專利名稱：注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及ー種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
在流行性出血熱(EHF)急性腎衰早期首先發(fā)生細(xì)胞能量代謝異常.因此尋求改善細(xì)胞能量代謝的藥物可望促進(jìn)腎功能的恢復(fù)。ATP為ー種輔酶。有改善肌體代謝的作用，參與體內(nèi)脂肪、蛋白質(zhì)、糖、核酸及核苷酸的代謝，同時(shí)又是體內(nèi)能量的主要來源。適用于細(xì)胞損傷后細(xì)胞酶減退引起的疾病。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本品對(duì)心肌細(xì)胞的電生理有明顯作用，可抑制慢反應(yīng)細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流，阻斷和延長(zhǎng)房室結(jié)折返環(huán)路的前向傳導(dǎo)，大劑量尚可阻斷房室旁路的折返性，具有增強(qiáng)迷走神經(jīng)的作用，可用室上性心動(dòng)過速。門冬氨酸鉀鎂是門冬氨酸、氫氧化鉀、氧化鎂的混合物。門冬氨酸是體內(nèi)草酰こ酸的前體，在三羧循環(huán)中起重要作用，同時(shí)門冬氨酸也參加烏氨酸循環(huán)，促進(jìn)氧和ニ氧化碳的代謝，使之生成尿素，降低血中氨和ニ氧化碳的含量，門冬氨酸與細(xì)胞有很強(qiáng)的親力，可作為鉀離子的載體，使離子重返細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)細(xì)胞除極化和細(xì)胞代謝，維持正常功能，鎂離子是生成糖原及高磷酸鍵不可少的物質(zhì)，可加強(qiáng)門冬氨酸鉀鹽的治療反應(yīng)，ATP可補(bǔ)充細(xì)胞代謝的所需能量，并有維持細(xì)胞鈉泵的功能。ATP門冬氨酸鉀鎂合用進(jìn)ー步增強(qiáng)了免疫藥物的廣泛性，有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，改善細(xì)胞功能，減少細(xì)胞壞死，促進(jìn)細(xì)胞恢復(fù)，進(jìn)ー步清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)作用，從而降低轉(zhuǎn)氨酶。所以ATP-門冬氨酸鉀鎂凍干粉組合物可以降低對(duì)于各種原因引起的肝臟及心臟均可導(dǎo)致的轉(zhuǎn)氨酶增高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供ー種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉組合物及其制備方法，該組合物能防治流行性出血熱急性腎功能衰竭。本發(fā)明的具體技術(shù)方案為ー種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉組合物，其特征在干，該組合物的主藥為質(zhì)量百分比，O. 1% 99. 9%的門冬氨酸、O. 1% 99. 9%的氫氧化鉀、O. 1% 99. 9%的氧化鎂和99. 9% O. 1% 的 ATP。ー種以上述組合物的主藥制備注射用凍干粉針的方法，其特征在于，具體操作步驟為(I)將處方量的門冬氨酸、氫氧化鉀、氧化鎂、ATP以及主藥O. I 10倍的甘露醇，直接加到注射用水中；(2)加入總體積O. 05%的活性炭攪拌30分鐘；
(3)通過鈦棒進(jìn)行脫碳循環(huán)過濾，時(shí)間30分鐘；(4)然后再通過O. 45 ym.O. 22 μ m進(jìn)行除菌循環(huán)過濾，時(shí)間30分鐘；
(5)取樣檢驗(yàn)符合要求后進(jìn)行灌裝確定裝量；(6)裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行冷凍干燥處理；(7)冷凍干燥完成后，出箱，即得注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉組合物。ATP可為細(xì)胞的三大代謝提供能量，并有維待細(xì)胞膜鈉泵的功能，ATP能刺激腎臟合成前前列腺(PG)，腎血流量和腎小球?yàn)V過率的目身調(diào)節(jié)需要局部PG的釋放。門冬氨酸鉀鎂(含鎂3. 9^4. 5mg/ml)中的Mg2+能防止ATP的脫氨基和去磷酸作用，從而保證較高濃度的ATP到達(dá)組織中.提高ATP的有效利用率，Mg2+還能拮抗Ca2+內(nèi)流.對(duì)維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性也有一定的作用。門冬氨酸在人體內(nèi)是草酰こ酸的前體，在三羧酸循環(huán)中起重要作用，井能促進(jìn)細(xì)胞對(duì)鉀、鎂離子的攝取，所以說ATP-門冬氨酸鉀鎂對(duì)于流行性出血熱急性腎功能衰竭有明顯的防治作用。本發(fā)明用凍干エ藝生產(chǎn)注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉組合物有以下優(yōu)點(diǎn)1)液體加 エ方便，簡(jiǎn)化了無菌作業(yè)過程；2)提高了制劑的穩(wěn)定性；3)無需經(jīng)過熱處理就能去除產(chǎn)品中的水分；4)增強(qiáng)了制劑的復(fù)水(溶解)性。
具體實(shí)施例方式為了使本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)ー步闡述本發(fā)明。為了保證試驗(yàn)結(jié)果的一致性，本發(fā)明實(shí)施例所使用了相同的原料、輔料、西林瓶及膠塞，并采用了一致的真空冷凍干燥エ藝制備注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉組合物。實(shí)施例一、注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉組合物，以1000支計(jì)處方
門冬氨酸HoOg
氫氧化鉀163. 5g
氧化鎂70g
ATP15g
甘露醇7っ叫 注射用水5000ml制備エ藝I)將處方量的的門冬氨酸氫氧化鉀、氧化鎂、ATP、甘露醇置配制罐內(nèi)，加入注射用水，攪拌溶解并混合均勻，加入O. 05%的活性炭攪拌30分鐘。然后通過鈦棒進(jìn)行脫碳循環(huán)過濾，時(shí)間30分鐘。2)將步驟I)得到的藥液通過O. 45 μ m、0. 22 μ m過濾器進(jìn)行除菌循環(huán)過濾，時(shí)間30
分鐘。取樣檢驗(yàn)符合要求后進(jìn)行灌裝確定裝量，裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞。
3)進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行真空冷凍干燥處理即得供注射用的門冬氨酸鉀鎂凍干粉組合物。實(shí)施例ニ、注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉組合物，以1000支計(jì)處方
門冬氨酸HoOg
氫氧化鉀163. 5g 氧化鎂70g
ATP30g 甘露醇730g
注射用水5(X)0ml制備エ藝I)將處方量的的門冬氨酸氫氧化鉀、氧化鎂、ATP、甘露醇置配制罐內(nèi)，加入注射用水，攪拌溶解并混合均勻，加入O. 05%的活性炭攪拌30分鐘。然后通過鈦棒進(jìn)行脫碳循環(huán)過濾，時(shí)間30分鐘。2)將步驟I)得到的藥液通過O. 45 μ m、0. 22 μ m過濾器進(jìn)行除菌循環(huán)過濾，時(shí)間30
分鐘。取樣檢驗(yàn)符合要求后進(jìn)行灌裝確定裝量，裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞。3)進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行真空冷凍干燥處理即得供注射用的門冬氨酸鉀鎂凍干粉組合物。實(shí)施例三、注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉組合物，以1000支計(jì)處方
門冬氨酸85()g' 氫氧化鉀163. 5g 氧化鎂70g ATP60g 甘露醇750g
注射用水5()0()in I制備エ藝
I)將處方量的的門冬氨酸、氫氧化鉀、氧化鎂、ATP、甘露醇置配制罐內(nèi)，加入注射用水，攪拌溶解并混合均勻，加入O. 05%的活性炭攪拌30分鐘。然后通過鈦棒進(jìn)行脫碳循環(huán)過濾，時(shí)間30分鐘。2)將步驟I)得到的藥液通過O. 45 μ m、0. 22 μ m過濾器進(jìn)行除菌循環(huán)過濾，時(shí)間30
分鐘。取樣檢驗(yàn)符合要求后進(jìn)行灌裝確定裝量，裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞。3)進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行真空冷凍干燥處理即得供注射用的門冬氨酸鉀鎂凍干粉組合物。臨床資料I、研究對(duì)象為2009年3月至2011年3月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治確診的轉(zhuǎn)氨酶增高患者140例，全部病例均符合煙酸缺乏癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)分為四組治療組一、35例，男21例，女14例;治療組ニ、35例，男19例，女16例;治療組三、35例，男20例，女15例；對(duì)照組35例，男19例，女16例。年齡7 84歲；平均40. 5歲，其中治療組一中轉(zhuǎn)氮酶增高分度為輕度11例，中度15例，重度9例，其病種分布為，急性肝炎20例；膽道感染6例；膽道結(jié)石4例；肺心病、中毒各2例；急性腎炎各I例。治療組ニ中轉(zhuǎn)氮酶增高分度為輕度10例，中度15例，重度10例，急性肝炎18例；丙型肝炎2例，膽道感染3例；膽道結(jié)石5例；肺心病3例；甲亢、急性化膿性心包炎各I例，急性腎炎各2例。治療組三中轉(zhuǎn)氮酶增高分度為輕度12例，中度14例，重度9例，急性肝炎18例；丙型肝炎3例，膽道感染6例；膽道結(jié)石2例；肺心病I例；甲亢3例；急性化膿性心包炎、急性腎炎各I例。對(duì)照組中轉(zhuǎn)氮酶增高分度為輕度12例，中度14例，重度9例，其病種分布為，急性肝炎21例；丙型肝炎I例；膽道感染6例；膽道結(jié)石5例；甲亢I例；急性腎炎I例。2、診斷標(biāo)準(zhǔn)采用賴氏比色法，凡谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 25卡門單位和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST) 28卡門單位者，可定為轉(zhuǎn)氨酶升高。其增高分度為輕度〈正常值+50，中度〈正常值+100，輕度 > 正常值+100。3、治療方法治療組用10%葡萄糖注射液500ml中，門冬氨酸鉀鎂、ATP組合物治療，毎日一次，7天ー療程，治療14d。具體方法靜脈滴注實(shí)施例一、ニ、三所生產(chǎn)的制劑，治療組ー靜脈滴注實(shí)施例一所生產(chǎn)制劑，治療組ニ靜脈滴注實(shí)施例ニ所生產(chǎn)制劑，治療組三靜脈滴注實(shí)施例三所生產(chǎn)制劑，對(duì)照組用肝氨酸、肌苷、維生素等靜脈點(diǎn)滴，療程同治療組。兩組均在治療ー個(gè)療程后復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶，并觀察藥物毒副作用。4、療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效治療后轉(zhuǎn)氨酶降至正常；有效治療后轉(zhuǎn)氨酶較原值下降超過50% ;無效治療后轉(zhuǎn)氨酶較原值下降不足50%，或反升高。5、結(jié)果，療效比較見表I。表I療效比較(例，％)權(quán)利要求
1.一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉組合物，其特征在于，該組合物的主藥為質(zhì)量百分比，0. 1% 99. 9%的門冬氨酸、0. 1% 99. 9%的氫氧化鉀、0. 1% 99. 9%的氧化鎂和99. 9% 0. 1% 的 ATP。
2.一種以權(quán)利要求I所述組合物的主藥制備注射用凍干粉針的方法，其特征在于，具體操作步驟為 (1)將處方量的門冬氨酸、氫氧化鉀、氧化鎂、ATP以及主藥0.I 10倍的甘露醇，直接加到注射用水中； (2)加入總體積0.05%的活性炭攪拌30分鐘； (3)通過鈦棒進(jìn)行脫碳循環(huán)過濾，時(shí)間30分鐘； (4)然后再通過0.45iim、0. 22 iim進(jìn)行除菌循環(huán)過濾，時(shí)間30分鐘； (5)取樣檢驗(yàn)符合要求后進(jìn)行灌裝確定裝量； (6)裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行冷凍干燥處理； (7)冷凍干燥完成后，出箱，即得注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉組合物。
全文摘要
一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉組合物及其制備方法，涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，該組合物的主藥為門冬氨酸、氫氧化鉀、氧化鎂和ATP，制備凍干粉組合物的具體步驟為將處方量的門冬氨酸、氫氧化鉀、氧化鎂、ATP以及主藥0.1～10倍的甘露醇，直接加到注射用水中；加入總體積0.05%的活性炭攪拌30分鐘；通過鈦棒進(jìn)行脫碳循環(huán)過濾，時(shí)間30分鐘；然后再通過0.45μm、0.22μm進(jìn)行除菌循環(huán)過濾，時(shí)間30分鐘；取樣檢驗(yàn)符合要求后進(jìn)行灌裝確定裝量；裝量差異合格后半扣上凍干用丁基膠塞進(jìn)入凍干箱，進(jìn)行冷凍干燥處理；冷凍干燥完成后，出箱，即得注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉組合物。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)液體加工方便，簡(jiǎn)化了無菌作業(yè)過程；提高了制劑的穩(wěn)定性；無需經(jīng)過熱處理就能去除產(chǎn)品中的水分；增強(qiáng)了制劑的復(fù)水(溶解)性。
文檔編號(hào)A61K31/198GK102670645SQ20121017217
公開日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2012年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月29日
發(fā)明者李彪, 汪六一, 汪金燦 申請(qǐng)人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司