苯基惡唑類化合物及在制備治療癌癥的藥中的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了兩種新的苯基惡唑類化合物及其在預防防治癌癥藥物中的應用，同時還提供了兩種化合物的制備方法。本發(fā)明中的兩種化合物均可通過抑制microRNA-21癌癥因子的表達以及抑制腫瘤細胞的生長與遷移來達到預防防治宮頸癌、結腸癌、肝癌和乳腺癌等癌癥疾病的效果。同時，本發(fā)明所使用的小分子藥物易于獲取，價格低廉，性質(zhì)穩(wěn)定，便于保存和運輸。
【專利說明】苯基惡唑類化合物及在制備治療癌癥的藥中的應用

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及苯基惡唑類化合物及其制備方法，以及該類化合物在治療各類癌癥藥 物中的應用，具體涉及兩種新的苯基惡唑類化合物及其應用。屬于藥物合成、藥物化學和生 物醫(yī)藥【技術領域】。

【背景技術】
[0002] 癌癥在中國城市已成為首位死因，在農(nóng)村為第二位死因。隨著生活方式的轉變，環(huán) 境污染等問題，如何預防和治療癌癥相關疾病將成為未來影響我國人民身體健康水平和醫(yī) 療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展的關鍵問題。雖然我國把抗癌藥物的研發(fā)作為優(yōu)先項目進行發(fā)展，但是西 方式的傳統(tǒng)藥物研發(fā)的高投入和低產(chǎn)出的現(xiàn)狀限制了包括中國在內(nèi)的創(chuàng)新藥物的發(fā)展。目 前世界范圍內(nèi)對西方的藥物研發(fā)模式存在諸多質(zhì)疑，其困境主要有兩個原因所造成。一是 藥物靶點過少：目前臨床上市的兩千多個藥物的靶點僅為三百個左右，主要分布于激素受 體和GPCR等七類基因家族。二是對疾病的發(fā)生以及蛋白質(zhì)信號網(wǎng)絡了解的不清楚，導致藥 物的臨床開發(fā)失敗，成本過高。
[0003] 許多癌癥的發(fā)生是多個基因發(fā)生突變導致的復雜疾病，過去單一靶點藥物常常會 導致耐藥性或者療效不高，因此目前迫切需要能同時調(diào)控多個靶點的新型藥物，從而調(diào)控 整個癌癥發(fā)生的網(wǎng)絡?；趍iRNA在體內(nèi)的重要功能，miRNA的表達異常會導致諸多疾病 的發(fā)生，因此近年來成為在癌癥治療中日益關注的新藥靶點以及診斷標志物。目前，國外針 對miRNA已經(jīng)開發(fā)出幾十種miRNA的模擬物或抑制物進行臨床試驗，增強或抑制相關miRNA 在體內(nèi)的表達，但是這些藥物均為核酸類藥物，因此這些核酸類藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性、細胞 穿透性和靶向特異性等問題將可能重復過去幾十年反義核酸類藥物的臨床失敗問題?；瘜W 小分子相對于核酸類藥物具有更高的安全性和臨床效果，可以成為調(diào)控miRNA表達進行疾 病治療的新型藥物，但是目前國內(nèi)外尚無相關化學小分子類藥物進入臨床試驗。
[0004] 5-甲基-2- (4-甲氧基苯基）-4-噁唑甲酸乙酯是目前已知的一種苯基惡唑類化合 物，其結構式如式（I)所示：
[0005]

【權利要求】
1. 一種苯基惡唑類化合物，其結構式如式（II)所示。
2. 如權利要求1所述的化合物（II)在制備治療癌癥的藥中的應用。
3. -種苯基惡唑類化合物，其結構式如式（III)所示。
4. 如權利要求3所述化合物（III)的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (a) 以L-纈氨酸為起始原料，采用氯化亞砜法合成纈氨酸甲酯鹽酸鹽； (b) 纈氨酸甲酯鹽酸鹽在弱堿條件下與對甲氧基苯磺酰氯反應得中間體N-對甲氧苯 磺酰L-纈氨酸甲酯； (c) 將化合物N-對甲氧苯磺酰L-纈氨酸甲酯、權利要求1所述的化合物（II)溶于無 水DMF中，攪拌下加入相轉移催化劑四正丁基氯化銨、無水K 2CO3，室溫攪拌2?3天，至反 應完畢，采用TLC跟蹤反應；加入飽和食鹽水，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，依次用 飽和食鹽水、蒸餾水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱分離純化 可得化合物2-(4-甲氧基-N-(2-(4-芐氧基苯基）-5-甲基惡唑-4-取代）甲基）苯基磺 酰胺）-3_甲基丁酸甲酯； (d) 將化合物2-(4-甲氧基-N-(2-(4-芐氧基苯基）-5-甲基惡唑-4-取代）甲基） 苯基磺酰胺）-3-甲基丁酸甲酯溶于甲醇水溶液中，攪拌下緩慢滴加 NaOH水溶液，室溫攪 拌至反應完畢，TLC跟蹤反應；減壓蒸去甲醇溶劑，攪拌下緩慢滴加 HCl溶液，調(diào)節(jié)PH值到 6-7,乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，再依次用飽和食鹽水、蒸餾水洗滌，無水硫酸鎂 干燥，過濾，減壓蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱分離純化或重結晶得化合物（III) :2-(4-甲氧 基-N-(2-(4-芐氧基苯基）-5-甲基惡唑-4-取代）甲基）苯基磺酰胺）-3-甲基丁酸。
5. 如權利要求3所述的化合物（III)在制備治療癌癥的藥中的應用。
【文檔編號】A61P35/00GK104230836SQ201410514113
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年9月29日 優(yōu)先權日:2014年9月29日
【發(fā)明者】王飛, 張國林, 何玉嬌, 張華
申請人:中國科學院成都生物研究所