專利名稱：：一種治療腎功能衰竭的中藥組合物及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備方法，特別涉及一種治療腎功能衰竭的中藥組合物及其制備方法。
背景技術：
：腎功能衰竭尤其是慢性腎功能衰竭(CRF)，是由于多種原因造成的慢性進行性腎實質損害，致使腎臟不能維持其基本功能，導致氮質及其他代謝產物潴留體內，水、電解質及酸堿失衡，是慢性腎臟疾病的終末階段，病情危重，死亡率高，是中、西醫(yī)治療上的一大難題。近年來雖然人工腎技術及腎移植技術開展，為腎功能衰竭的治療拓開新的途徑；但由于費用及技術問題目前尚難普及使用，因而非透析療法在治療中仍占十分重要的地位。隨著中醫(yī)中藥對本病的深入研究，積累了較豐富的經驗，其治療的重要作用及優(yōu)勢日益受到學者的關注。中醫(yī)學對腎功能衰竭的治療方法主要有辨證論治和中藥灌腸療法。近年對此病的研究己逐漸深入，中藥在延緩腎功能衰竭的進展及治療尿毒癥，糾正和改善氮質血癥方面取得的療效引起了醫(yī)學界廣泛重視。中醫(yī)認為腎功能衰竭由多種急、慢性腎病遷延發(fā)展而致，濕熱瘀血互結是造成病情惡化的根本病理特點，脾腎陽虛，濕熱內蘊，瘀阻腎經的病理變化始終貫穿在腎病發(fā)生發(fā)展過程中(12)。由于臟腑功能失調，脾腎陽氣虧虛，氣化不及，升清降濁功能失常，導致無法疏導、轉輸、運化水液及毒物，而造成濕熱、血瘀、濕濁和毒素潴留，形成因虛致實、虛中夾實的復雜局面；這些夾雜的病邪，源于正虛，一旦滯留，又反過來阻礙正氣的升降，虛實寒熱間呈動態(tài)變化〔3〕。因為這些特點而導致病情的惡性循環(huán)而變得危重難治。一般認為CRF的中醫(yī)病機是正虛邪實，正虛包括陰陽氣血臟腑的虛損，邪實則有水濕、濕熱、瘀血、風動等諸種因素。在正虛方面，以脾腎虛弱(衰)占主導地位；邪實中瘀血為標邪之首，濕熱之邪不僅貫穿CRF病程之中，更是促成病情惡化的重要誘因。邪實方面，濕濁則是腎功能失代償期前外來濕邪或體內津液生化障礙的病理產物；CRF的演變過程中往往因邪實致虛，繼而在體虛的基礎上產生實邪，出現(xiàn)虛實夾雜的現(xiàn)象。腎絡瘀阻是CRF的基本病理基礎；脾失健運，升降失司是CRF的重要病機。本方淫羊藿、黃芪、茯苓、大黃配伍，針對慢性腎衰患者的正虛邪實，采用溫陽補腎、益氣健脾、化濕降濁、活血化淤的方法辨證施治。主要用于慢性腎功能衰竭氮質血癥期和尿毒癥早期，中醫(yī)辨證屬脾腎陽虛癥。臨床表現(xiàn)為面色皚白或晦暗，四肢不溫，腰膝酸軟；足跟疼痛，浮腫以腰下為重，泛惡嘔吐，不思飲食，少尿，甚至無尿，但亦有小便清長，尿中泡沒甚多。脈沉細，苔薄質淡而白。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于提供一種中藥組合物及其制劑的制備方法，本發(fā)明的另一目的在于提供該中藥組合物制劑的用途。本發(fā)明是通過如下技術方案實現(xiàn)的本發(fā)明中藥組合物的原料組成如下淫羊藿7-20份黃芪5-15份大黃5-10份茯苓5-15份。上述原料藥的優(yōu)選重量配比如下淫羊藿10份黃芪7.5份茯苓12.5份。上述原料藥的優(yōu)選重量配比如下淫羊藿12.5份黃芪10份茯苓10份。上述原料藥的優(yōu)選重量配比如下淫羊藿7.5份黃芪10份茯苓12.5份。上述原料藥的優(yōu)選重量配比如下大黃7.5份大黃7.5份大黃10份淫羊藿17.5份黃芪7.5份大黃5份茯苓7.5份。上述中藥組合物的原料藥，經過提取、粉碎后，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床可以接受的片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、口服液體制劑或注射劑。本發(fā)明組合物的具體制備工藝如下取淫羊藿、大黃加50%—80%的乙醇滲漉或回流提取，將提取液減壓回收乙醇得浸膏；取茯苓，將其5%—20%粉碎成細粉備用，剩余茯苓和黃芪一起用水煎煮提取，提取液濃縮成浸膏；合并醇提浸膏與水提浸膏，加入常規(guī)輔料，與茯苓細粉混合，按常規(guī)工藝，制成臨床可以接受的片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、口服液體制劑或注射劑。本發(fā)明組合物的優(yōu)選制備工藝如下取淫羊藿、大黃加70%的乙醇滲漉或回流提取，將提取液減壓回收乙醇得浸膏；取茯苓，將其7%粉碎成細粉備用，剩余茯苓和黃芪一起用水煎煮提取，提取液濃縮成浸膏；合并醇提浸膏與水提浸膏，加入常規(guī)輔料，與茯苓細粉混合，按常規(guī)工藝，制成片劑。本發(fā)明藥物具有溫腎助陽、益氣健脾、通腑瀉濁的功效。用于腎功能衰竭氮質血癥期和尿毒癥早期，本品可降低血尿素氮、肌酐；改善和保護腎功能，推遲開始透析時間，減少透析次數；改善腎性貧血，具有調節(jié)提高人體免疫功能的作用。方解本方治證由脾腎陽虛，濕熱內蘊，淤阻腎經所致。由于臟腑功能失調，脾腎陽氣虧虛，氣化不及，升清降濁功能失常，導致無法疏導、運輸、汽化水液及毒物，而造成濕熱、血淤、濕濁和毒素潴留，形成因虛致實，虛中夾實的復雜局面；這些夾雜的病邪，源于正虛，一旦滯留，又反過來阻礙正氣的升降，虛實寒熱間呈動態(tài)變化。治宜溫腎助陽，益氣健脾，通腑瀉濁。方中淫羊藿辛甘溫，溫腎助陽為方中君藥；黃芪甘溫升陽，益氣健脾，與淫羊藿相配，加強溫腎助陽之功，為方中臣藥；茯苓甘平，補脾腎，滲濕濁；大黃性味苦寒，通腑瀉濁，皆為佐藥。諸藥相合，共奏溫腎助陽，益氣健脾，通腑瀉濁的功效。下述試驗和實施例用于進一步說明但不限于本發(fā)明試驗例i、本發(fā)明藥物對腺嘌Rt^fr侵性腎功能衰竭大鼠的影響取雄性大鼠62只，隨機分成6組正常對照組、模型對照組、本發(fā)明藥物片劑低、中、高劑量組和陽性對照(尿毒清顆粒)組。除正常對照組7只外，其余各組均為ll只。正常對照組、模型對照組灌胃給予等體積蒸餾水，本發(fā)明藥物片劑低、中、高劑量組經灌胃分別給予5g/kg、10g/kg、20g/kg和尿毒清顆粒組灌胃給予尿毒清4.0g/kg，每日一次，連續(xù)一周后，除正常對照組外，其余各組動物灌胃給予腺嘌呤250mg/kg，灌胃lh后再分別按組、按量給予上述藥物，連續(xù)21日，后停止灌服腺嘌呤，其余藥物繼續(xù)應用1周。在實驗結束前2日將大鼠置于代謝籠中，禁食不禁水，收集24h尿液，測定尿量、尿蛋白及總蛋白。末次給藥后1小時處死大鼠，取血進行血液學和生化指標檢測，即紅細胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)血中鉀(K)、鈉(Na)、釣(Ca)磷(P)等。取腎臟做病理學檢査，經10%甲醛溶液固定后取材，按常規(guī)石臘包埋切片，服染色，進行光鏡檢査。結果本發(fā)明藥物片劑對腺嘌呤所致CRF大鼠的癥狀有緩解作用，可降低大鼠血BUN、Cr、及血K，減少尿蛋白，同時本發(fā)明藥物片劑對腎衰大鼠的貧血狀態(tài)也有所改善。結果見表l、2、3、4。表l本發(fā)明藥物片劑對腺嘌呤所致CRF大鼠BUN、Cr水平的影響("O<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注與正常對照組比較豐p〈0.05，林p〈0.01;林承p〈0.001;與模型組比較Ap〈0.05，厶Ap〈0.01'表2本發(fā)明藥物片劑對腺嘌吟所致CRF大鼠血液離子的影響6±^)動物數組另IJ(只)劑量(g/kg)K(mmol/L)Na(陽I/L)Ca(mmol/L)P(mmol/L)正常對照組7一5.30±0,41138.2±2.142.2±0.142.97±0.43腺嘌呤模型對照組一6.34±0.20**139±1.822,34±0.213,23±0,57組合物片劑低劑量組85.51±0.44A139.5±1.412.34±0,182.81±0.7組合物片劑中劑量組10105.36±0.34AA140±1.942.34±0,183.62±0.99組合物片劑高劑量組9205.38±0.28AA139.3±1.502.28±0.173.73±1.03尿毒清顆粒組84.05.36±0.23AA140.5±2.202.33±0.132.78±0.82注與正常對照組比較林p〈0.01，與模型組比較Ap〈0.05，AAp〈0.01。表3本發(fā)明藥物片劑對腺嘌呤所致CRF大鼠血液學指標的影響(；±^)組別動物數(只)劑量(g/kg)RBC(T/L)Hb(g/L)正常對照組7一6.97±0.65133.7±13.1]模型對照組一4.82±1.22**104.6±15.26**組合物片劑低劑量組85.03±0.89***110.5±15.59*組合物片劑中劑量組10105.25±0.71***111.0±8.71**組合物片劑高劑量組9206.49±1.66A125.8±19.81A尿毒清顆粒組84.06.75±2.72130.0±36.69注與正常對照組比較4p〈0.05，**P<0.01,沐林p〈0.001;與模型組比較Ap〈0.05，A厶p〈0.01。表4本發(fā)明藥物片劑對腺嘌呤所致CRF大鼠24h尿蛋白、尿量、總蛋白的影響(x±s)動物數劑量尿蛋白尿量總蛋白組另IJ(只)(g/kg)(g/24h)(ml/24h)(g/24h)正常對照組6—6.97±0.654.2±0.648.85±1.62模型對照組6—4.82±1.22**16.32±5.07***182.44±82.17***組合物片劑低劑量組65.03±0.89***15.8±2.45***104.87±36.80***,組合物片劑中劑量組6105.25±0.71***16.33±,4.08***81.63±24.00***A組合物片劑高劑量組6206.49±1.66A12.75±2.44***56.66±34.80**AA尿毒清顆粒組64.06.75±2.7212.93±5.72**74.08±50.64*A注與正常對照組比較承P〈0.05，**p<0.01,***p<0.001;與模型組比較Ap〈0.05，厶Ap〈0.01。試驗例2、本發(fā)明藥物片劑對腎5/6切除致慢性腎功能衰竭大鼠的影響取雄性大鼠80只，分成三組，正常對照組、假手術對照組和手術組，正常8對照組和假手術對照組各8只，其余(64只)為手術組。手術組大鼠30mg/kg戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉，仰位固定、局部去毛、消毒后腹部正中切口，暴露腎臟，分離腎包膜，摘除右腎，同時將左腎切除2/3(上下極及側緣)，明膠海綿壓迫止血，關閉腹腔。假手術對照組大鼠切開腹腔后，分離腎包膜但不切除腎臟。術后兩周將手術組存活大鼠(60只)按體重隨機分為五組模型對照組，本發(fā)明藥物片劑低、中、高劑量組，尿毒清顆粒組(陽性對照組)，每組12只。正常對照組、模型對照組灌胃給予蒸餾水2ml/100g，本發(fā)明藥物片劑低、中、高劑量組分別灌胃給予5g/kg、10g/kg、20g/kg和尿毒清顆粒組灌胃給予尿毒清4.0g/kg，連續(xù)給藥9周。在實驗結束前2日將大鼠置于代謝籠中，禁食不禁水，收集24h尿液，測定尿量、尿蛋白及總蛋白。末次給藥后1小時將大鼠處死，取血液和血清檢測血液學和生化指標，即紅細胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、血中鉀(K)、鈉(Na)、鈣(Ca)、磷(P)等。取殘留腎臟做病理學檢查，經10%甲醛溶液固定后取材，按常規(guī)石臘包埋切片，HE染色，進行光鏡檢查。結果本發(fā)明藥物片劑對5/6腎切除所致CRF大鼠的癥狀有所緩解，中高劑量組可降低大鼠血BUN、Cr及血K，減少尿蛋白量，同時本發(fā)明藥物片劑高劑量組對腎衰大鼠的貧血狀態(tài)也有改善作用，結果見表5、6、7、8。表5本發(fā)明藥物片劑對腎5/6切除所致CRF大鼠BUN、Cr的影響(^±0<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注與假手術組比較林P〈0.01，林承p〈0.001,與模型對照組比較Ap〈0.05,AAp<0.01。表6本發(fā)明藥物片劑對腎5/6切除所致CRF大鼠血液離子的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表7本發(fā)明藥物片劑對腎5/6切除致CRF大鼠血液學的影響(；±^)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表8本發(fā)明藥物片劑對腎5/6切除致CRF大鼠24h尿蛋白、尿量、總蛋白的影響("O<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注與假手術組比較沐P〈0.05，林p〈0.01，***p<0.001;與模型對照組比較AP<0.05。試驗例3、本發(fā)明藥物片劑對綿羊紅細胞所致溶血素抗體生成的影響綿羊紅細胞懸液制備無菌條件下從健康成年綿羊頸靜脈取血，置于內有玻璃珠的滅菌瓶中，搖動10分鐘以除去纖維蛋白，加入相當于羊血體積4倍的Alsever溶液搖勻，置于4"C冰箱備用。臨用時取上述保存的羊紅細胞，用生理鹽水洗滌3次，每次1500rpm離心5分鐘，棄去上清，用生理鹽水以3:5(V:V)稀釋。取昆明種小鼠50只，雌雄各半，按性別體重隨機分為5組正常對照組，組合物片劑低、中、高劑量組，左旋咪唑組(陽性對照組)，各組動物分別灌胃給予生理鹽水0.2ml/10g，組合物片劑7.2、14.4和28.8g生藥/kg，左旋咪唑0.05g/kg，連續(xù)給藥10天，給藥后第5天腹腔注射羊紅細胞懸液0.2ml/只，末次給藥后lh摘眼球取血于離心管內，室溫放置4h后2000rpm離心10分鐘，取血清，生理鹽水稀釋400倍。取稀釋血清lml、羊紅細胞O.5ml、1:10豚鼠血清稀釋液(lml)于試管中，37X:水浴10分鐘，冰浴中止反應后2000rpra離心，取上清lml、都氏試劑3ml于試管內，混勻。同時取羊紅細胞稀釋液0.25ml、都氏試劑4ml于另一試管內，混勻。于540mn測定各管吸光度。取脾臟、^f腺稱重，計算臟器系數。結果本發(fā)明藥物片劑能促進小鼠綿羊紅細胞所致溶血素抗體的生成及免疫器官、胸腺、脾臟的增重。說明其對體液免疫功能有一定的增強作用，結果見表9。表9本發(fā)明藥物片劑對小鼠綿羊紅細胞所致溶血素抗體生成的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注與正常對照組比較豐p〈0.05,**p<0.01。實驗例4、本發(fā)明藥物片劑對小鼠炭粒廓清的影響取雄性小鼠50只，隨機分為5組，每組10只，分別為正常對照組，組合物片劑低、中、高劑量組，左旋咪唑組(陽性對照組)，各組分別灌胃給予生理鹽水0.2ml/10g，組合物片劑7.2、14.4和28.8g生藥/kg，左旋咪唑0.05g/kg，連續(xù)給藥8天，末次給藥后lh于小鼠尾靜脈注入稀釋印度墨汁0.lml/10g(印度墨汁用生理鹽水稀釋4倍)，于注入墨汁后2分鐘和10分鐘分別用毛細玻管從小鼠眶后靜脈從取血0.02ml，立刻吹入0.1%Na2C03液2ml中。取正常小鼠(未注射印度墨汁)血液溶于0.1%Na2C03液2ml校零，于光密度650nm,處比色，處死小鼠取肝、脾、稱重，計算吞噬指數和吞噬系數。結果組合物片劑大劑量組對細胞免疫有一定影響，可增強小鼠網狀內皮系統(tǒng)的吞噬功能，結果見表io。表10本發(fā)明藥物片劑對小鼠炭粒廓清的影響(^±^)組另IJ動物數(只)劑量(g/kg)吞噬指數K吞噬系數正常對照組10一0.022±0.0212.92±1.29組合物片劑低劑量組107.20.033±0.0252.81±0.95組合物片劑中劑量組1014.40.026±0.0143,47±1.31組合物片劑高劑量組1028.80.046±0.015*4.45±1.84*左旋咪唑100.050.047±0.019*4.28±1.48*注與正常對照組比較*<0.05。試驗小結1、本發(fā)明藥物對腺嘌呤、腎5/6切除所致慢性腎功能衰竭大鼠有降低BUN、Cr及血清鉀離子、減少尿蛋白，增加紅血球數和血紅蛋白含量。2、本發(fā)明藥物大劑量組對小鼠綿羊紅細胞所致溶血素抗體的生成有促進作用；增加免疫器官胸腺、脾臟重量。3、本發(fā)明藥物大劑量組可增強小鼠網狀內皮系統(tǒng)的吞噬功能。4、形態(tài)學觀察表明腺嘌呤與手術所致CRF模型成立。本發(fā)明藥物組顯示對腺嘌呤和去除5/6腎組織的CRF模型有加速腎臟排泄功能，防止損傷，促進組織代償修復的作用。12綜上所述，本發(fā)明藥物組合物能加速腎臟排泄、防止損傷、促進組織代償修復、改善腎功能，增強免疫、延緩腎衰病程進展，為臨床用藥提供了藥效學基礎。具體實施例方式以下結合實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但不應理解為對本發(fā)明的限制。實施例h顆粒劑制備淫羊藿10Kg黃芪7.5Kg大黃7.5Kg茯苓12.5Kg取淫羊藿、大黃加50%的乙醇回流提取，將提取液減壓回收乙醇得浸膏；取茯苓，將其5%粉碎成細粉備用，剩余茯苓和黃芪一起用水煎煮提取，提取液濃縮成浸膏；合并醇提浸膏與水提浸膏，加入常規(guī)輔料，與茯苓細粉混合，按常規(guī)工藝，制成顆粒劑。實施例2:片劑制備淫羊藿12.5Kg黃芪10Kg大黃7.5Kg茯苓10Kg取淫羊藿、大黃加70%的乙醇回流提取，將提取液減壓回收乙醇得浸膏；取茯苳，將其7%粉碎成細粉備用，剩余茯苓和黃芪一起用水煎煮提取，提取液濃縮成浸膏；合并醇提浸膏與水提浸膏，加入常規(guī)輔料，與茯苓細粉混合，按常規(guī)工藝，制成片劑。實施例3:膠囊劑的制備淫羊藿7.5Kg黃甚10Kg大黃10Kg茯苓12.5Kg取淫羊藿、大黃加80%的乙醇滲漉提取，將提取液減壓回收乙醇得浸膏；取茯茶，將其20%粉碎成細粉備用，剩余茯苳和黃芪一起用水煎煮提取，提取液濃縮成浸膏；合并醇提浸膏與水提浸膏，加入常規(guī)輔料，與茯苓細粉混合，按常規(guī)工藝，制成膠囊劑。實施例4:丸劑的制備淫羊藿17.5Kg黃芪7.5Kg大黃5Kg茯苓7.5Kg取淫羊藿、大黃加60%的乙醇滲漉提取，將提取液減壓回收乙醇得浸膏；取茯冬，將其20%粉碎成細粉備用，剩余茯苳和黃芪一起用水煎煮提取，提取液濃縮成浸膏；合并醇提浸膏與水提浸膏，加入常規(guī)輔料，與茯苓細粉混合，按常規(guī)工藝，制成丸劑。實施例5:口服液的制備淫羊藿20Kg黃芪5Kg大黃5Kg茯苓15Kg加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成口服液。權利要求1.一種治療腎功能衰竭的中藥組合物，其特征在于該中藥組合物的原料藥組成為淫羊藿7-20份黃芪5-15份大黃5-10份茯苓5-15份。2.如權利要求l所述的中藥組合物，其特征在于該中藥組合物的原料藥組成為淫羊藿10份黃芪7.5份大黃7.5份茯苓12.5份。3.如權利要求l所述的中藥組合物，其特征在于該中藥組合物的原料藥組成為淫羊藿12.5份黃芪10份大黃7.5份茯苓10份。4.如權利要求l所述的中藥組合物，其特征在于該中藥組合物的原料藥組成為淫羊藿7.5份黃芪10份大黃10份茯苓12.5份。5.如權利要求l所述的中藥組合物，其特征在于該中藥組合物的原料藥組成為淫羊藿17.5份黃芪7.5份大黃5份茯苓7.5份。6.如權利要求1、2、3、4或5所述的中藥組合物，其特征在于該中藥組合物制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、口服液體制劑或注射劑。7.如權利要求1、2、3、4或5所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于該方法為取淫羊藿、大黃加50%—80%的乙醇滲漉或回流提取，將提取液減壓回收乙醇得浸膏；取茯苓，將其5%—20%粉碎成細粉備用，剩余茯苳和黃芪一起用水煎煮提取，提取液濃縮成浸膏；合并醇提浸膏與水提浸膏，加入常規(guī)輔料，與茯苓細粉混合，按常規(guī)工藝，制成臨床可以接受的片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、口服液體制劑或注射劑。8.如權利要求7所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于該方法為取淫羊藿、大黃加70。/。的乙醇滲漉或回流提取，將提取液減壓回收乙醇得浸膏；取茯苓，將其7%粉碎成細粉備用，剩余茯苓和黃芪一起用水煎煮提取，提取液濃縮成浸膏；合并醇提浸膏與水提浸膏，加入常規(guī)輔料，與茯苓細粉混合，按常規(guī)工藝，制成片劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療腎功能衰竭的中藥組合物及其制備方法。其成分由淫羊藿、黃芪、大黃、茯苓四味中藥組成。本發(fā)明的中藥組合物具有溫腎助陽、益氣健脾、通腑瀉濁的功效。用于腎功能衰竭氮質血癥期和尿毒癥早期，可降低血尿素氮、肌酐；改善和保護腎功能，推遲開始透析時間，減少透析次數；改善腎性貧血，具有調節(jié)提高人體免疫功能的作用。文檔編號A61K36/185GK101524412SQ200910061678公開日2009年9月9日申請日期2009年4月23日優(yōu)先權日2009年4月23日發(fā)明者陽向,徐紹新,熊富良,飛肖,銘袁,黃志軍申請人:武漢健民中藥工程有限責任公司