本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和天然冰片組合物在制備治療或預(yù)防急慢性腎功能衰竭藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依達(dá)拉奉，edaravone)作為一種新型強(qiáng)效的自由基清除劑，可以清除羥自由基(·OH)、一氧化氮自由基(NO·)、過氧亞硝基離子(ONOO^-)(Chem Pharm Bull 2004，52(2):186-91；Redox Rep.2002，7(4):219-22；J PharmacolExpTher.2007，322(1):274-81)，抑制細(xì)胞過氧化損傷，作為一種有效的神經(jīng)元保護(hù)劑(自由基清除劑)具有分布廣、半衰期斷、安全、毒性低等優(yōu)點(diǎn)，為臨床缺血性腦卒中有效的一線治療藥物(中國急性缺血性腦卒中診治指南(2010版)。

天然冰片屬于雙環(huán)單萜類的化合物，可以由龍腦香科植物撓腦香Dryobalanops aromatica Gaertn.f.樹脂的加工結(jié)晶品(傳統(tǒng)醫(yī)藥,2006,15(9):57)，還存在于多種藥用植物的揮發(fā)油中，包括纈草(Valeriana officinalis)，甘菊(Matricaria chamomilla)，薰衣草(Lavandula officinalis)等(Biochem Pharmacol.2005,69(7):1101-11)。研究表明，天然冰片有較強(qiáng)的抑炎作用，可能是通過抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB激活，抑制炎性蛋白(iNOS和COX-2)表達(dá)和炎性細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1β等)釋放，從而細(xì)胞保護(hù)的作用(Neuroscience.2011,176:408-19；華西藥學(xué)雜志2006,21(6):523-526)。天然冰片能透過血腦屏障，能保護(hù)減少腦梗死面積和缺血誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，并改善能量代謝，從而減少缺血性腦損傷(華西藥學(xué)雜志2005,20(4):323-325；新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2006,23(1):23-25)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，天然冰片還能改善大鼠凝血功能，抗血栓活性(Am J Chin Med.2008；36(4):719-27)。另外，天然冰片還能增強(qiáng)抑制性氨基酸GABA受體活性(Biochem Pharmacol.2005,69(7):1101-11)。

3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和天然冰片質(zhì)量比4:1組合物已在中國開展臨床III試驗(yàn)研究，用于治療缺血性腦卒中。臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，兩者質(zhì)量比4:1～1:1組合物能協(xié)同性減少腦梗死面積(專利CN 101848711B)。但二者組合物治療或預(yù)防腎功能衰竭的藥理作用未見報(bào)道，基于此，本發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)研究，提供了3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和天然冰片在制備治療或預(yù)防急慢性腎功能衰竭的藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的是提供一種藥物組合物在制備腎功能衰竭中的應(yīng)用，所述的藥物組合物含有 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽和冰片

更進(jìn)一步地，此藥物組合配合使用具有治療或預(yù)防急性腎功能衰竭的藥效和慢性腎功能衰竭的藥效。

所述的藥物組合物，優(yōu)選含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽和天然冰片重量比為6:1-2:1，更優(yōu)選4:1。

所述的冰片優(yōu)選為天然冰片。

具體實(shí)施方式

下述實(shí)施例舉例說明本發(fā)明，不應(yīng)被認(rèn)為是對本發(fā)明的限制。實(shí)施例中提及的組合物是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮與天然冰片組合物。

實(shí)施例1 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮與天然冰片組合物的制備

取3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮2g，天然冰片0.5g，加入200g的丙二醇溶液中，攪拌使完全溶解，緩緩加入注射用水使之溶解并至1000mL，得到注射液。

實(shí)施例2 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮與天然冰片組合物對大鼠急性腎衰的影響

藥品與試劑：

3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮與天然冰片組合物：按實(shí)施例1制備；

甲強(qiáng)龍：輝瑞制藥公司，規(guī)格：40mg/支，批號：Z09834；

肌酐及尿素氮試劑盒：南京建成生物有限公司提供；

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：

SPF級wistar大鼠，雄性，上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司，許可證號：SCXK(滬)2007-0005。

試驗(yàn)方法與結(jié)果：

大鼠60只，體重150-200g，動(dòng)物喂養(yǎng)1周，將動(dòng)物分為6組，即正常組，模型組，甲強(qiáng)龍(12mg/kg)組，組合物靜脈注射低劑量(3mg/kg)組、中劑量(6mg/kg)組、高劑量(l2mg/kg)組。甘油配成50％(V/V)，除正常組外，給大鼠禁水，16h后一次性肌注，劑量為1mL/l00g，各組連續(xù)給藥3天，從眼眶取血，測定血清肌酐和尿素氮。

從表1結(jié)果可以看出，組合物中劑量組降低大鼠急性腎衰血清肌酐和尿素氮(與模型組比較，p<0.05)；甲強(qiáng)龍(12mg/kg)組，組合物高劑量組，明顯降低大鼠急性腎衰血清肌酐和尿素氮(與模型組比較，p<0.01)；組合物低劑量組與模型組比較，無顯著性差異。

表l組合物對大鼠急性腎衰血清肌酐和尿素氮的影響

*,p<O.05，**，p<0.01，與模型組比較

實(shí)施例3 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮與天然冰片組合物對腺嘌呤導(dǎo)致大鼠慢性腎衰的影響

藥品與試劑：

3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮與天然冰片組合物：按實(shí)施例1制備；

腺嘌呤：上海研卉生物科技有限公司

甲強(qiáng)龍：輝瑞制藥公司，規(guī)格：40mg/支，批號：Z09834；

肌酐及尿素氮試劑盒：

南京建成生物有限公司提供；

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：

SPF級wistar大鼠，雄性，上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司，許可證號：SCXK(滬)2007-0005。

試驗(yàn)方法與結(jié)果

大鼠60只，體重150-200g，動(dòng)物喂養(yǎng)1周，將動(dòng)物分為6組，即正常組，模型組，甲強(qiáng)龍(12mg/kg)組，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮與天然冰片組合物靜脈注射低劑量(3mg/kg)組、中劑量(6mg/kg)組、高劑量(l2mg/kg)組。除正常組外，每只大鼠ip腺嘌呤150mg/kg，連續(xù)5天。2天后，從眼眶取血，測定血清肌酐和尿素氮，觀察造模情況。從第8天開始給藥，連續(xù)給藥14天，從眼眶取血，測定血清肌酐和尿素氮。

從表2結(jié)果可以看出，組合物中劑量組降低大鼠急性腎衰血清肌酐和尿素氮(與模型組比較，p<0.05)；甲強(qiáng)龍(12mg/kg)組，組合物高劑量組，明顯降低大鼠急性腎衰血清肌酐和尿素氮(與模型組比較，p<0.01)；組合物低劑量組與模型組比較，無顯著性差異。

表2組合物對大鼠慢性腎衰血清肌酐和尿素氮的影響

*,p<O.05，**，p<0.01，與模型組比較