、苯甲酸微囊的制備(1)囊心物制備：將1公斤苯甲酸鈉鹽用2升水攪拌溶解，充分攪拌，制得苯甲酸鈉溶液；將苯甲酸鈉溶液與2公斤40-80目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌，然后室溫干燥或在40-50℃條件下減壓干燥，得含苯甲酸鈉的囊心物；將含鈉鹽的囊心物與3.3升0.927摩爾濃度的鹽酸溶液混合，充分攪拌混勻，干燥，得含苯甲酸的囊心物。(2)包覆：將1公斤單硬酯酸甘油酯和1公斤硬酯酸在70℃下熔融，并保持在此溫度下，與步驟(1)制得的囊心物混合，充分攪拌，冷卻，得18-20％的苯甲酸微囊。3、苯甲酸-丙酸鈉微囊的制備(1)囊心物制備：將1公斤苯甲酸鈉鹽用2升水攪拌溶解，充分攪拌，制得苯甲酸鈉鹽溶液；將含苯甲酸鈉鹽的溶液與2公斤40-80目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌，然后室溫干燥或在40-50℃條件下減壓干燥，得含苯甲酸鈉鹽的囊心物；將含鈉鹽的囊心物與含566克丙酸的水溶液1.5升混合，充分攪拌混勻，干燥，得含苯甲酸-丙酸鈉的囊心物。(2)包覆：將1公斤硬酯酸和1公斤石蠟在70℃下熔融，并保持在此溫度下，與步驟(1)制得的囊心物混合，充分攪拌，冷卻，得苯甲酸-丙酸鈉微囊。實施例12、維生素微囊的制備維生素是機體代謝中必不可少的有機化合物，是維持和調(diào)節(jié)機體正常代謝的重要物質(zhì)，其中必要維生素有13種，包括水溶性微生素(VB1、VB2、VB5、VB6、VB11、VB12、VC)和脂溶性維生素(VA、VD、VE、VK)。其中VA在酸性條件下不穩(wěn)定，不耐熱、不耐光、易氧化；VB1對熱非常敏感，在中性以上PH值的溶液中不穩(wěn)定；VC對光、熱、堿和金屬離子敏感，干燥條件下穩(wěn)定，在受潮或水溶液中不穩(wěn)定，酸性條件下穩(wěn)定，在中性以上PH值的溶液中不穩(wěn)定；VD不耐光、易氧化，在油脂中易形成異構(gòu)體，油脂氧化酸敗可引起VD破壞；VE極易氧化；VK易氧化且不耐光。因此，有必要將維生素經(jīng)過包埋處理制成微囊，以提高它們的抗氧化等性能，使之穩(wěn)定性加強?，F(xiàn)以水溶性維生素中的VC和脂溶性維生素中的VA為例，描述含維生素的微囊的具體制備過程。1、維生素C微囊的制備：(1)囊心物制備：稱取10克維生素C和5克檸檬酸，與35毫升水混合溶解，然后與50克(40-100目篩孔之間)的玉米芯粉混合，充分攪拌，然后室溫干燥或在40℃條件下干燥，得含維生素C的囊心物。(2)包覆：將10克聚乙烯吡咯烷酮用35毫升乙醇溶解，將其與步驟(1)制得的含維生素C的囊心物混合，充分攪拌，冷卻，過30目篩，得含維生素C的微囊。2、維生素A微囊的制備：(1)囊心物制備：稱取70g芐澤-35于80℃熔融，加入50毫升含10克維生素A的乙酸乙酯溶液，攪拌均勻，加入100毫升水中攪拌制成乳液，將其與370克40-100目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌后，室溫干燥或在40℃條件下減壓干燥，得含維生素A的囊心物。(2)包覆：將50克泊洛沙姆188于70℃熔融，將其與步驟(1)制得的含維生素A的囊心物混合，充分攪拌，冷卻，過30目篩，得維生素A微囊。實施例13、硫酸亞鐵微囊的制備鐵是動物必需的一種微量元素，是血紅蛋白和肌紅蛋白的必需組成成分，并與細胞色素酶、過氧化物酶、過氧化氫酶、乙酰輔酶A、琥珀酸脫氫酶、黃嘌呤氧化酶的活性密切相關(guān)。常規(guī)飼料中的鐵從含量上已能滿足動物需要，但植物性飼料中的鐵利用率極低，因此必須人工添加部分鐵，才能滿足畜禽的需要。一般情況下，凡是容易在腸胃中轉(zhuǎn)變?yōu)镕e2+離子狀態(tài)的就容易被吸收，但目前的鐵強化劑通常溶解性好的，生物利用率高的，往往對食物顏色和味道改變的可能性也較大，且硫酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵等常伴有胃腸刺激和銹味等副作用及Fe2+在體內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)源性自由基，導致細胞膜脂質(zhì)過氧化，造成細胞膜損傷。因此，有必要將鐵劑經(jīng)過包埋處理制成微囊，最終制成顆粒劑或片劑等制劑。具體制備過程如下：(1)囊心物制備：稱取硫酸亞鐵0.5公斤，溶解于5.5升水中，將其與7.5公斤40-100目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌，在40-60℃條件下減壓干燥，得含硫酸亞鐵的囊心物。(2)包覆：將2公斤硬脂酸在60-70℃下熔融，并保持在此溫度下，與步驟(1)制得的囊心物混合，充分攪拌，冷卻，過30目篩，得含硫酸亞鐵的微囊。實施例14、鹿蹄草素微囊或鹿蹄草提取物微囊的制備鹿蹄草又名鹿銜草，它有祛風濕、補腎、治虛弱咳嗽、活血調(diào)經(jīng)、止血等作用，鹿蹄草水煎劑對金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、福氏痢疾桿菌、傷寒桿菌及綠膿桿菌等有抑制作用，臨床試驗表明，它對大腸桿菌、沙門氏菌等引起的豬腸道疾病，雞白痢沙門氏菌引起的雞白痢，無乳鏈球菌、金黃色葡萄球菌、停乳鏈球菌為主引起的奶牛乳房炎有特效。由于鹿蹄草素具有味苦、穩(wěn)定性差等缺點，因此，有必要將鹿蹄草素包埋處理制成微囊在制備成相應的制劑。微囊的具體制備過程如下：1、鹿蹄草水提取物微囊的制備：(1)囊心物制備：稱取鹿蹄草干粉1公斤，水煎2次，合并濾液，經(jīng)適當濃縮得含鹿蹄草素的提取液，將其與1公斤40-100目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌后，室溫干燥或在40-60℃條件下減壓干燥，得含鹿蹄草水提取物的囊心物。(2)包覆：將0.2公斤單甘酯在60-70℃下熔融，并保持在此溫度下，與步驟(1)制得的囊心物混合，充分攪拌，冷卻，過30目篩，得含鹿蹄草水提取物的微囊。2、鹿蹄草素微囊的制備：(1)囊心物制備：稱取鹿蹄素(純度＞99％)10克，溶解于30毫升水中，將其與50克40-100目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌后，室溫干燥或在40-60℃條件下干燥，得含鹿蹄草素的囊心物。(2)包覆：將10克單硬脂酸甘油酯在60-70℃下熔融，并保持在此溫度下，與步驟(1)制得的囊心物混合，充分攪拌，冷卻，過30目篩，得含鹿蹄草素的微囊。實施例15、黃蓮素微囊的制備黃蓮具有清熱解毒、化濕止瀉、固腸止痢的功效，黃連或小檗堿對溶血性鏈球菌、腦膜炎球菌、肺炎雙球菌、霍亂弧菌、炭疽桿菌以及金黃色葡萄球菌皆有較強的抑制作用，對各型流感病毒、新城病毒均有一定的抑制作用，對鉤端螺旋體、阿米巴原蟲等也有較強作用。由于黃蓮具有味極苦、穩(wěn)定性差等缺點，因此，將之包埋處理制成微囊，可顯著的提高含黃蓮的制劑的品質(zhì)。微囊的具體制備過程如下：1、黃蓮提取液微囊的制備：(1)囊心物制備：稱取黃蓮根粉1公斤，用乙醇提取2次，合并提取液，經(jīng)適當濃縮得黃蓮素提取液1升，將其與1升水混合后，與2公斤40-100目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌后，室溫干燥或在40-60℃條件下干燥，得含黃蓮提取物的囊心物。(2)包覆：將0.35公斤單硬脂酸甘油酯在60-70℃下熔融，并保持在此溫度下，與步驟(1)制得的囊心物混合，充分攪拌，冷卻，過30目篩，得含黃蓮提取物的微囊。2、鹽酸黃蓮素微囊的制備：(1)囊心物制備：取鹽酸黃蓮素10克，用30毫升水溶解，將其與50克40-100目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌后，在40-60℃條件下減壓干燥，得含鹽酸黃蓮素的囊心物。(2)包覆：將18克單硬脂酸甘油酯在60-70℃下熔融，并保持在此溫度下，與步驟(1)制得的囊心物混合，充分攪拌，冷卻，過30目篩，得含鹽酸黃蓮素的微囊。實施例16、牛至油微囊的制備牛至油是從植物牛至中提取的揮發(fā)油，牛至油的主要成分為酚類化合物，其中香芹酚約占80％；麝香草酚約占8.7％；對聚傘花素占約2.5％；萜品烯約占2.1％。牛至油具有很強的殺菌、抑菌及抗氧化作用，對防治畜禽消化道細菌性疾病，尤其是對防治大腸桿菌、沙門氏菌和金黃色葡萄球菌所致的感染性疾病最為有效，牛至油還可預防球蟲病，還能提高飼料利用率，促動物生長，是一種比較理想的抗生素替代品，市場需求和發(fā)展?jié)摿薮?。由于牛至油具有易揮發(fā)、對消化道有刺激，口服給藥吸收不完全，起效較慢，生物利用度較低等缺點，因此，有必要將牛至油與乳化劑組合并進行包埋處理制成微囊，以克服其不足。具體制備過程如下：1、牛至油微粒的制備分別量取50毫升牛至油、11毫升丙二醇、25毫升吐溫-80，混合均勻，將其與800克40-100目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌，得含牛至油的囊心物，該含牛至油的囊心物應盡快密封包裝。2、牛至油微囊的制備(1)包衣液的準備：將30克單硬酸甘油酯和70克芐澤-35在65-75℃下熔融，降至36-40℃，保溫，備用。(2)囊心物制備：將850克40-100目篩孔之間的玉米芯粉預熱至38-40℃，與50毫升牛至油混合，充分攪拌，得含牛至油的囊心物。(3)包覆：將制備好的含牛至油的囊心物立即加入到包衣液中，充分攪拌，冷卻，過24目篩，得含牛至油的微囊。實施例17、含伊維菌素的囊心物及微囊的制備伊維菌素是一種廣譜抗寄生蟲藥物，它對寄生于動物體內(nèi)的線蟲和外寄生蟲具有極強的驅(qū)殺作用。由于伊維菌素在水中幾乎不溶解(6-9微克/每升水)和在酸性條件下(如在胃酸環(huán)境)易水解(轉(zhuǎn)化為活性很低的單糖伊維菌素和伊維菌素的糖苷配基)，因此，在一定成度上影響了伊維菌素的口服吸收。通過提高伊維菌素的水溶性和抑制伊維菌素的酸催化水解作用，可有效地提高伊維菌素的生物利用度。試驗顯示，將伊維菌素與乳化劑等助劑組合制備成乳液(乳劑或微乳劑)，然后將伊維菌素乳液與玉米芯粉混合，使伊維菌素乳液浸入到玉米芯粉孔隙中，經(jīng)干燥除去水份，得伊維菌素/乳化劑/玉米芯粉組合物，即囊心物，該囊心物用合適的囊材包覆即得伊維菌素微囊，該囊心物和微囊均具有溶出度高，又耐酸催化水解的特性。該囊心物和微囊的制備過程如下：例一：用聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油和單硬脂酸甘油酯制備含伊維菌素的微囊(1)囊心物制備：取純度為90％的伊維菌素66克，于500毫升燒杯中加入260毫升乙酸乙酯，攪拌溶解，加入聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油800克、95％乙醇1升后混勻，加入水3升，充分攪拌，得伊維菌素微乳液；取粒徑為40-100目篩孔之間的玉米芯粉6公斤，與伊維菌素微乳液混合，充分攪拌后，于約60℃減壓干燥，得7.13公斤含伊維菌素的囊心物。(2)包覆：取單硬脂酸甘油酯2公斤，于70-80℃融化，加入以上制備的含伊維菌素的囊心物，在該溫度條件下，充分攪拌混合10-20分鐘，冷卻固化，得含伊維菌素的微囊。例二：稱取1公斤聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油，0.30公斤單硬酯酸甘油酯，于80℃融化，加入300毫升含60克伊維菌素的乙酸乙酯溶液，混合均勻，再加入3升水，混勻，制得粘稠的伊維菌素乳液；將伊維菌素乳液與8.4公斤粒徑為40-100目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌后，常溫干燥，得約10公斤含伊維菌素的囊心物。例三：稱取12公斤聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油和0.6公斤1，2-丙二醇于70-80℃融化，加入3000毫升含600克伊維菌素的乙酸乙酯溶液，混合均勻，再加入20升水，充分攪拌，制得伊維菌素乳液；將伊維菌素乳液與85公斤粒徑為40-100目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌后，用旋轉(zhuǎn)式閃蒸干燥機干燥，得104公斤含伊維菌素的囊心物。例四：稱取1公斤芐澤-35和500克聚乙二醇-6000，于80℃融化，加入500毫升含60克伊維菌素的乙酸乙酯溶液，混合均勻，再加入4升水，混勻，制得伊維菌素乳液；將伊維菌素乳液與8.5公斤粒徑為40-100目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌后，在40℃減壓干燥，得10.4公斤含伊維菌素的囊心物。例五：稱取1.5公斤聚氧乙烯鯨蠟醇醚(A-20)，130克單硬酯酸甘油酯，160克聚乙二醇-6000，于80℃融化，加入300毫升含60克伊維菌素的乙酸乙酯溶液，混合均勻，再加入2升水，混勻，制得伊維菌素乳劑；將制得的伊維菌素乳劑與8.2公斤粒徑為40-100目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌后，噴霧干燥，得10.3公斤含伊維菌素的囊心物。例六：稱取2公斤聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、120克單硬酯酸甘油酯和150克聚乙二醇-6000，于80℃融化，加入500毫升含60克伊維菌素的乙酸乙酯溶液，混合均勻，再加入2升水，混勻，制得伊維菌素乳液；將制得的伊維菌素乳液與7.8公斤粒徑為40-100目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌后，在40℃減壓干燥，得10.4公斤含伊維菌素的囊心物。例七：取以上例一至例六制得的伊維菌素微囊、囊心物和對照品進行伊維菌素的酸催化降解試驗。具體操作過程是：準確稱取例一至例六各樣品10克，每個樣品稱取兩份，分別加入到溶出介質(zhì)為200毫升的純水(不含酸的溶出介質(zhì))或200毫升的0.1M鹽酸/水溶液中(含0.1M鹽酸的溶出介質(zhì))，置于36-37℃，每10分鐘攪拌一次，1小時后立即取出用0.22μm濾膜過濾，用高效液相色譜法檢測，檢測用C18柱，流動相為乙腈-甲醇-水(54∶36∶10)，流速1毫升/分鐘，檢測波長為254nm，根據(jù)峰面積計算伊維菌素的溶出度和單糖H2B1a(MonosaccharideH2B1a，以下簡稱MS)與H2B1a的比值，根據(jù)其比值大小衡量伊維菌素的酸催化降解程度。為了考查乳化劑對伊維菌素的酸催化降解的抑制效果，試驗以不含乳化劑的樣品作為對照品，對照品的制備是：將50毫升含6克伊維菌素的乙酸乙酯溶液噴涂于1公斤粒徑為40-100目篩孔之間的玉米芯粉上，攪拌均勻，然后常溫干燥，得1.1公斤伊維菌素對照品。稱取兩份對照品，每份10克，分別加入到溶出介質(zhì)為200毫升的甲醇/水(1∶1)溶液中(不含酸的溶出介質(zhì))，和200毫升的0.1M濃度的鹽酸/甲醇/水(甲醇/水＝1∶1)溶液中(含0.1M鹽酸的溶出介質(zhì))，采用同樣方法用高效液相色譜法檢測，結(jié)果示于表3。另外，稱量對照品10克用溶出介質(zhì)為200毫升的純凈水，采用同法檢測，測定結(jié)果顯示其溶出度為零。表3伊維菌素微囊或囊心物的酸催化降解試驗*對照品在含0.1M鹽酸的溶出介質(zhì)中的溶出度實際為100％，但由于有近一半量的伊維菌素被酸催化降解轉(zhuǎn)化為單糖伊維菌素，因此溶出液中的伊維菌素檢出量為43.88％。從上表試驗數(shù)據(jù)所見，含乳化劑的例一至例六樣品的MS/H2B1a的比值顯著的低于不含乳化劑的對照品，這說明本發(fā)明選擇的乳化劑具有很強的抑制伊維菌素的酸催化降解作用。因此，應用特定的乳化劑制備含伊維菌素的微囊，即可提高伊維菌素的溶出度，還可有效的抑制胃酸對伊維菌素的催化水解作用，從而可提高伊維菌素的口服生物利用度。實施例18、蛋氨酸微囊的制備蛋氨酸又稱甲硫氨酸，因其不能在體內(nèi)自身合成，所以必須由外部獲得，它在動物飼料里是添加比例最大的一種氨基酸，加有蛋氨酸的動物飼料可以在短時間內(nèi)幫助動物快速成長，可節(jié)省大約40％的飼料。由于蛋氨酸具有對酸不穩(wěn)定，可導致脫甲基作用，為了降低蛋氨酸在胃中的酸催化降解的傾向，將其經(jīng)過包埋處理制成微囊是有意義的。含蛋氨酸的微囊的具體制備過程如下：(1)囊心物制備：稱取蛋氨酸5.3克，加60毫升水，于80℃溶解，將其與80克24-60目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌后，室溫干燥或在40-60℃條件下干燥，得囊心物A；同法再稱取蛋氨酸5.3克，加60毫升水，在80℃溶解，之后與囊心物A混合，充分攪拌混勻，室溫干燥或在40-60℃條件下減壓干燥，得經(jīng)二次浸泡處理的囊心物B。(2)包覆：將6克單甘酯和6克硬脂酸在60-70℃下熔融，并保持在此溫度下，與步驟(1)制得的囊心物A或囊心物B混合，充分攪拌，冷卻，過30目篩，得含不同蛋氨酸濃度的微囊。實施例19、用噴霧干燥法制備含恩諾沙星鈉鹽的微囊。(1)囊心物制備：將10公斤恩諾沙星與40升水混合，邊攪拌邊加入15％NaOH溶液調(diào)至恩諾沙星完全溶解，制得恩諾沙星鈉鹽溶液；將恩諾沙星鈉鹽溶液與60公斤粒徑為106-180μm的玉米芯粉混合，充分攪拌后，在50-55℃條件下減壓干燥，得含恩諾沙星鈉鹽的囊心物73.2公斤。(2)包覆：取3公斤乙基纖維素，用乙酸乙酯溶解，加入已融化的單硬酯酸甘油酯6公斤，在75-85℃條件下充分混勻后，加入以上制得的73.2公斤的囊心物，充分攪拌(在70-85℃)，混合均勻，采用惰性氣體將混合物經(jīng)噴霧干燥機噴霧干燥(進風口溫度為70-85℃，出風口溫度為30-40℃)，使乙酸乙酯揮發(fā)，得含恩諾沙星鈉鹽的微囊。實施例20、用噴霧干燥法制備含維生素C(VitC)的微囊(1)囊心物制備：稱取5公斤維生素C和2.5公斤檸檬酸，與18公斤水混合溶解，然后與25公斤粒徑為106-180μm的玉米芯粉混合，充分攪拌后，在40-45℃條件下減壓干燥，得含維生素C的囊心物33公斤。(2)包覆：取2.9公斤乙基纖維素，用異丙醇溶解，然后加入以上制得的33公斤含維生素C的囊心物，混合均勻，噴霧干燥，得乙基纖維素包覆的維生素C微囊，該微囊可制備成片劑或預混劑，在貯存期間，質(zhì)量穩(wěn)定，不易變色。實施例21、用包衣鍋包覆法制備含磷酸替米考星的微囊(1)囊心物制備：將70克磷酸替米考星用210毫升水攪拌溶解，然后與350克粒徑為250-600μm的玉米芯粉混合，充分攪拌，室溫干燥10小時，得含磷酸替米考星的囊心物439克。(2)包覆：將上述制得的439克囊心物于直徑200mm包衣鍋中(By200型包衣鍋)，在68-72℃，38-46r/min的旋轉(zhuǎn)條件下向囊心物上噴涂單硬脂酸甘油酯溶液(單硬酯酸甘油酯∶白蜂蠟∶四氯化碳＝63∶7∶21，質(zhì)量/質(zhì)量/體積比)，之后吹入熱空氣，使有機溶劑揮散，重復操作直至增加原重量的16-22％，即得含磷酸替米考星的微囊。實施例22、用噴霧凍凝法制備苯甲酸微囊(1)囊心物制備：將1公斤苯甲酸鈉鹽用2升水攪拌溶解，或1公斤的苯甲酸與2升含122克氫氧化鈉的水溶液混合，充分攪拌，制得苯甲酸鈉溶液；將苯甲酸鈉溶液與2公斤粒徑為40-80目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌后，室溫干燥或在40-50℃條件下減壓干燥，得含苯甲酸鈉鹽的囊心物；將含苯甲酸鈉鹽的囊心物與3.3升0.927摩爾濃度的鹽酸溶液混合，充分攪拌混勻，干燥，得含苯甲酸的囊心物3.3公斤。(2)包覆：將氫化蓖麻油1.7公斤與氯仿2升混合，加熱至56-60℃，使氫化蓖麻油完全溶解；將以上3.3公斤的含苯甲酸的囊心物與氫化蓖麻油溶液充分混勻，將此混合物在入口溫度為90℃，出口溫度為40℃時噴霧干燥，可得含苯甲酸18-19％的腸溶微囊。實施例23、用反萃取液制備含泰樂菌素的囊心物和微囊泰樂菌素是經(jīng)微生物發(fā)酵、提煉等過程制得，利用提煉過程中的含酒石酸泰樂菌素或磷酸泰樂菌素的反萃取液，在經(jīng)過調(diào)PH、純化等過程處理后即可用于制備含酒石酸泰樂菌素微囊或含磷酸泰樂菌素的微囊，或制備其囊心物。具體制備過程如下：例一、囊心物制備：將純化后的含2公斤酒石酸泰樂菌素(或磷酸泰樂菌素)的反萃取液6升，與6公斤40-100目篩孔之間的玉米芯粉混合，充分攪拌，然后室溫干燥(或在40-60℃條件下干燥)，得8.2公斤約含24％酒石酸泰樂菌素(或磷酸泰樂菌素)的囊心物。例二、微囊制備：例一中制得的囊心物可進一步用囊材包覆來制備含酒石酸泰樂菌素(或磷酸泰樂菌素)的微囊。例如，以單甘酯為囊材，制備過程為：將0.8公斤單硬脂酸甘油酯在80-86℃下熔融，并保持在此溫度下，與例一中制得的囊心物混合，充分攪拌后，冷卻，過24目篩，得約含22％酒石酸泰樂菌素(或磷酸泰樂菌素)的藥物微囊。當前第1頁1 2 3