可植入泵和用于可植入泵的插管的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于可植入泵的插管，所述插管包括：細長體，其具有通過其中的通道，并且在其遠端變窄；過濾器，在所述細長體近端與其集成，所述過濾器(i)具有大于所述通道的流道截面的橫截面，并且(ii)限定了開口，每個開口具有不大于2微米的高度；以及用于將所述細長體的所述近端連接到所述可植入泵的連接端口的部件。
【專利說明】可植入泵和用于可植入泵的插管
[0001] 本申請是迷你泵有限責任公司于2011年1月7日提交的申請?zhí)枮?200980126549. 2、發(fā)明名稱為"可植入泵和用于可植入泵的插管"的專利申請的分案申請。
[0002] 相關申請的奪叉引用
[0003] 本申請要求下述申請的優(yōu)先權和權益，并且通過引用將它們整體包含在此：在 2008年5月8日提交的美國臨時專利申請No. 61/051，422;在2008年10月30日提交 的美國臨時專利申請No. 61/197,751 ;在2008年10月30日提交的美國臨時專利申請 No. 61/197,769 ;在2008年11月3日提交的美國臨時專利申請No. 61/198,090 ;以及，在 2008年11月3日提交的美國臨時專利申請No. 61/198, 131。

【技術領域】
[0004] 在各個實施例中，本發(fā)明涉及可植入泵和用于這樣的泵的插管。

【背景技術】
[0005] 醫(yī)療經(jīng)常要求向病人的身體的特定部分施加治療劑（例如，藥劑、藥品等）。當病 人活得更長并且被確診患有慢性和/或衰弱的疾病時，可能的結果是更需要在病人身體各 處的目標區(qū)域內(nèi)施加更多的蛋白質(zhì)療法、小分子藥品和其他藥物治療。然而，一些疾病難于 使用當前可獲得的療法來治療，并且/或者需要向難于觸及的解剖區(qū)域用藥。
[0006] 病人的眼睛是難于達到的解剖區(qū)域的一個主要示例，并且，難于使用許多當前可 獲得的療法來治療許多損害視力的疾病，包括色素性視網(wǎng)膜炎、老年性黃斑變性（AMD)、糖 尿病視網(wǎng)膜病變和青光眼。例如，口服藥物會具有全身的副作用；局部施用可能刺痛并且引 起病人配合不佳；注射通常要求醫(yī)療到訪，會有疼痛并且有感染的風險；并且，緩釋植入物 通常必須在它們的供應窮盡后被去除（通常，根據(jù)臨床癥狀而改變劑量的能力有限）。
[0007] 另一個示例是癌癥，諸如乳腺癌或腦膜瘤，其中，通常通過靜脈向病人施加大劑量 的高毒性的化學治療，諸如雷帕霉素、貝伐珠單抗（例如，阿瓦斯?。┗蛞亮⑻婵担–PT-11)， 這可能導致在目標區(qū)域之外的多種不希望有的副作用。另一個示例是向膝蓋的藥物傳送， 其中，藥物經(jīng)常難于滲透無血管的軟骨組織以治療諸如骨關節(jié)炎的疾病。
[0008] 可植入的藥物傳送裝置可以具有可填充的藥物儲存器、用于傳送藥物的插管等， 可植入的藥物傳送裝置通常允許向指定的目標受控地提供藥物溶液。該裝置可以被動地控 制或主動地控制。在被動控制的裝置中，當例如手指按在藥物儲存器上時，抽出藥物。在主 動控制的裝置中，可以例如以有規(guī)律的間隔或隨著時間連續(xù)地自動抽出藥物。在任何一種 情況下，當在藥物儲存器內(nèi)的藥物耗盡時，醫(yī)生在把該植入的裝置留在患者身體內(nèi)的同時 可以使用例如注射器來重新注滿所述儲存器。這種手段可以最小化植入所需的外科切口， 并且通常避免未來或重復的侵入性外科手術或過程。
[0009] 然而，多個難題與可重新填充的藥物傳送裝置相關聯(lián)。傳統(tǒng)的藥物傳送裝置的一 種限制是它們通常不能動態(tài)地響應在該裝置中的改變（例如，故障、阻塞等）或在藥物傳送 目標中的改變。例如，在植入裝置的出口（例如，在插管的出口）的組織生長可能產(chǎn)生流體 限制。在該情況下，沒有反饋控制的被動和主動的藥物傳送裝置可能不提供期望的藥物流 速或劑量。類似地，在沒有反饋的情況下，可能在存在溫度波動的情況下，由于不同的制造 處理導致在藥物傳送裝置中有改變或其中使用不同的藥物處方的情況下，不能提供期望的 流速或劑量。
[0010] 因此，需要改進的可植入藥物傳送裝置。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 在各個實施例中，本發(fā)明描述了 一種可植入的藥物傳送泵，該可植入的藥物傳送 泵能夠響應于在泵內(nèi)部和/或藥物傳送目標中出現(xiàn)的改變。泵的這種能力提高了其治療價 值，并且也增強了病人的安全。例如，在此所述的泵的實施例包括一個或多個流量傳感器， 用于監(jiān)控通過泵的插管的液體（例如，藥物）流動。當例如流速偏離期望的速度時，泵中的 電路可以采取校正行為。替代地或補充地，在此所述的泵可以包括一個或多個壓力傳感器， 用于監(jiān)控在泵的至少一部分中的壓力。如果必要或期望，在泵內(nèi)的電路也可以基于所監(jiān)控 的壓力來調(diào)整泵的操作。在各個實施例中，流量傳感器位于泵的插管內(nèi)。壓力傳感器可能 同樣被如此布置，或被布置在泵內(nèi)的其他位置。
[0012] 例如泵的插管內(nèi)也可以存在各種其他部件，以進一步保證病人的安全。例如，插管 可以包括過濾器，以防止大粒子或可能的氣泡通過其中并且到達病人；以及/或者，包括止 回閥，用于防止從目標位置回流到泵的藥物儲存器。
[0013] 通常，在一個方面，本發(fā)明的實施例描述了一種可植入泵，所述可植入泵包括：藥 物儲存器；插管，用于從所述儲存器導引液體；用于強制液體從所述儲存器流過所述插管 的強制部件；傳感器，用于監(jiān)控與流過所述插管的液體相關的參數(shù)（例如，流速或壓力）；以 及，用于基于所監(jiān)控的參數(shù)來調(diào)整所述強制部件的電路。所述傳感器可以至少部分用聚對 二甲苯制造，并且可以經(jīng)由沿著所述插管延伸的金屬線電連接到所述電路。
[0014] 所述電路可以被編程來通過所述插管來提供預定劑量的藥物，并且，所述傳感器 可以是流量傳感器。例如，所述流量傳感器可以是熱流量傳感器。根據(jù)本發(fā)明的熱流量傳感 器可以包括與所述插管物理地相關聯(lián)的單個元件，所述單個元件既作為加熱器又作為溫度 傳感器。替代地，所述熱傳感器可以包括與所述插管物理地相關聯(lián)的加熱器和獨立溫度傳 感器。所述溫度傳感器可以位于所述加熱器的下游。作為另一種選擇，所述熱流量傳感器 包括加熱器與第一和第二溫度傳感器，它們都與所述插管物理地相關聯(lián)。所述第一溫度傳 感器可以位于所述加熱器的下游，并且所述第二溫度傳感器可以位于所述加熱器的上游。
[0015] 在另一個實施例中，所述流量傳感器是計時傳感器。計時傳感器可以包括加熱器 和第一溫度傳感器，它們都與所述插管物理地相關聯(lián)。所述第一溫度傳感器可以位于所述 加熱器的下游，并且，所述電路可以引起（i)要施加到所述加熱器的離散功率脈沖和（ii) 由所述第一溫度傳感器對于由所述加熱器加熱的液體的檢測。在一些情況下，第二溫度傳 感器與所述插管物理地相關聯(lián)，并且位于所述加熱器的上游。替代地，一個或多個第二溫度 傳感器可以與所述插管物理地相關聯(lián)，并且位于所述加熱器的下游。
[0016] 在另一個實施例中，所述計時傳感器包括兩個上游電極和兩個下游電極，它們都 與所述插管物理地相關聯(lián)。所述電路可以引起（i)要在所述兩個上游電極上施加的離散 電壓脈沖和（ii)由所述兩個下游電極對于流過所述插管的液體中產(chǎn)生的電化學脈沖的檢 測。
[0017] 在其他實施例中，所述流量傳感器包括在所述儲存器中的壓力傳感器和/或在所 述插管中的一個或多個壓力傳感器。而且，除了所述流量傳感器之外，所述泵可以進一步包 括溫度傳感器，所述溫度傳感器不接近所述流動的液體，并且便利對環(huán)境溫度波動進行補 償。
[0018] 在各個實施例中，所述強制部件包括：電解腔；可膨脹隔膜，其將所述腔和所述藥 物儲存器分離，并且在其間提供液體屏障；以及，電解電極，用于引起在所述電解腔中產(chǎn)生 氣體，由此膨脹所述隔膜，以便將液體從所述藥物儲存器強制流到所述插管內(nèi)。
[0019] 作為對于流量傳感器的替代或補充，可以包括一種壓力傳感器，以監(jiān)控在所述插 管內(nèi)的壓力。在一個實施例中，所述壓力傳感器位于所述插管的遠端（所述插管內(nèi)部或外 部），以測量在所述目標位置的壓力。所述電路可以因此基于在所述目標位置的所述監(jiān)控的 壓力來調(diào)整泵操作。在另一個實施例中，所述泵包括在所述插管中的止回閥，并且所述壓力 傳感器位于所述插管內(nèi)和所述止回閥的下游。在另一個實施例中，所述壓力傳感器位于所 述藥物儲存器中或接近在所述插管和所述藥物儲存器之間的接口。
[0020] 包括壓力傳感器的實施例也可以包括流量傳感器，用于監(jiān)控通過所述插管的液體 的流速。所述電路因此可以基于所述監(jiān)控的壓力和/或所述監(jiān)控的流量來檢測泵故障。
[0021] 總體而言，在另一個方面，本發(fā)明的實施例描述了一種用于可植入泵的插管。所述 插管可以包括：細長體，所述細長體具有通過其中的通道，并且在其遠端變窄；過濾器，與 所述細長體在其近端集成為一體；以及，用于將所述細長體的所述近端連接到所述可植入 泵的連接端口的部件。所述過濾器可以具有比所述通道的流道截面更大的橫截面，并且可 以限定開口，每一個開口具有不大于2微米的高度。例如，所述過濾器可以包括限定所述開 口的聚對二甲苯柱的陣列。
[0022] 在各個實施例中，所述插管進一步包括：流量傳感器，用于感測在所述通道內(nèi)的液 體流量；壓力傳感器，用于感測在插入所述插管的位置的壓力；電化學傳感器，其耦接到所 述細長體的遠端并且在其外部表面上；以及/或者，止回閥，用于防止在所述通道中的液體 的回流?？梢灾辽俨糠值赜镁蹖Χ妆街圃焖霾骞艿乃黾氶L體，并且所述細長體的至 少一部分可以被娃樹脂結構圍繞。
[0023] 在一個實施例中，所述插管的止回閥是常閉的，并且具有由施加到所述止回閥的 預裝力控制的破裂力。所述預裝力可能由在所述止回閥的兩個部件之間的靜摩擦和高度差 引起?？梢灾辽俨糠值赜镁蹖Χ妆綄又圃焖鲋够亻y。而且，可以向所述止回閥施加粘 合劑，并且/或者，所述止回閥可以包括至少一個微型加熱器，以便保持所述預裝力。
[0024] 通過參考下面的描述、附圖和權利要求，本發(fā)明實施例的這些和其他目的與優(yōu)點 和特征一起將變得更清楚。而且，應當明白，在此所述的各個實施例的特征不是相互排斥 的，并且可以以各種組合或置換存在，即使在此未使得明確。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0025] 在附圖中，相似的附圖標記在不同的視圖中通常指的是相同的部分。附圖也不必 然是成比例的，重點相反通常放在說明本發(fā)明的原理。在下面的說明中，參考下面的附圖來 描述本發(fā)明的各個實施例，其附圖中：
[0026] 圖IA以橫截面示意地圖示根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的可植入藥物傳送泵；
[0027] 圖IB以橫截面示意地圖示根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例的可植入藥物傳送裝置；
[0028] 圖2A示意地圖示基于熱效應或計時而工作的流量傳感器的一般化實施例；
[0029] 圖2B示意地圖示根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的基于電容壓力感測的流量傳感器；
[0030] 圖3-5示意地圖示根據(jù)本發(fā)明的各個實施例的熱效應流量傳感器；
[0031] 圖6-9示意地圖示根據(jù)本發(fā)明的各個實施例的基于計時的流量傳感器；
[0032] 圖IOA和圖IOB示意地圖示根據(jù)本發(fā)明的各個實施例的基于壓力感測的流量傳感 器；
[0033] 圖11示意地圖示根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的在可植入藥物傳送泵中的各個壓力 傳感器的布置；
[0034] 圖12是圖示在通常的可植入藥物傳送泵的插管上的壓力降和通過其中的液體流 速之間在通常的操作條件下的關系的圖；
[0035] 圖13是根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的插管的示意截面圖；
[0036] 圖14是根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的、在其端部之一集成了過濾器的插管的示意 截面圖；
[0037] 圖15是沿著線A-A的、在圖14中描述的過濾器的示意截面圖；
[0038] 圖16是根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的、在干燥之前的止回閥的示意側(cè)截面視圖；
[0039] 圖17是在干燥后的圖16的止回閥的示意側(cè)截面視圖；
[0040] 圖18是圖17的止回閥的示意平面圖；
[0041] 圖19是根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的、包括帶通止回閥的插管的示意截面圖；
[0042] 圖20A是根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例的、包括止回閥的插管的示意截面平面圖；
[0043] 圖20B是圖20A的止回閥的示意截面平面圖；
[0044] 圖20C是圖20A的止回閥的示意側(cè)截面圖；
[0045] 圖21是根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例的包括止回閥的插管的示意截面圖；
[0046] 圖22是根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例的包括止回閥的插管的示意側(cè)截面視圖；以 及
[0047] 圖23示意地圖示根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的耦接到插管的遠端的電化學傳感 器。

【具體實施方式】
[0048] 總體上，本發(fā)明的實施例涉及可植入在病人的身體內(nèi)（例如，在病人的眼睛或腦 部之內(nèi)）的藥物傳送泵。在特定實施例中，可植入的藥物傳送泵組合小尺寸和可填充的藥 物儲存器。小尺寸最小化藥物傳送泵對于病人帶來的不舒適，而可填充的儲存器允許在原 位再填充泵，而不是必須替換。因此，可以長時間向病人提供諸如藥物溶液的流體。
[0049] 可以結合各種類型的可植入藥物傳送泵來使用本發(fā)明的實施例。圖IA和IB示意 地圖示在病人的眼睛104內(nèi)植入的一種這樣的藥物傳送泵100(即，示例性電解泵100)的 兩種變型。然而，可以將泵100相反地植入在病人身體的其他部分中。例如，可以在腦部 的蛛網(wǎng)膜下腔空間中植入泵100以對于腦部提供化學療法或提供另一種療法（例如，通過 直接地對于腦部軟組織用藥），或在病人身體的任何部分中的腫瘤附近植入泵100以提供 化學療法，或在對葡萄糖代謝不良的胰腺中植入泵100以提供觸發(fā)胰島素釋放的藥劑（例 如，蛋白質(zhì)、病毒載體等），或在膝蓋植入泵100以提供將治療骨關節(jié)炎或其他軟骨疾病的 藥物，或在脊椎附近植入泵100以提供疼痛藥物治療或消炎，或在其他位置植入泵100。如 圖IA和IB中所示，泵100的實施例可以包括兩個主要部件：至少部分地被壁115圍繞的一 對腔108、112 ;以及，插管120。如圖IA中所示，圍繞腔108、112的壁115可以包括下述部 分或由下述部分組成：單獨的聚對二甲苯薄膜116和在其上的獨立的保護殼128,該獨立的 保護殼128由較硬的生物兼容材料構成（例如，醫(yī)用級聚丙烯）。替代地，如圖IB中所示， 壁115可以僅對應于保護殼128,保護殼128可以被涂敷聚對二甲苯。上腔108限定了藥 物儲存器，該藥物儲存器當用于治療病人時可以包含要以液體形式施用的藥物。就其而言， 下腔112可以包含液體，該液體當進行電解時散發(fā)氣體產(chǎn)物。例如，那個液體可以是水，水 可以被施加的電壓電解分離成氫氣和氧氣。替代地，作為其他示例，該電解液體可以是鹽溶 液（S卩，NaCl和H 2O)或包含硫酸鎂或硫酸鈉的溶液。在一個實施例中，兩個腔108U12被 褶皺隔膜124分離。換句話說，隔膜124在兩個腔108U12之間提供液體屏障。象單獨薄 膜116那樣，可以用例如聚對二甲苯構建隔膜124。
[0050] 如圖IA中所示，單獨薄膜116可以作為藥物儲存器108的外部屏障，并且保護殼 128可以提供硬表面，膜116向該硬表面施加壓力。在該情況下，殼128被穿孔，以允許眼 睛液體、腦部液體或其他體液移動。替代地，如圖IB中所示，保護殼128可以本身作為藥物 儲存器108的外部屏障，并且不被穿孔。在圖IA和IB中描述的兩個實施例中，保護殼128 可以防止外部壓力被施加到藥物儲存器108上。如圖IA中所示，保護殼128的底部部分 126( S卩，底板126)可以包括縫合孔130。類似地，雖然在圖IA或圖IB中未示出，插管120 也可以包括沿著其側(cè)的縫合孔。可以使用縫合孔130把泵100縫合（即固定）到病人身體 中。
[0051] 也如圖IA中所示，為了向泵100供電并且使能與它的數(shù)據(jù)傳輸，電池和控制電路 132可以被嵌入（例如，密封）在腔108、112之下（即，在藥物儲存器108的單獨聚對二甲 苯薄膜116的底部部分和保護殼128的底板126之間），并且可以在保護殼128中集成感應 線圈136(例如，通過注塑）。圖IB更清楚地圖示密封殼體135,其用于容納電池和傳統(tǒng)的 控制電路132,但是為了簡單，圖IB未描述其中容納的部件。密封殼體135可以由生物兼容 的金屬（例如，鈦）或金屬合金構成。密封殼體135的底部可以是平坦的，或它可以是凹的 以有助于將可植入泵100適配在病人的眼睛104上。
[0052] 在一個實施例中，感應線圈136允許與外部裝置（例如，手機）的無線（例如，射 頻）通信。手機可以用于向控制電路132發(fā)送無線信號，以便編程、重新編程、操作、校準或 配置泵100。在一個實施例中，控制電路132通過跨越電解質(zhì)儲存器112的底部部分的金 屬互連（通孔）138來與在電解腔112中的電解電極134進行電通信。電解電極134可以 由例如鉬、金和/或其他金屬制成。如下進一步所述，控制電路132也控制泵100的抽吸行 為，包括下述的閉環(huán)控制過程。
[0053] 在一個實施例中，如圖IA中所示，插管120將藥物腔108連接到在用藥位置插入 的止回閥140。替代地或補充地，如圖IB中所示，止回閥140可以與插管120集成，并且位 于插管120的近端（即，在最接近藥物儲存器108的端部）。然而，更一般而言，止回閥140 可以位于沿著插管120的任何位置。另外，用于監(jiān)控通過插管120的藥物流（由此使得能 夠測量藥物量）的一個或多個流量傳感器144可以與插管120的近端、中間或遠端的部分 的一個或多個相關聯(lián)。可選地，如圖IA中所示，壓力傳感器148也可以在插管120的遠端 (即，在距離藥物室108最遠的端部）集成，以便測量在用藥位置（例如，玻璃體腔、肩囊、膝 蓋囊、大腦室、椎管等）的壓力。在一個實施例中，壓力傳感器148向控制電路132提供反 饋，以便可以通過閉環(huán)控制過程來測定藥物的流量。例如，在藥物目標區(qū)域中的提高的壓力 可能引起在來自泵100的藥物流量的降低。另外的壓力傳感器148可以沿著插管120集成 或被布置在泵100中的其他位置，例如如下參考圖11所述。另外，如下參考圖14和15進 一步所述，插管120也可以例如在其近端包括過濾器，用于防止大粒子或可能的氣泡通過 插管120而到達用藥位置。
[0054] 如圖IA中所示，插管120可以是單獨聚對二甲苯薄膜116的延伸。替代地，如圖IB 中所示，插管120可以是耦接到保護殼128的獨立部件（例如，聚對二甲苯部件）。例如，插 管120的近端可以通過在保護殼128中形成的液體連接端口插入，并且通過例如生物兼容 環(huán)氧樹脂膠150而粘結到保護殼128。可以圍繞插管120的一部分布置硅樹脂護套154 (參 見圖1B)，但是這是可選的（參見圖1A)。
[0055] 在一個實施例中，如圖IA中所示，填充口 152被與藥物儲存器108裝配在一起，并 且被密封劑（例如，生物兼容的環(huán)氧樹脂）156密封到單獨薄膜116和保護殼128。在另一 個實施例中，如圖IB中所示，可以通過保護殼128形成孔，孔中具有填充口 152。在另一個 實施例中，可以在泵100的其他位置形成填充口 152,并且填充口 152可以通過管道而連接 到藥物儲存器108。例如，填充口 152可以由生物兼容的材料模制，耦接到在密封殼體135 上的匹配凹槽，并且通過管道而連接到藥物儲存器108。在一個實施例中，該管道被插過在 圍繞藥物儲存器108的壁中形成的液體連接口，并且通過生物兼容的環(huán)氧樹脂膠而粘結到 藥物儲存器108。在任何一種情況下，填充口 152與藥物儲存器108流體連通，并且允許泵 100的操作員（例如，醫(yī)生）原位再填充藥物儲存器108 (例如，當在病人的眼睛104內(nèi)植入 泵100時）。通常，可以通過將填充針插入并通過填充口 152來再填充藥物儲存器108。
[0056] 在各個實施例中，泵100的主要部分（即，一對腔108、112和插管120)可通過使 用多個聚對二甲苯層加工單塊微加工和集成來制造。填充口 152、保護殼128和其他部件可 以在微加工步驟后與泵100裝配在一起。
[0057] 在操作中，當向電解電極134供應電流時，電解質(zhì)產(chǎn)生氣體，膨脹褶皺隔膜 124 (即，在圖IA和IB中將隔膜124向上移動），并且強制液體（例如，藥物）被導引出藥 物儲存器108、進入并通過插管120并且從其遠端出來到達用藥的目的位置?？膳蛎浀母裟?124中的褶皺或其他疊層允許大的膨脹程度，而當隔膜124松弛時不犧牲藥物儲存器108中 的體積。當停止電流時，電解質(zhì)氣體濃縮回其液體狀態(tài)，并且，隔膜124恢復其節(jié)省空間的 褶皺。
[0058] A.流量傳感器
[0059] 如在此所述，可以在可植入泵100中使用包括基于熱效應、計時和/或壓力的流量 傳感器的若干流量傳感器144中的任何一個。通常，流量傳感器144位于插管120內(nèi)，如圖 IA和IB中描述，并且用于感測在插管120內(nèi)的流體流。
[0060] 在一個實施例中，至少部分用聚對二甲苯制造流量傳感器144,聚對二甲苯是生物 兼容的薄膜聚合物。有益的是，這使得流量傳感器144能夠完全被集成到基于聚對二甲苯 的藥物泵100內(nèi)。參考用于描述基于聚對二甲苯的插管120的一部分的圖2A，基于熱效應 和計時的傳感器144也可以包括在插管120的聚對二甲苯液體通道160中嵌入的薄膜金屬 元件158。如下進一步所述，這些薄膜金屬元件158可以用于形成諸如加熱器和電阻溫度裝 置（"RTD"）的裝置。
[0061] 基于壓力感測的流量傳感器144可以以多種方式的任何一種來工作。例如，可以 有利地使用本領域普通技術人員公知的電容、壓阻和壓電技術及其他技術等。在圖2B中示 出位于插管120的流動通道160內(nèi)的、基于聚對二甲苯的電容壓力傳感器144的示例。在 此，流量傳感器144包括包圍在兩個電容板或薄膜168AU68B之間的空氣腔164?？梢杂美?如聚對二甲苯/金屬復合物制造薄膜168AU68B。包圍的空氣腔164可以或被密封或與大 氣壓相通。因此，增加傳感器144上的壓力（由于在通道160中的流速提高）使得上薄膜 168A向下彎曲，這表示在上下薄膜168A、168B之間的電容改變。類似地，減小傳感器144上 的壓力（由于在通道160中的流速降低）使得上薄膜168A向上彎曲，這再一次表示在上下 薄膜168A、168B之間的電容改變。
[0062] 可能期望聚對二甲苯作為與流過插管120的通道160的體液或藥物接觸的唯一材 料（例如，用于保證生物兼容能力，并且也防止薄膜金屬元件158和金屬電極168A、168B隨 著時間而降解）。因此，如圖2A和2B中所示，傳感器144可以被封裝在一個或多個聚對二 甲苯層172內(nèi)。另外，為了加強整體結構，并且防止機械損害，傳感器144也可以被封裝在 生物兼容的硅樹脂或環(huán)氧樹脂內(nèi)。
[0063] 通常，流量傳感器144連接到泵100的控制電路132 (參見圖1A)?？刂齐娐?32 通常被實現(xiàn)在印刷電路板（"PCB"）上，并且從流量傳感器144到控制電路132的金屬線路 可以與插管120的流體通道160平行。在與電路132的實際互連處，可以蝕刻掉覆蓋金屬 的聚對二甲苯層172。可以使用導電環(huán)氧樹脂、焊料或另一種適當?shù)恼辰Y劑來將暴露的金屬 焊盤粘結到PCB。
[0064] A. 1.熱流量傳感器
[0065] 在一個實施例中，熱流量傳感器144使用電阻加熱器來局部地加熱接近傳感器 144流動的流體。因此，如下進一步所述，可以使用一個或多個微型RTD測量的流動流體的 溫度提供了流速的指示。一個或多個RTD可以鄰近加熱器，或在一些情況下，加熱器本身可 以被同時用作RTD。
[0066] A. I. a.單加熱器熱流量傳感器
[0067] 參見圖3,在熱流量傳感器144的這種結構中，僅有與插管120物理地相關聯(lián)的單 個加熱器（在圖3和其后的一些附圖中被表示為"H")。在此，也將加熱器用作溫度傳感器。 控制電路132可以使用恒定功率或恒定電流來驅(qū)動加熱器。因此，在加熱器上的電壓降指 示流速。更具體地，隨著通過流體通道160的流速的增大，在加熱器上的電壓降降低。這是 因為提高流速通過更迅速地將熱量傳導走而降低了加熱線圈的有效電阻。雖然未示出，但 是控制電路132可以使用在流體通道160外部（例如，在插管120外部并且遠離流動的流 體）的另一個溫度傳感器補償環(huán)境溫度波動。
[0068] A. Lb.單加熱器、單溫度傳感器熱流量傳感器
[0069] 參考圖4,在熱流量傳感器144的這種結構中，有一個加熱器⑶和位于加熱器下 游的單個溫度傳感器（在圖4和隨后的一些附圖中被表示為"TS1"）。在這個實施例中，控 制電路132向上游加熱器施加功率，以便加熱流過加熱器的流體，并且，由下游溫度傳感器 感測的溫度隨著越來越高的前向流速而提高。更具體地，隨著在通道160中流動的流體的 越來越高的前向流速，加熱的流體在達到下游溫度傳感器之前具有較少的時間來散熱。再 一次，雖然未示出，控制電路132可以使用流體通道160外部（例如，在插管120之外并且 遠離流動的流體）的另一個溫度傳感器來補償環(huán)境溫度波動。
[0070] A. I. c.單加熱器、雙溫度傳感器熱流量傳感器
[0071] 參見圖5,在熱流量傳感器144的這種結構中，有單個加熱器（H)、位于加熱器下游 的第一溫度傳感器（TSl)和位于加熱器上游的第二溫度傳感器（在圖5和隨后的一些附圖 中被表示為"TS2"）。再一次，控制電路132向加熱器施加功率。兩個溫度傳感器的使用允 許定向流量感測。例如，對于前向流動（即，沿圖5中描述的流動箭頭176的方向的流動）， 由下游溫度傳感器TSl測量的溫度提高，而由上游溫度傳感器TS2測量的溫度降低。對于 反向流動（即，在沿流動箭頭176相反的方向的流動），相反情況成立。另外，雖然未示出， 但是控制電路132也可以使用在流體通道160外部（例如，在插管120外部并且遠離流動 的流體）的另一個溫度傳感器來補償環(huán)境溫度波動。
[0072] 替代地，使用圖5所示結構，不是單獨地測量兩個溫度傳感器的溫度，而是控制電 路132可以測量在兩個傳感器之間的差分溫度，以便計算流速。更具體地，如果第一溫度傳 感器TSl測量到比第二溫度傳感器TS2更高的溫度，則流體沿流動箭頭176的方向流動。如 果相反情況成立，則流體沿與流動箭頭176相反的方向流動。對于越來越高的流速，差分溫 度測量值增大。差分溫度測量值可以給出流速測量的更好靈敏度，這是因為由除了加熱器 之外的部件引起的環(huán)境溫度上的改變將以大體相同的方式影響兩個溫度傳感器，因此被抵 消。
[0073] 控制電路132可以連續(xù)地操作或可以脈動地操作在圖3-5中描述的每一個實施例 的加熱器（H)。脈動地操作加熱器可以導致節(jié)能，因為加熱器和溫度傳感器在流量測量之間 不必是激活的。例如，參考圖5,控制電路132可以向加熱器施加功率脈沖約20毫秒，以便 使其達到比環(huán)境高大約KTC的溫度。然后，可以在從加熱脈沖開始起大約60毫秒的時間 內(nèi)，使下游和上游溫度傳感器TS1、TS2之間的差分溫度平衡。因此，這個平衡差分溫度可以 與通過插管120的通道160的流速直接相關。
[0074] A. 2計時流量傳感器
[0075] 在一個實施例中，計時流量傳感器144在插管120的通道160內(nèi)流動的流體中產(chǎn) 生跟蹤脈沖，然后測量這個脈沖穿過某個距離所需的時間。這個測量的時間被定義為"傳輸 時間"，并且對應于線性流體速度，線性流體速度可以被轉(zhuǎn)換為體積流速。如下所述的一些 實施例使用加熱的液體的脈沖來作為示蹤物。在這些實施例中，如前，可以使用微型RTD來 檢測加熱的液體的脈沖。計時的幅度依賴于加熱器和溫度傳感器的間隔以及流體通道160 的尺寸。在如下所述的另一個實施例中，將電化學脈沖用作跟蹤器。在這個實施例中，可以 使用一對電極來檢測電化學脈沖。
[0076] A. 2. a.具有單個下游溫度傳感器的、單加熱器計時流量傳感器
[0077] 參考圖6,在計時流量傳感器144的這種結構中，有單個加熱器（H)和位于加熱器 下游的單個溫度傳感器（TSl)。控制電路132可以向上游加熱器施加離散功率脈沖。加熱 器可以然后向在加熱器附近的插管120的通道160中流動的流體傳送熱脈沖。當這個加熱 的流體的脈沖向下游前進時，它被下游溫度傳感器檢測到。在脈沖產(chǎn)生時間和加熱的流體 的下游檢測之間的延遲是傳輸時間。當流速增大時，傳輸時間減少。
[0078] A. 2. b.具有下游和上游溫度傳感器的單加熱器計時流量傳感器
[0079] 參考圖7,在計時流量傳感器144的這種結構中，有單個加熱器（H)、位于加熱器下 游的第一溫度傳感器（TSl)和位于加熱器上游的第二溫度傳感器（TS2)。再一次，控制電 路132可以向加熱器施加離散功率脈沖。兩個溫度傳感器可以然后用于檢測加熱的流體脈 沖。更具體地，使用兩個溫度傳感器允許雙向流動感測能力。對于前向流動（即，沿流動箭 頭176的方向的流動），下游溫度傳感器將檢測到熱脈沖，而上游傳感器將檢測不到。對于 反向流動（即，沿與流動箭頭176的方向相反的方向的流動），相反的情況成立。
[0080] 另外，除了獨立地測量在兩個溫度傳感器處的信號之外，控制電路132可以取代 地測量在該兩者之間的差分信號。這可以通過消除不是由示蹤物脈沖引起的溫度波動（例 如，由跟蹤器脈沖之外引起的環(huán)境溫度波動應當?shù)韧赜绊懨總€溫度傳感器，由此被抵消） 來得到流向的更精確的檢測及其傳輸時間。
[0081] A. 2. c.具有多個下游溫度傳感器的單加熱器計時流量傳感器
[0082] 參考圖8,在計時流量傳感器144的這種結構中，有單個加熱器（H)和位于加熱器 下游的兩個（TS1，TS2)或更多的溫度傳感器。再一次，控制電路132可以向加熱器施加離 散的功率脈沖。當產(chǎn)生的熱流體脈沖在流動箭頭176的方向上向下游前進時，它先被第一 溫度傳感器TSl檢測到，然后被第二TS2檢測到。在功率脈沖的產(chǎn)生和由相應的下游溫度 傳感器對于產(chǎn)生的加熱的流體脈沖的檢測之間的每個延遲時間可以被用作流速的指示。另 夕卜，在熱脈沖通過第一溫度傳感器和然后通過第二溫度傳感器之間的延遲時間也可以用于 確定流速。多個下游溫度傳感器的使用也允許擴展流量傳感器的范圍，因為較接近加熱器 的溫度傳感器更適合于較慢的流速（因為熱脈沖在達到較遠的下游傳感器之前可能從流 體消散），而在下游較遠的溫度傳感器更適合于較快的流速（因為熱脈沖當達到那些較遠 的下游傳感器時可能仍然存在于流體中）。
[0083] A. 2. d利用電化學脈沖的計時流量傳感器
[0084] 參考圖9,在計時流量傳感器144的這種結構中，有兩個上游電極174A、174B和兩 個下游電極178A、178B。電極174A、174B、178A、178B的每個可與在插管120的通道160中 流動的流體接觸。在這個實施例中，控制電路132可以使用兩個上游電極174AU74B在流 體中產(chǎn)生電化學脈沖。更具體地，可以在上游電極174AU74B上施加離散電壓脈沖，從而以 電化學方式改變在這些電極174AU74B附近的流體。通常，這些電化學變化是在流體的離 子濃度或PH值的小改變。電化學脈沖可以然后隨著流體流動向下游前進，并且被兩個下游 電極178A、178B檢測到。具體地說，控制電路132可以測量跨下游電極178A、178B的阻抗。 在一個實施例中，為了防止電解，使用AC阻抗測量。阻抗改變表明電化學脈沖的存在。在 電化學脈沖的脈沖產(chǎn)生時間和下游檢測之間的延遲是傳輸時間。同樣，當流速增大時，傳輸 時間減小
[0085] A. 3.基于壓力的流量傳感器
[0086] 可以在可植入泵100的各個位置使用基于壓力的流量傳感器144來測量流體系統(tǒng) 的關鍵點的壓力，由此推出通過插管120的流體流速。更具體地，在例如眼部藥物泵100中 遇到的流態(tài)通常是層流的。因此，在所測量的壓力和流體流速之間有公知的、近線性（即， 成正比）的關系。
[0087] A. 3. a.在藥物儲存器中的基于壓力的流量傳感器
[0088] 參考圖10A，在這種結構中，單個基于壓力的流量傳感器144位于藥物儲存器108 內(nèi)部。例如，回頭參考圖IA和1B，剛好在插管120的進入點之前，流量傳感器144可以與藥 物儲存器108的底板集成。因為通過插管120的流是層流的，所以在假定在插管120輸出 的壓力不改變的情況下，在藥物儲存器108中測量的壓力將與通過插管120的流體流速成 正比。更具體地，在藥物儲存器108內(nèi)測量的較高壓力指示通過插管120的較快流體流速， 并且在藥物儲存器108內(nèi)測量的較低壓力指示通過插管120的較慢流體流速。
[0089] A. 3. b.在藥物儲存器和在插管中的基于壓力的流量傳感器
[0090] 參考圖10B，在這種結構中，基于壓力的第一流量傳感器144A位于插管120的開 始位置（即，剛好在進入點之外），并且，基于壓力的第二流量傳感器144B位于插管120的 端部或位于插管120的長度之內(nèi)。例如，如圖IOB中所示，第一壓力傳感器144A位于藥物 儲存器108內(nèi)剛好在插管120的進入點之前，并且第二壓力傳感器144B位于插管120的長 度的大約一半的位置。再一次，因為通過插管120的流動是層流的，所以由兩個流量傳感器 144AU44B測量的壓力差將如下參考圖12進一步所述那樣與通過插管120的流體流速成 正比。有益的是，在這種結構中，在插管120出口的壓力不影響在差分壓力測量和通過插管 120的流體流速之間的關系。
[0091] A. 4對于測量的流速的響應
[0092] 響應于測量的流速，控制電路132可以采取校正行為，以便保證隨著時間通過插 管120的通道160提供正確的藥物劑量。例如，當控制電路132確定需要較高藥物流速時， 它可以提高到電解電極134的電流，以在電解腔112中產(chǎn)生更多的氣體，由此，進一步膨脹 隔膜124,并且提高通過插管120的流體流速。替代地，當控制電路132確定需要較低藥物 流速時，它可以減小到電解電極134的電流，以在電解腔112中產(chǎn)生更少的氣體，由此縮小 在隔膜124的膨脹，并且降低通過插管120的流體流速。取決于使用泵100的特定應用，流 過插管120的流體的流速要求可能為從nL/分到μ L/分的流速級。
[0093] Β.壓力傳感器
[0094] 在另一個方面，本發(fā)明的實施例涉及在可植入藥物泵100中布置一個或多個壓力 傳感器148,以用于監(jiān)控藥物目標區(qū)域和泵100的工作狀態(tài)的目的。例如，參考圖11，一個 或多個壓力傳感器148可以位于藥物儲存器108中、插管120內(nèi)或同時位于這兩個區(qū)域中， 以用于監(jiān)控目的。在每種情況下，在泵100內(nèi)的控制電路132可以接收（例如，經(jīng)由將每個 壓力傳感器148與控制電路132連接的金屬線路）并處理壓力數(shù)據(jù)。另外，基于壓力數(shù)據(jù)， 控制電路132可以調(diào)整泵100的操作，以避免過大的壓力，保持最佳壓力或壓力范圍，在泵 100故障的情況下防止對于病人的傷害，并且/或者補償環(huán)境改變或在藥物療程或解剖目 標上的改變。如圖11中進一步所示，泵100的插管120也可以包含在此所述的一個或多個 止回閥140和流量傳感器144。
[0095] B.L目標位置監(jiān)控
[0096] 位于插管120之內(nèi)或之上的壓力傳感器148可以用于測量和監(jiān)控在注射位置的局 部壓力。例如，如果在輸液期間需要知道注射位置的壓力，則可以將壓力傳感器148置于下 述兩個位置的任何一個處：（i)在插管120之內(nèi)或在其遠尖端（如在圖11中的壓力傳感器 148C的布置所示），或（ii)在插管120之外并且在其遠尖端（如在圖11中的壓力傳感器 148B的布置所示）。有益地，在插管120的遠尖端放置壓力傳感器148BU48C防止了在插 管120內(nèi)部的流體相關的壓力降在壓力讀取上引起錯誤。
[0097] 另一方面，如果只有當可植入泵100處于關閉狀態(tài)時需要知道注射位置的壓力， 則傳感器148可以被布置在：（i)插管120之內(nèi)且在止回閥140的下游（如在圖11中的壓 力傳感器148C和148D的布置所示），或（ii)在插管120之外和在其遠尖端（如在圖11中 的壓力傳感器148B的布置所示）。在止回閥140之前布置壓力傳感器148 (如在圖11中的 壓力傳感器148A的布置所示）可以提供藥物儲存器108中的壓力的測量。
[0098] 如上所述，控制電路132可以使用壓力傳感器讀數(shù)來觸發(fā)泵100的響應。例如，對 于包含青光眼藥物的眼睛藥物傳送泵100,如果眼壓（IOP)超過特定值，則泵100可以被啟 動，以傳送所計算的劑量的用于降低IOP的藥物。電路132可以在時間上平均壓力測量，以 消除偽警報的可能（即，被施加到眼睛的外部壓力、打噴嚏、膝彎曲等）。壓力傳感器148也 可以監(jiān)控IOP的隨后降低。這樣的配置特別適合于急性病的情況，其中，在IOP尖峰時立即 提供藥物。在慢性病的情況下，在幾天的療程上監(jiān)控壓力，劑量時間表或由泵100提供的藥 物量可以基于壓力數(shù)據(jù)而不同，以獲得最佳的治療值。
[0099] B. 2.泵工作狀態(tài)監(jiān)控
[0100] 控制電路132也可以使用位于藥物儲存器108之內(nèi)和/或插管120內(nèi)部的壓力傳 感器148來監(jiān)控泵100的工作狀態(tài)（例如，用于檢測泵100的故障）?？刂齐娐?32可以通 過下述方式來進行該監(jiān)控：僅考慮來自壓力傳感器148的數(shù)據(jù)，或結合上述的流量傳感器 144的一個或多個的讀數(shù)來分析來自壓力傳感器148的壓力數(shù)據(jù)。
[0101] 壓力傳感器和流量傳感器148、144 一起形成多點故障檢測系統(tǒng)。更具體地，參考 圖12,在通常的操作條件下，在插管120上的壓力降（在圖11中，ΛΡ = P1-P2或P1-P3 或P1-P4)將與由流量傳感器140測量的通過插管120的流速（Q)存在已知關系。這個 關系可以被表達為函數(shù)Q nmial ( Λ P)。也應當注意，在泵100出口的壓力幅度比泵100內(nèi)的 壓力小得多的情況下，僅需要藥物儲存器108內(nèi)的單個壓力傳感器148Α。在這種情況下， ΛΡ ^ Pl(參見圖 11)。
[0102] 相對于預期的關系（Qnmial(AP))的任何偏離一般表示一個或多個泵部件的問題。 有可能限定其間泵100持續(xù)地正常工作的泵狀態(tài)的可接受范圍。例如，圖12示出了構成可 接受的泵狀態(tài)的內(nèi)容。另一方面，不可接受的泵狀態(tài)（即，在Q nmial(AP)線的每側(cè)的可接 受范圍之外的狀態(tài)）應當觸發(fā)在泵100中的動作?？梢员槐玫目刂齐娐?32實現(xiàn)的這些動 作可以包括：向病人和/或醫(yī)生提供泵故障的通知，并且/或者將泵100置于待機模式中。 該通知可以通過如上所述向手持裝置的無線發(fā)送、通過可聽的聲音或通過泵100內(nèi)置的光 學信號傳送系統(tǒng)而發(fā)生。
[0103] 除了將泵狀態(tài)與已知的函數(shù)Qnmial(AP)相比較之外，另一種手段是控制電路132 將進行中的施藥期間的時變的泵狀態(tài)與由控制電路132記錄的先前施藥時的泵狀態(tài)相比 較。在這樣的情況下，任何較大的偏離指示對于泵100而言有些情況不正常，并且提供了將 泵100置于待機模式中和/或通知病人/醫(yī)生的基礎。
[0104] 為了示例性的目的，現(xiàn)在描述幾種可能的故障情況和它們的檢測。
[0105] Β. 2. a.插管泄漏
[0106] 如果插管120存在泄漏，則由流量傳感器144測量的流速將低于在給定測量的壓 力差的情況下預期的流速。
[0107] 2. b.插管的堵塞
[0108] 如果在插管120內(nèi)部或出口有堵塞，則由流量傳感器144測量的流速將低于在給 定測量的壓力差的情況下預期的流速。
[0109] B. 2. c.止回閥的故障
[0110] 如果止回閥140卡在關閉位置，則流量傳感器144將不顯示任何壓力，甚至是超過 止回閥的破裂壓力的壓力也不顯示。相反，如果止回閥140卡在打開位置，則流量傳感器 144將甚至在極低的壓力下也顯示流速。
[0111] B. 2. d.泵的致動器的故障
[0112] 如果泵100在運轉(zhuǎn)（例如，通過操作電解室112中的電解電極134)，但是藥物儲存 器108中的壓力沒有增加并且沒有顯示的流量，則指示泵的致動器有問題。類似地，如果高 速驅(qū)動泵100,并且在差分壓力（Λ P)和/或流速上有低于預期的增大，則這也表示泵的致 動器可能有問題。
[0113] 當然，即使使用多個壓力傳感器和/或流量傳感器148、144,也可能仍然難于區(qū)分 所有可能的故障機制。然而，從實用的角度看，這可能是不重要的，因為從在可接受范圍之 外的任何泵狀態(tài)推斷的問題的存在經(jīng)常比其精確的特性更重要。
[0114] C.插管的過濾器、止回閥和電化學傳感器
[0115] 如在此所述，插管120可以是藥物傳送泵100的多功能部件。如上所述，它可以包 括集成的流量傳感器144和/或壓力傳感器148。插管120可以具有的另外的集成功能部 件包括：過濾器，用于防止大粒子和可能的氣泡通過插管120進入用藥的位置（例如，病人 的眼睛104);止回閥140,用于防止流體從目標位置回流到插管的通道160內(nèi)；以及，在插 管120之外的其遠端的電化學傳感器312 (參見圖23)。
[0116] 圖13描述了根據(jù)本發(fā)明的一個實施例的插管120的示意截面圖。如所示，在這個 實施例中，插管120包括細長體180,用于限定通過其中的通道160。細長體180和通道160 的每個向其遠端184方向變窄。插管120的小直徑插入尖端幫助減小對于目標區(qū)域（例如 患者眼睛104)的手術損害。如上所述，插管120的細長體180可以包括聚對二甲苯或主 要由聚對二甲苯組成。而且，如參考圖IB所述（但是為了簡單在圖13中未示出），硅樹脂 (例如，硅樹脂護套154、硅樹脂涂層等）可以圍繞插管的聚對二甲苯體180的至少一部分， 以便提供保護層。
[0117] 在一個實施例中，通道160的內(nèi)部寬度是大約100微米，并且，細長體180的總寬 度w是大約400微米。以這種方式，通道寬度大得足以便利一個或多個流量傳感器140、壓 力傳感器148和/或止回閥140的集成。如上所述（例如，使用在細長體180的邊緣上沉積 并且例如被兩個聚對二甲苯層密封的導電線路），細長體180的邊緣可以用于將電連接從 每個流量、壓力和/或電化學傳感器144、148、312引導到控制電路132。在一個實施例中， 在插管120的遠端部分184,通道160的內(nèi)部寬度縮小到大約20微米到50微米，而細長體 180的寬度縮小到大約100微米。
[0118] C. L插管的過濾器
[0119] 小氣泡可能在通過填充口 152來填充和再填充可植入藥物傳送泵100期間被引入 藥物儲存器108內(nèi)，或可以通過藥物排氣來產(chǎn)生。雖然小氣泡如果被注入例如病人眼睛104 內(nèi)一般是無害的，但是它們可能影響在插管120的通道160中存在的止回閥140、流量傳感 器144和/或壓力傳感器148的功能。因此，非常期望防止氣泡進入通道160。如圖14所 示，過濾器188可以與插管的細長體180的近端192集成以用于這個目的。更具體地，可以 是聚對二甲苯網(wǎng)格的過濾器188可以使用例如生物兼容的環(huán)氧樹脂膠被粘結到插管的細 長體180的近端192。替代地，可以使用與用于形成插管的通道160相同的聚對二甲苯層來 制造過濾器188并且將其與插管120集成。
[0120] 如圖14所示，過濾器188可以具有比通道160的流道截面更大的橫截面，以便減 少過濾器188中的流阻。在一個實施例中，如圖15中所示，過濾器188限定了開口（例如， 通道）196,每個開口 196具有不大于2微米的截面尺寸（例如，高度）（例如，開口 196在截 面中的高度可以是1微米到2微米），以便防止較大的粒子和氣泡進入插管120的通道160 內(nèi)。開口 196可以如圖14和15中所示用過濾器188中的聚對二甲苯柱陣列定義。而且， 聚對二甲苯柱陣列200可以防止過濾器188的上下聚對二甲苯層的鉤住。
[0121] C. 2.插管的止回閥
[0122] 在一個實施例中，預裝力提供了插管120的止回閥140的預設破裂壓力（例如， 大于4psi)。另外，預裝力幫助在止回閥140中提供有效的密封，由此防止流體回流過插管 120。
[0123] 在圖16-18中示出了各個制造階段的具有向其施加預裝力的止回閥140。更具體 地，圖16描述了在將止回閥140干燥（例如，在空氣中）之前的止回閥140,而圖17和18 描述了在將止回閥140干燥之后的止回閥140。在一個實施例中，用三個聚對二甲苯層（例 如，用于密封盤204的第一層、用于閥座208的第二層和用于粘滯隔膜220的第三層）構造 止回閥140,雖然在替代實施例中，也可以使用其他材料來取代或補充聚對二甲苯。優(yōu)選的 是（雖然不必然），用于該三層的材料是柔性的、防水的和生物兼容的。
[0124] 如圖16-18中所示，止回閥140的主要結構包括位于止回閥座208的頂部的圓形 密封盤204?？梢杂美?0微米厚的聚對二甲苯層構造止回閥座208,并且，可以在座層 208中形成初始的階梯212 (例如，厚度為10微米）。在一個實施例中，系鏈216圍繞密封 盤204,并且被固定224到粘滯隔膜220的中心，以便將密封盤204固定在位?？梢杂美?聚對二甲苯構造系鏈216,并且，每個系鏈216可以具有大約5微米的厚度。對于其而言，粘 滯隔膜220被固定228到閥座層208的下級?？梢酝ㄟ^光刻（例如，使用犧牲光刻膠層） 或通過任何其他適當?shù)氖侄蝸硇纬芍够亻y140。
[0125] 因為聚對二甲苯與金屬粘結不良,所以金屬層（例如Pt/Au 500A/2500A或厚度 不同的其他金屬）可以被沉積并且用來減少在密封盤204和止回閥座208之間的初始粘 結。以這種方式，減少了初始打開止回閥140所需要的壓力。
[0126] 在一個實施例中，在作為最后制造步驟在溶劑中釋放所有光刻膠犧牲層后，剩下 粘滯隔膜220浮在其原始位置，如圖16所示，該原始位置與止回閥座208處于同一水平。 然而，在干燥了止回閥140 (例如，在空氣中）后，在止回閥座208層的下級和粘滯隔膜220 之間出現(xiàn)靜摩擦（部分地由于粘滯隔膜220的固定228和軟系鏈236)。因此經(jīng)由系鏈216 在密封盤204上產(chǎn)生朝向閥座208的向下的力（例如，預裝力），這如在圖17中的系鏈216 中的彎曲所示。在設置了這個預裝力后，可以施用粘合劑232(例如，環(huán)氧樹脂）以永久地 固定靜摩擦位置，并且防止在系鏈固定224和粘滯隔膜220之間出現(xiàn)分層。在施加粘合劑 232之前，可以在密封盤224和粘滯隔膜220上形成多個通孔，以便粘合劑232達到所有的 三個聚對二甲苯層。
[0127] 在一個實施例中，微金屬電阻加熱器被嵌在該三層聚對二甲苯之間。在出現(xiàn)靜摩 擦并且在止回閥密封接觸上施加了力后，可以向微型加熱器施加電流，以便融化該三個聚 對二甲苯層，并且將它們永久地粘合在一起。
[0128] 在操作中，止回閥140為插管120提供單向閥門，其允許藥物或其他流體從藥物儲 存器108流過插管120到達治療位置，同時防止來自治療位置的流體流過插管120而到達 藥物儲存器108。更具體地，用繩鏈住柔性密封盤204,以便它可以根據(jù)在密封盤204上下 的差分壓力緊靠閥座208或從閥座208柔性地延伸。例如，通過閥座208向密封盤204流 動的流體強制密封盤204柔性地從閥座208延伸（當超過破裂壓力時），由此允許流體通過 止回閥140。相反，在相反方向上流動的流體產(chǎn)生差分壓力，該差分壓力迫使密封盤204密 封地緊靠閥座208,由此防止流體流過止回閥140。結果，止回閥140為插管120提供了簡 單有效的單向閥門系統(tǒng)。
[0129] 圖19描述了止回閥140的替代實施例，即具有帶通結構的止回閥140。止回閥140 具有在系鏈位置252系住的兩個隔膜閥部分244、248。止回閥140可以用于例如控制通過 插管120的流體流（例如，當向流體施加設定的抽吸壓力時僅允許液體在前向上流動，并且 /或者防止液體在反向上回流）。
[0130] 在操作中，止回閥140的破裂壓力防止當泵100待機時通過密封部分246的泄漏， 但是當抽吸行為產(chǎn)生超過破裂壓力時的壓力時，閥門140將打開以允許前向流動。當流體 經(jīng)受極高（即，異常）的壓力時（例如，由于在操作或植入等期間的意外的力），止回閥140 將關閉前向流動。另外，止回閥140將防止由于眼壓導致的回流。
[0131] 更詳細而言，止回閥140包括第一常閉閥門244和第二常開閥門248。如果低于第 一閥門244的破裂壓力的前向壓力被施加到插管120中的流體，則第一閥門244將保持關 閉，并且沒有流體流動。然而，如果大于第一閥門244的破裂壓力的前向壓力被施加到插管 120中的流體，則第一閥門244將打開，并且流體將通過第一和第二閥門244、248流動。另 夕卜，如果前向壓力超過第二閥門248的破裂壓力，則第二閥門248將關閉，由此防止流體流 通過其中。最后，如果向插管120中的流體施加反向壓力，則第一閥門244將關閉，由此防 止沿著插管120的回流。
[0132] 現(xiàn)在參考圖20A-20C，例如具有大于2psi的破裂壓力的單個常閉止回閥140的實 施例在流量傳感器144上游集成在插管120內(nèi)。如前，這個實施例的止回閥140僅當施加 到插管120中的流體的壓力大于破裂壓力時打開。參考圖20B和20C，止回閥140的止回閥 密封環(huán)276的聚對二甲苯層可以直接地沉積在閥座280的金層（例如，在金表面上涂敷另 外的自組裝單層涂層）上。由于在金和聚對二甲苯之間的弱粘結，所以這個粘結容易松開， 由此允許止回閥140在超過破裂壓力時打開。由于在密封環(huán)276和閥座280之間沒有初始 的間隙，所以不允許任何回流泄漏。
[0133] 在圖21和22中分別示出了止回閥140A、140B的替代實施例。止回閥140A、140B 包括隔膜閥部分286、300、系鏈292、304和密封部分296、308,它們在超過破裂壓力時被釋 放。破裂壓力（即，用于打開每個閥門286、300的最小前向壓力）可以是大約200mm汞柱 或4psi。替代地，可以使用更高或更低的破裂壓力。
[0134] C. 3.插管的電化學傳感器
[0135] 在一個實施例中，如圖23中所示，電化學傳感器312被置于插管120上（例如，插 管120之外的其遠尖端），以在體內(nèi)監(jiān)控在諸如眼內(nèi)空間、腦脊液或脊椎的目標位置的例如 藥物濃度。如圖23中所示，傳感器312可以被置于插管120上，以便它在病人眼睛104中 植入插管120后完全地浸入眼內(nèi)流體中。傳感器312可以例如基于公知的電化學檢測原理 來工作，所述公知的電化學檢測原理例如是線性伏安法、循環(huán)伏安法、脈沖伏安法和其他技 術。這些技術通常包含向傳感器312的活性電極316施加不同的電壓波形。電極316表面 上的分子的氧化和還原產(chǎn)生電流，其可以被測量和用于確定在工作流體中的特定電化學活 性分子的濃度。
[0136] 在一個實施例中，傳感器312需要最少兩個電極316?？梢杂糜谛纬呻姌O316的材 料包括但是不限于碳、鉬和金。如前，金屬線路可能跨越插管120的長度，以將電極316電 連接到控制電路132。可以使用聚對二甲苯來將金屬線路與環(huán)境絕緣，同時傳感器312的電 極316可以與藥物目標位置處的流體直接地接觸。替代地，也可以向電極316施加薄膜或 分子，以修改它們的屬性，并且改善它們對于特定分子的檢測特異性。
[0137] 在各個實施例中，電化學傳感器312用于感測增長因子，諸如血管內(nèi)皮增長因子 ("VEGF"）和所有的VEGF衍生物（諸如VEGF A等）、細胞因子（諸如TNF α )、由泵100抽 吸的藥物或以其他方式施用（例如，局部地）的藥物、蛋白質(zhì)和/或糖（諸如葡萄糖）的濃 度水平。另外，電化學傳感器312可以用于測試抗壞血酸和氧氣水平并且/或者測試同滲 容摩、糖水平和腦脊液的其他化學物。
[0138] 在已經(jīng)描述了本發(fā)明的特定實施例后，對于本領域內(nèi)的普通技術人員顯然的是， 在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以使用包含在此公開的思想的其他實施例。因 此，所述實施例在各個方面都應當被看作僅是說明性的，而不是限定性的。
【權利要求】
1. 一種用于可植入泵的插管，所述插管包括： 細長體，其具有通過其中的通道，并且在其遠端變窄； 過濾器，在所述細長體近端與其集成，所述過濾器（i)具有大于所述通道的流道截面 的橫截面，并且（ii)限定了開口，每個開口具有不大于2微米的高度；以及 用于將所述細長體的所述近端連接到所述可植入泵的連接端口的部件。
2. 根據(jù)權利要求1所述的插管，還包括流量傳感器，用于感測所述通道中的流體流。
3. 根據(jù)權利要求1所述的插管，還包括壓力傳感器，用于感測插入所述插管的位置處 的壓力。
4. 根據(jù)權利要求1所述的插管，還包括電化學傳感器，其耦接到所述細長體的遠端。
5. 根據(jù)權利要求4所述的插管，其中，所述電化學傳感器位于所述細長體的外表面上。
6. 根據(jù)權利要求1所述的插管，還包括止回閥，用于防止在所述通道中的流體回流。
7. 根據(jù)權利要求6所述的插管，其中，所述止回閥是常閉的，并且所述止回閥的破裂壓 力被向所述止回閥施加的預裝力控制。
8. 根據(jù)權利要求7所述的插管，其中，所述預裝力是由在所述止回閥的兩個部件之間 的靜摩擦和高度差引起的。
9. 根據(jù)權利要求8所述的插管，還包括粘合劑，所述粘合劑被施加到所述止回閥以保 持所述預裝力。
10. 根據(jù)權利要求8所述的插管，其中，所述止回閥還包括至少一個微型加熱器，用于 保持所述預裝力。
11. 根據(jù)權利要求6所述的插管，其中，至少部分用聚對二甲苯層制造所述止回閥。
12. 根據(jù)權利要求1所述的插管，其中，至少部分用聚對二甲苯層制造所述細長體。
13. 根據(jù)權利要求1所述的插管，還包括硅樹脂結構，其圍繞所述細長體的至少一部 分。
14. 根據(jù)權利要求1所述的插管，其中，所述過濾器包括限定所述開口的聚對二甲苯柱 的陣列。
【文檔編號】A61M5/168GK104353150SQ201410562136
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2009年5月8日 優(yōu)先權日:2008年5月8日
【發(fā)明者】C·龐, J·什, F·蔣, S·卡菲, M·胡瑪云, Y·-C·苔 申請人:迷你泵有限責任公司