一種治療慢性心衰藥物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種降血壓和可治療慢性心衰的藥物。此外，本發(fā)明還涉及以該藥物作為有效藥物成分，優(yōu)選一種或多種賦形劑或載體的藥物混合物，用于治療高血壓、慢性心衰、高血壓腦病等的藥物組合物。此外，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。
【專利說明】一種治療慢性心衰藥物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及治療慢性心衰藥物，特別是腦啡肽酶抑制劑Sacubitril和血管緊張 素受體阻滯劑纈沙坦的衍生物，更特別為Sacubitril-人參二醇-纈沙坦的酯鍵衍生物，該 衍生物及其鹽可用作降壓藥物和心腦血管保護劑用于治療高血壓、慢性心衰等疾??；本發(fā) 明還涉及該藥物的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 慢性心衰是由于慢性心臟病變和長期心室負(fù)荷過重，以致心肌收縮力減損，因心 血液排出困難，靜脈系統(tǒng)瘀血，而動脈系統(tǒng)搏出量減少，不能滿足組織代謝需要的一種心臟 疾病。本病臨床又分左心衰，右心衰和合心衰三種。多數(shù)右心衰乃左心衰影響到右心所致。 慢性心衰是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，也是最主要的死亡原因。
[0003] 高血壓腦病是指當(dāng)血壓突然升高超過腦血流自動調(diào)節(jié)的閾值（中心動脈壓大于 140mmHg)時，腦血流出現(xiàn)高灌注，毛細(xì)血管壓力過高，滲透性增強，導(dǎo)致腦水腫和顱內(nèi)壓增 高，甚至腦疝的形成，引起的一系列暫時性腦循環(huán)功能障礙的臨床表現(xiàn)。高血壓腦病為高 血壓病程中一種危及患者生命的嚴(yán)重情況，是內(nèi)科常見的急癥之一。起病急，進展快，及時 治療其癥狀可完全消失，若治療不及時或治療不當(dāng)則可導(dǎo)致不可逆腦損害及其他嚴(yán)重并發(fā) 癥，甚至可導(dǎo)致死亡。
[0004]LCZ696(結(jié)構(gòu)如下)為Sacubitril和纈沙坦以1:1摩爾比共結(jié)晶組成的復(fù)合物，溶 解后即解離為單獨的兩種成分，從化學(xué)的角度來講，它相當(dāng)于血管緊張素受體阻滯劑（ARB) 纈沙坦+腦啡肽酶抑制劑Sacubitril。LCZ696的臨床研究表明，和傳統(tǒng)的血管緊張素轉(zhuǎn)化 酶抑制劑（ACEI)類標(biāo)準(zhǔn)藥物依那普利相比，使用LCZ696的慢性心衰患者因心衰而住院的 次數(shù)減少了，其心血管死亡率也下降了。最終在接受新藥LCZ696的受試者中，這2項終點 指標(biāo)的發(fā)生風(fēng)險(無論是獨立風(fēng)險還是復(fù)合風(fēng)險)均下降了約20%。而全因死亡率的下降為 16%左右。

【權(quán)利要求】
1. 一種治療慢性心衰藥物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其化合物結(jié)構(gòu)式為：
其中，R為烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基、萜類結(jié)構(gòu)，R中的一個或多個氫可被氨基取代。
2. 權(quán)利要求1所述的西格列汀衍生物，"烷基"指具有一個到指定數(shù)目碳原子的直連或 支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、正戊基、正庚基、十二烷基、十八烷 基等；"芳基"指從芳香烴去除一個或多個氫原子所衍生的有機基團，優(yōu)選的芳基在芳烴中 有6-12個碳原子作為環(huán)碳原子；"芳烷基"指衍生自芳基烷的有機基團，其中烷基氫原子被 上述定義的芳基取代；"萜類"指的是具有（C5H8)n通式以及其含氧和不同飽和程度的衍生 物，可以看成是由異戊二烯或異戊烷以各種方式連結(jié)而成的一類化合物。
3. -種治療慢性心衰藥物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其化合物結(jié)構(gòu)式為：
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其特征是：以權(quán)利要求1所述的化合物作為有效藥物 成分，優(yōu)選一種或多種賦形劑或載體的混合物，用于治療高血壓、慢性心衰、高血壓腦病等 的藥物組合物。
5. -種權(quán)利要求3所述化合物的制備方法，其特征是：取1當(dāng)量的Sacubitril和1當(dāng) 量的纈沙坦，加入10倍量DMF使溶解；取1當(dāng)量人參二醇，1倍量的DCC和0. 15倍量的DMAP， 加入10倍量DMF，攪拌10分鐘后，將上述Sacubitril和纈沙坦溶液加入至反應(yīng)液中，室溫 攪拌24小時，HPLC監(jiān)測反應(yīng)，反應(yīng)完成后,將反應(yīng)液過濾，濾液加入5倍量娃膠炒干，置于 預(yù)先填裝的30倍量硅膠柱上，以二氯甲烷-甲醇（95:5)-二氯甲烷-甲醇（80:20)梯度 洗脫，收集含有目標(biāo)產(chǎn)物的流分（TLC監(jiān)測)，減壓蒸干，用丙酮-乙酸乙酯混合物重結(jié)晶，即 得。
【文檔編號】A61P9/04GK104473938SQ201410839265
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年12月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月30日
【發(fā)明者】管文珍, 洪建波, 楊建平 申請人:北京瑞都醫(yī)藥科技有限公司