一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉，按重量份計算其配方組成包括L-門冬氨酸1600～1800份、甘露醇800～1200份、氫氧化鉀300～350份和氧化鎂120～160份，配方簡單，輔料較少，避免了因輔料添加過多而導致的副作用，提高臨床使用安全性，適于推廣。本發(fā)明還提供一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉的制備方法，通過對冷凍干燥工藝步驟，如升溫速度、保溫溫度、保溫時間以及壓力等參數(shù)的精確控制，使得到的注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉制備過程更加規(guī)范，產(chǎn)品質(zhì)量好，穩(wěn)定性高。
【專利說明】一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，特別是指一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉及其制備方法?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002] 注射用門冬氨酸鉀鎂，適應癥為電解質(zhì)補充藥?？捎糜诘外浹Y，洋地黃中毒引起 的心律失常（主要是室性心律失常）以及心肌炎后遺癥、充血性心力衰竭、心肌梗塞等的輔 助治療。門冬氨酸鉀鎂是門冬氨酸鉀鹽和鎂鹽的混合物，為電解質(zhì)補充藥。鎂和鉀是細胞 內(nèi)的重要陽離子，在多種酶反應和肌肉收縮過程中扮演著重要的角色，細胞內(nèi)外鉀離子、鈣 離子、鈉離子、鎂離子濃度的比例影響心肌收縮性。門冬氨酸是體內(nèi)草酰乙酸的前體，在三 羧酸循環(huán)中起重要作用。同時，門冬氨酸也參加鳥氨酸循環(huán)，促進氨和二氧化碳的代謝，使 之生在尿素，降低血中氨和二氧化碳的含量。門冬氨酸與細胞有很強的親和力，可作為鉀、 鎂離子進入細胞的載體，使鉀離子重返細胞內(nèi)，促進細胞除極化和細胞代謝，維持其正常功 能。鎂離子是生成糖原及高能磷酸酯不可缺少的物質(zhì)，可增強門冬氨酸鉀鹽的治療作用。
[0003] 目前，注射用門冬氨酸鉀鎂主要采用凍干粉的形式進行保存，但是由于注射用門 冬氨酸鉀鎂凍干粉在制備過程中，步驟控制過程不是很規(guī)范，以及參數(shù)控制不夠精確等問 題，導致得到的注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉的質(zhì)量不穩(wěn)定，保存期限因此具有較大波動范 圍，臨床使用風險較大，此外，為了提高藥物性能的穩(wěn)定性，添加多種輔料而導致的副作用 也加大了臨床使用的風險。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 鑒于此，本發(fā)明提供一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉及其制備方法，配方簡單，制 備步驟過程更加合理規(guī)范，適于推廣，得到的注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉品質(zhì)高穩(wěn)定性好， 臨床使用安全性高。
[0005] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是：
[0006] -種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉，按重量份計算其配方組成包括L-門冬氨酸 1600?1800份、甘露醇800?1200份、氫氧化鉀300?350份和氧化鎂120?160份，按 照下述步驟制備而成：S1配方準備、S2藥液配制、S3灌裝和S4冷凍干燥。
[0007] 進一步的，按重量份計算其配方組成包括L-門冬氨酸1700份、甘露醇1000份、氫 氧化鉀328份和氧化鎂140份。
[0008] 進一步的，所述步驟S2藥液配制包括：
[0009] S2-1 :將甘露醇分散在注射用水中，攪拌至溶解得到澄清液；
[0010] S2-2 :加入L-門冬氨酸、氫氧化鉀和氧化鎂，攪拌至完全溶解；
[0011] S2-3 :調(diào)節(jié)pH值至 6. 4 ?7. 6 ;
[0012] S2-4 :加入藥用活性炭，攪拌均勻，過濾除去藥用活性炭；
[0013] S2-5 :再次經(jīng)微孔濾膜過濾得到藥液。
[0014] 進一步的，所述步驟S4冷凍干燥包括：
[0015] S4-1 :對藥液進行降溫，降溫速度為0. 1?2°C/min，使藥液從室溫降 至-40?-50°C，并保溫4?12小時，得到半成品；
[0016] S4-2 :開啟真空泵抽真空，真空度為10?20帕；
[0017] S4-3 :進行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 1?2°C/min，使半成品逐漸升溫 至-25?-KTC，并保溫2?6小時；
[0018] S4-4 :進行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 1?2°C/min，使半成品逐漸升溫 至-5?(TC，并保溫12?24小時；
[0019] S4-5 :進行第三次升溫，第三次升溫速度為0. 1?2°C/min，使半成品逐漸升溫至 40?60°C，并保溫4?12小時。
[0020] 一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉的制備方法，包括步驟：Sl配方準備、S2藥液配 制、S3灌裝和S4冷凍干燥，其中，按重量份計算其配方組成包括L-門冬氨酸1600?1800 份、甘露醇800?1200份、氫氧化鉀300?350份和氧化鎂120?160份。
[0021] 進一步的，所述步驟S2藥液配制包括：
[0022] S2-1 :將甘露醇分散在注射用水中，攪拌至溶解得到澄清液；
[0023] S2-2 :加入L-門冬氨酸、氫氧化鉀和氧化鎂，攪拌至完全溶解；
[0024] S2-3 :調(diào)節(jié)pH值至 6. 4 ?7. 6 ;
[0025] S2-4 :加入藥用活性炭，攪拌均勻，過濾除去藥用活性炭；
[0026] S2-5 :再次經(jīng)微孔濾膜過濾得到藥液。
[0027] 進一步的，所述步驟S2-4中，先后依次經(jīng)過0. 45ym微孔濾膜進行過濾脫炭，和經(jīng) 過0. 22ym微孔濾膜進行精濾脫炭。
[0028] 進一步的，所述步驟S2-5中，經(jīng)過0. 22ym微孔濾膜進行精濾，得到藥液。
[0029] 進一步的，所述步驟S4冷凍干燥包括：
[0030] S4-1 :對藥液進行降溫，降溫速度為0. 1?2°C/min，使藥液從室溫降 至-40?-50°C，并保溫4?12小時，得到半成品；
[0031] S4-2 :開啟真空泵抽真空，真空度為10?20帕；
[0032] S4-3 :進行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 1?2°C/min，使半成品逐漸升溫 至-25?-KTC，并保溫2?6小時；
[0033] S4-4 :進行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 1?2°C/min，使半成品逐漸升溫 至-5?(TC，并保溫12?24小時；
[0034] S4-5 :進行第三次升溫，第三次升溫速度為0. 1?2°C/min，使半成品逐漸升溫至 40?60°C，并保溫4?12小時。
[0035] 進一步的，所述步驟S4冷凍干燥包括：
[0036] S4-1 :對藥液進行降溫，降溫速度為0. 1?I°C/min，使藥液從室溫降 至-43?-45°C，并保溫6?8小時，得到半成品；
[0037] S4-2 :開啟真空泵抽真空，真空度為10?15帕；
[0038] S4-3 :進行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 1?TC/min，使半成品逐漸升溫 至-19?-17°C，并保溫3?4小時；
[0039] S4-4 :進行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 1?TC/min，使半成品逐漸升溫 至-2?(TC，并保溫18?20小時；
[0040]S4-5:進行第三次升溫，第三次升溫速度為0. 1?1°C/min，使半成品逐漸升溫至 50?55°C，并保溫8?10小時。
[0041] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：
[0042] 本發(fā)明提供一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉及其制備方法，通過對工藝步驟的調(diào) 整，如升溫速度、保溫溫度、保溫時間以及壓力等參數(shù)的精確控制，以及多層過濾的控制等， 使得到的注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉品質(zhì)高穩(wěn)定性好，臨床使用安全性高，制備過程更加 規(guī)范，適于推廣。此外，本發(fā)明的配方簡單，輔料較少，避免了因輔料添加過多而導致的副作 用，提高臨床使用安全性。

【具體實施方式】
[0043] 為更好地理解本發(fā)明，下面通過以下實施例對本發(fā)明作進一步具體的闡述，但不 可理解為對本發(fā)明的限定，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)上述
【發(fā)明內(nèi)容】
所作的一些非本質(zhì)的 改進與調(diào)整，也視為落在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
[0044] 實施例一
[0045] 本發(fā)明提供一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉，按重量份計算其配方組成包括 L-門冬氨酸1700g、甘露醇1000g、氫氧化鉀328g和氧化鎂140g。
[0046] 注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉的制備方法，包括以下步驟：
[0047]SI配方準備；
[0048]S2藥液配制：
[0049]S2-1:將甘露醇分散在注射用水中，攪拌至溶解得到澄清液；
[0050]S2-2:加入L-門冬氨酸、氫氧化鉀和氧化鎂，攪拌至完全溶解；
[0051]S2-3:用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液pH值至6. 4,有效抑制了配方的水解，提高藥物的 穩(wěn)定性；
[0052]S2-4:加入藥用活性炭，攪拌30分鐘使其均勻分散，先后依次經(jīng)過0. 45iim微孔濾 膜進行粗濾脫炭，和經(jīng)過〇. 22ym微孔濾膜進行精濾脫炭，通過粗濾和精濾的多層次過濾 方法以提高制品的品質(zhì)，藥用活性炭用于吸附溶液中的雜質(zhì)，而不影響藥液的其它成分濃 度和藥性；
[0053]S2-5:檢驗合格后的藥液再次經(jīng)過0.22ym微孔濾膜進行精濾，得到合格藥液。
[0054] 本發(fā)明步驟S2藥液配制過程可提高L-門冬氨酸、氧化鎂、氫氧化鉀和甘露醇的分 散性和溶解性，進而提高藥液的質(zhì)量穩(wěn)定性。
[0055]S3 灌裝：
[0056] 調(diào)整分裝機至規(guī)定刻度，將藥液灌裝于玻璃瓶中，壓半膠塞。
[0057]S4冷凍干燥：
[0058]S4-1:將裝有合格藥液的玻璃瓶置于冷凍干燥機制品室層板上，開啟干燥箱制冷 機，對藥液進行降溫，降溫速度為0.rc/min，使藥液從室溫降至-45°c，并保溫6小時，待藥 液完全凍結(jié)實，預凍干過程結(jié)束，得到半成品，改善了藥物的含量和各組分物質(zhì)的穩(wěn)定性；
[0059] S4-2 :開啟真空泵抽真空，對半成品進行進一步冷凍干燥，真空度為10帕；
[0060]S4-3:進行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 5°C/min，使半成品逐漸升溫 至-19°C，并保溫4小時，使半成品中的水分完全凍干，改善了藥物的含量和各組分物質(zhì)的 穩(wěn)定性；
[0061] S4-4 :進行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 5°C/min，使半成品逐漸升溫至(TC, 并保溫18小時，(TC的保溫過渡階段不僅避免了直接出箱時因溫度驟變而導致的玻璃瓶膨 脹破裂和產(chǎn)品破壞，而且進一步改善了藥物的含量和各組分物質(zhì)的穩(wěn)定性；
[0062] S4-5 :進行第三次升溫，第三次升溫速度為rc/min，使半成品逐漸升溫至55°C， 并保溫8小時，出箱前升溫至高于室溫溫度環(huán)境下保溫，可以進一步保證藥物出箱前的穩(wěn) 定性和出箱后的適應性；
[0063] S4-6 :進行壓力試驗合格后，壓全膠塞，出箱，凍干結(jié)束，得到成品。
[0064] 本發(fā)明在步驟S4冷凍干燥過程中，對每個溫度的精確控制，以及保溫時長的控 制，保證了藥物的性能穩(wěn)定性，提高成品的質(zhì)量。
[0065] S5 包裝：
[0066] 扎鋁蓋、燈檢、包裝后入庫。
[0067] 實施例二至實施例三
[0068] 實施例二至實施例三中，注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉的組成配方如表1所示，其 制備方法均與實施例一相同，將實施例一至實施例三制得的成品在室溫條件下繼續(xù)進行穩(wěn) 定性研究，從表1數(shù)據(jù)可看出，所得到的注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉品質(zhì)高，穩(wěn)定性好，成 品含水量低，保存期限達到30個月以上。特別是實施例一，當注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉 的組成配方為L-門冬氨酸1700g、甘露醇1000g、氫氧化鉀328g和氧化鎂140g時，所得注 射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉的穩(wěn)定性最好，保存期限可達36個月。
[0069] 表1不同組成配方的注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉
[0070]

【權(quán)利要求】
1. 一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉，其特征在于，按重量份計算其配方組成包括L-門 冬氨酸1600?1800份、甘露醇800?1200份、氫氧化鉀300?350份和氧化鎂120?160 份，按照下述步驟制備而成：S1配方準備、S2藥液配制、S3灌裝和S4冷凍干燥。
2. 如權(quán)利要求1所述的注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉，其特征在于，按重量份計算其配 方組成包括L-門冬氨酸1700份、甘露醇1000份、氫氧化鉀328份和氧化鎂140份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉，其特征在于，所述步驟S2藥液 配制包括： S2-1 :將甘露醇分散在注射用水中，攪拌至溶解得到澄清液； S2-2 :加入L-門冬氨酸、氫氧化鉀和氧化鎂，攪拌至完全溶解； S2-3 :調(diào)節(jié)pH值至6. 4?7. 6 ; S2-4 :加入藥用活性炭，攪拌均勻，過濾除去藥用活性炭； S2-5 :再次經(jīng)微孔濾膜過濾得到藥液。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉，其特征在于，所述步驟S4冷凍 干燥包括： S4-1 :對藥液進行降溫，降溫速度為0. 1?2°C /min，使藥液從室溫降至-40?-50°C， 并保溫4?12小時，得到半成品； S4-2 :開啟真空泵抽真空，真空度為10?20帕； S4-3 :進行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 1?2°C /min，使半成品逐漸升溫 至-25?-10°C，并保溫2?6小時； S4-4 :進行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 1?2°C /min，使半成品逐漸升溫至-5? 〇°C，并保溫12?24小時； S4-5 :進行第三次升溫，第三次升溫速度為0. 1?2°C/min，使半成品逐漸升溫至40? 60°C，并保溫4?12小時。
5. -種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉的制備方法，其特征在于，包括步驟：S1配方準 備、S2藥液配制、S3灌裝和S4冷凍干燥，其中，按重量份計算其配方組成包括L-門冬氨酸 1600?1800份、甘露醇800?1200份、氫氧化鉀300?350份和氧化鎂120?160份。
6. 如權(quán)利要求5所述的注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉的制備方法，其特征在于，所述步 驟S2藥液配制包括： S2-1 :將甘露醇分散在注射用水中，攪拌至溶解得到澄清液； S2-2 :加入L-門冬氨酸、氫氧化鉀和氧化鎂，攪拌至完全溶解； S2-3 :調(diào)節(jié)pH值至6. 4?7. 6 ; S2-4 :加入藥用活性炭，攪拌均勻，過濾除去藥用活性炭； S2-5 :再次經(jīng)微孔濾膜過濾得到藥液。
7. 如權(quán)利要求6所述的注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉的制備方法，其特征在于，所述步 驟S2-4中，先后依次經(jīng)過0. 45 y m微孔濾膜進行過濾脫炭，和經(jīng)過0. 22 y m微孔濾膜進行 精濾脫炭。
8. 如權(quán)利要求6所述的注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉的制備方法，其特征在于，所述步 驟S2-5中，經(jīng)過0. 22 y m微孔濾膜進行精濾，得到藥液。
9. 如權(quán)利要求5所述的注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉的制備方法，其特征在于，所述步 驟S4冷凍干燥包括： S4-1 :對藥液進行降溫，降溫速度為0. 1?2°C /min，使藥液從室溫降至-40?-50°C， 并保溫4?12小時，得到半成品； S4-2 :開啟真空泵抽真空，真空度為10?20帕； S4-3 :進行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 1?2°C /min，使半成品逐漸升溫 至-25?-10°C，并保溫2?6小時； S4-4 :進行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 1?2°C /min，使半成品逐漸升溫至-5? 〇°C，并保溫12?24小時； S4-5 :進行第三次升溫，第三次升溫速度為0. 1?2°C/min，使半成品逐漸升溫至40? 60°C，并保溫4?12小時。
10.如權(quán)利要求9所述的注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉的制備方法，其特征在于，所述步 驟S4冷凍干燥包括： S4-1 :對藥液進行降溫，降溫速度為0. 1?1°C /min，使藥液從室溫降至-43?-45°C， 并保溫6?8小時，得到半成品； S4-2 :開啟真空泵抽真空，真空度為10?15帕； S4-3 :進行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 1?1°C /min，使半成品逐漸升溫 至-19?-17°C，并保溫3?4小時； S4-4 :進行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 1?1°C /min，使半成品逐漸升溫至-2? 0°C，并保溫18?20小時； S4-5 :進行第三次升溫，第三次升溫速度為0. 1?1°C /min，使半成品逐漸升溫至50? 55°C，并保溫8?10小時。
【文檔編號】A61K31/198GK104352452SQ201410531602
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年10月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月9日
【發(fā)明者】王志濤, 林小雪, 張麗華 申請人:海南通用康力制藥有限公司