包含尼羅替尼或其鹽的藥物組合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及包含尼羅替尼或其鹽的藥物組合物。本發(fā)明涉及藥物組合物，特別是膠囊劑，該膠囊劑包含顆粒，所述的顆粒包含尼羅替尼或其鹽以及至少一種可藥用賦形劑。顆?？梢酝ㄟ^(guò)濕法制粒方法制備。
【專(zhuān)利說(shuō)明】包含尼羅替尼或其鹽的藥物組合物
[0001] 本申請(qǐng)為2007年9月25日提交的、發(fā)明名稱(chēng)為"包含尼羅替尼或其鹽的藥物組合 物"的PCT申請(qǐng)PCT/EP2007/060165的分案申請(qǐng)，所述PCT申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的日期為 2009 年 3 月 24 日，申請(qǐng)?zhí)枮?200780035356. 7。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含式I的治療性化合物（參見(jiàn)下文）、例 如尼羅替尼（nilotinib)。該藥物組合物可以通過(guò)用于制備顆粒的濕法制粒方法制備，隨后 將顆粒填充至膠囊中。

【背景技術(shù)】
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 尼羅替尼是4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2_嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲 基-IH-咪唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基]苯甲酰胺。尼羅替尼的特別有用的鹽是尼羅 替尼鹽酸鹽一水合物。這些治療性化合物具有Bcr-Abl的蛋白酪氨酸激酶（TK)活性抑制 劑的作用?？梢杂迷撝委熜曰衔镏委煹牟“Y的實(shí)例包括但不限于慢性粒細(xì)胞白血病和胃 腸道基質(zhì)腫瘤。
[0006] 需要將尼羅替尼和下文公開(kāi)的其它治療性化合物配制為藥物組合物，特別是固體 口服劑型，以便可以將化合物的治療性益處傳遞給需要的患者。本文提出了解決該需要的 挑戰(zhàn)是該治療性化合物的物理化學(xué)性質(zhì)。尼羅替尼及其鹽是水溶性差的化合物并且很難配 制和傳遞（即當(dāng)口服攝入后使其生物可利用）。本發(fā)明的目的是提供通過(guò)制備患者可以攝 入的固體口服劑型形式的藥物組合物的示例性解決方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 發(fā)明概沭
[0008] 本發(fā)明提供了新的藥物組合物，該藥物組合物包含式I的治療性化合物、例如尼 羅替尼或其鹽。藥物組合物是固體口服劑型、特別是膠囊劑形式。膠囊劑用與外相混合的 治療性化合物的顆粒填充，所述的外相包含至少一種可藥用賦形劑。制備顆粒的特別有用 的方法是濕法制粒方法。治療性化合物和任何可藥用賦形劑（例如表面活性劑）與純化水 (或有機(jī)溶劑）潤(rùn)濕成團(tuán)，隨后干燥以形成顆粒。特別有用的表面活性劑的實(shí)例是泊洛沙 姆、例如泊洛沙姆188。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)表面活性劑的應(yīng)用使其它賦形劑（例如潤(rùn)滑劑）的濃度降 低。
[0009] 在本發(fā)明另一個(gè)示例性實(shí)施方案中，制備顆粒的濕法制粒方法包括以下步驟：a) 形成治療性化合物（例如尼羅替尼或其鹽）和至少一種可藥用賦形劑的粉末混合物；b)在 攪拌下將制粒液體加入至粉末混合物中以形成濕團(tuán)塊；c)將濕團(tuán)塊制粒以形成濕顆粒并 且d)將濕顆粒干燥。
[0010] 發(fā)明詳沭
[0011] 本發(fā)明涉及包含治療性化合物的藥物組合物。該藥物組合物可以通過(guò)將治療性化 合物與制粒液體進(jìn)行濕法制粒以形成顆?；蝾w粒混合物而制備。顆粒或顆?；旌峡梢噪S后 包囊于硬明膠膠囊中、壓制成片劑或填充至小藥囊中以形成固體口服劑型。
[0012] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療性化合物"指的是式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物以及 該化合物的N-氧化物和可藥用鹽：
[0013]

【權(quán)利要求】
1. 藥物組合物，該藥物組合物是膠囊劑形式，其包含： 在直接混合物中的包含治療性化合物的顆粒以及至少一種可藥用賦形劑，其中所述的 治療性化合物是嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物，其為4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶 基]氨基]-N-[5-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-3-(三氟甲基）苯基]苯甲酰胺（也稱(chēng)為尼 羅替尼）或其可藥用鹽：
并且 其中所述的顆粒進(jìn)一步包含表面活性劑，其中所述的表面活性劑的濃度為占所述藥物 組合物重量的O至1%，并且 其中所述的藥物組合物包含潤(rùn)滑劑，其中所述的潤(rùn)滑劑的濃度不超過(guò)藥物組合物重量 的1%，以及 其中所述的藥物組合物進(jìn)一步包含乳糖一水合物，所述乳糖一水合物的量小于組合物 重量的40%。
2. 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的治療性化合物是尼羅替尼鹽酸鹽一水合物。
3. 權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中所述的潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
4. 權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中所述的表面活性劑是泊洛沙姆。
5. 權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其進(jìn)一步包含乳糖一水合物，所述乳糖一水合物的量 小于組合物重量的40%。
6. 權(quán)利要求3的藥物組合物，其進(jìn)一步包含乳糖一水合物，所述乳糖一水合物的量小 于組合物重量的40%。
7. 制備藥物組合物的方法，該方法包括以下步驟： 形成權(quán)利要求1中描述的治療性化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用賦形劑的 粉末混合物； 將粉末混合物用制粒液體潤(rùn)濕成團(tuán)并且捏和以形成濕顆粒；并且 將濕顆粒干燥以形成顆粒，任選進(jìn)一步包括將顆粒填入膠囊。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中制粒液體包括水。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中制粒液體以占粉末混合物重量的10%至25%的濃度存在。
10. 權(quán)利要求7的方法，其進(jìn)一步包括篩分顆粒的步驟。
11. 權(quán)利要求7的方法，其中將濕顆粒干燥至干燥失重值小于或等于干燥前濕顆粒重 量的2%。
12. 權(quán)利要求7的方法，其中所述的粉末混合物包含表面活性劑。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中所述的表面活性劑是泊洛沙姆。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中所述的泊洛沙姆是泊洛沙姆188。
15. 具有以下配方的藥物組合物：
其中百分比以占制劑總重量的重量百分比表示。
【文檔編號(hào)】A61K47/34GK104306350SQ201410535689
【公開(kāi)日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2007年9月25日 優(yōu)先權(quán)日:2006年9月27日
【發(fā)明者】N·布呂諾 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司