一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑，是由以下重量份的組分制成的：蘭索拉唑1～2份，聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯4～5份，L-亮氨酸4～5份，輔料32～49份。本發(fā)明還公開了一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑的制備方法。與上市制劑相比，本發(fā)明結(jié)合聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯和L-亮氨酸，制得的蘭索拉唑腸溶片或凍干粉針的穩(wěn)定性和溶解性有了顯著提高，解決了現(xiàn)有的蘭索拉唑制劑釋放度低等問題。并且，本發(fā)明的制備工藝簡單，成本低廉，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑，特別涉及一種含有蘭索拉唑的新制 齊IJ。屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 蘭索拉唑，化學(xué)名稱為2-[[3_甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲基亞 磺?；鵠-IH-苯并咪唑，是一種質(zhì)子泵抑制劑，由血液進(jìn)入壁細(xì)胞內(nèi)后，在胃壁細(xì)胞的細(xì)管 酸性環(huán)境中轉(zhuǎn)變成有活性的亞磺酸胺衍生物，該活性物連接到H+、K + -腺苷三磷胺（ATP)酶 的巰基上（Η+、K+-ATP酶催化胃酸分泌過程的最后一步)，所以鈍化了 H +，K + -ATP酶， 抑制了中樞及外周兩者調(diào)節(jié)的胃酸分泌。它對基礎(chǔ)和己知的所有刺激導(dǎo)致的胃酸分泌均有 持續(xù)的抑制，能長期有效地將胃內(nèi)PH維持在4以上。廣泛應(yīng)用于胃、十二指腸病變所致的 上消化道出血，可迅速控制潰瘍癥狀并使?jié)冇?，是目前治療消化性潰瘍最有效的藥?之一。
[0003] 蘭索拉唑難溶于水，而且穩(wěn)定性較差，在胃酸中容易被破壞，給制劑帶來許多不 便，目前上市的制劑有腸溶口服制劑，從一定程度上避免了胃酸造成的破壞，提高了生物利 用度，但其釋放度低一直是難以解決的問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制 劑。
[0005] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案： 一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑，是由以下重量份的組分制成的：蘭索拉唑1?2份， 聚乙二醇1000維生素 E琥珀酸酯4?5份，L-亮氨酸4?5份，輔料32?49份。
[0006] 優(yōu)選的，是由以下重量份的組分制成的：蘭索拉唑1?1. 5份，聚乙二醇1000維生 素 E琥珀酸酯4?4. 8份，L-亮氨酸4?4. 8份，輔料34?46. 5份。
[0007] 上述的一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑為腸溶片，輔料為崩解劑8?10份，穩(wěn)定 劑6?9份，粘合劑8?10份，包衣劑10?20份。
[0008] 所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的 任一種或幾種。
[0009] 所述的穩(wěn)定劑為氧化鎂、無水碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉中的任一種或幾種。 [0010] 所述的粘合劑為淀粉、糊精、羥丙甲纖維素中的任一種或幾種。
[0011] 所述的包衣劑包括隔離層和腸衣層兩部分，隔離層為滑石粉、二氧化鈦、聚維酮 K30、羥丙甲纖維素中的任一種或幾種，腸衣層為卡樂康歐巴代包衣劑。
[0012] 上述的一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑的制備方法，步驟如下： (1) 將蘭索拉唑、崩解劑、穩(wěn)定劑分別過80目篩，混合均勻，備用； (2) 聚乙二醇1000維生素琥珀酸酯和L-亮氨酸過100篩后，同步驟（1)混合均勻； (3) 加入粘合劑的溶液制軟材，24?30目篩制粒，55?60°C烘干，20目篩整粒，混合均 勻，壓片； (4) 分別包隔離層和腸溶衣，即得蘭索拉唑腸溶片。
[0013] 上述的一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑為凍干粉針,輔料為碳酸氫鈉8?10份， 氫氧化鎂6?9份,油酸8?10份,注射用水10?20份。
[0014] 上述的一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑的制備方法，步驟如下： (1) 將蘭索拉唑、聚乙二醇1000維生素 E琥珀酸酯、L-亮氨酸研磨混勻，備用； (2) 稱取碳酸氫鈉，將其溶于注射用水中，攪拌使其溶解； (3) 往步驟（2)的澄清液中加入步驟（1)的粉末，攪拌30?40分鐘，形成懸濁液； (4) 緩慢滴加油酸，滴加完畢后，攪拌20?30分鐘； (5) 加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為11. 0,并加入活性炭攪拌30?40分鐘； (6) 濾除活性炭，藥液經(jīng)微孔濾膜過濾，灌裝，冷凍干燥即得。
[0015] 本發(fā)明的有益效果： 與上市制劑相比，本發(fā)明結(jié)合聚乙二醇1000維生素 E琥珀酸酯和L-亮氨酸，制得的蘭 索拉唑腸溶片或凍干粉針的穩(wěn)定性和溶解性有了顯著提高，解決了現(xiàn)有的蘭索拉唑制劑釋 放度低等問題。并且，本發(fā)明的制備工藝簡單，成本低廉，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。

【具體實(shí)施方式】
[0016] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述，應(yīng)該說明的是，下述說明僅是為了 解釋本發(fā)明，并不對其內(nèi)容進(jìn)行限定。
[0017] 實(shí)施例1 : 一種蘭索拉唑腸溶片，是由以下原料制成的：蘭索拉唑lg，聚乙二醇1000維生素 E琥 珀酸酯4g，L-亮氨酸4g，羧甲基淀粉鈉8g，氧化鎂6g，糊精8g，滑石粉5g，卡樂康歐巴代包 衣劑5g。
[0018] 該蘭索拉唑腸溶片的制備方法，步驟如下： (1) 將蘭索拉唑、羧甲基淀粉鈉、氧化鎂分別過80目篩，混合均勻，備用； (2) 聚乙二醇1000維生素琥珀酸酯和L-亮氨酸過100篩后，同步驟（1)混合均勻； (3) 加入5%的糊精的80%乙醇溶液制軟材，24目篩制粒，60°C烘干，20目篩整粒，混合 均勻，壓片，15mg/片； (4) 分別包滑石粉和卡樂康歐巴代包衣劑，即得蘭索拉唑腸溶片。
[0019] 實(shí)施例2: 一種蘭索拉唑腸溶片，是由以下原料制成的：蘭索拉唑2g，聚乙二醇1000維生素 E琥 珀酸酯5g，L-亮氨酸5g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10g，氫氧化鈉9g，糊精10g，滑石粉10g，卡 樂康歐巴代包衣劑l〇g。
[0020] 該蘭索拉唑腸溶片的制備方法，步驟如下： (1) 將蘭索拉唑、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、氫氧化鈉分別過80目篩，混合均勻，備用； (2) 聚乙二醇1000維生素琥珀酸酯和L-亮氨酸過100篩后，同步驟（1)混合均勻； (3 )加入5%的糊精的80%乙醇溶液制軟材，30目篩制粒，55°C烘干，20目篩整粒，混合 均勻，壓片，15mg/片； (4)分別包滑石粉和卡樂康歐巴代包衣劑，即得蘭索拉唑腸溶片。
[0021] 實(shí)施例3: 一種蘭索拉唑腸溶片，是由以下原料制成的：蘭索拉唑1.5g，聚乙二醇1000維生素 E 琥珀酸酯4. 8g，L-亮氨酸4. 8g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮4g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6g，無水碳 酸鈉9g，羥丙甲纖維素9. 5g，二氧化鈦8g，卡樂康歐巴代包衣劑10g。
[0022] 該蘭索拉唑腸溶片的制備方法，步驟如下： (1) 將蘭索拉唑、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、無水碳酸鈉分別過80目 篩，混合均勻，備用； (2) 聚乙二醇1000維生素琥珀酸酯和L-亮氨酸過100篩后，同步驟（1)混合均勻； (3) 加入5%的羥丙甲纖維素的80%乙醇溶液制軟材，24目篩制粒，55°C烘干，20目篩整 粒，混合均勻，壓片，15mg/片； (4) 分別包二氧化鈦和卡樂康歐巴代包衣劑，即得蘭索拉唑腸溶片。
[0023] 實(shí)施例4 : 一種蘭索拉唑腸溶片，是由以下原料制成的：蘭索拉唑1.3g，聚乙二醇1000維生素 E 琥珀酸酯4. 5g，L-亮氨酸4. 5g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮9. 5g，碳酸氫鈉9g，糊精9g，羥丙甲纖 維素5g，卡樂康歐巴代包衣劑10g。
[0024] 該蘭索拉唑腸溶片的制備方法，步驟如下： (1) 將蘭索拉唑、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氫鈉分別過80目篩，混合均勻，備用； (2) 聚乙二醇1000維生素琥珀酸酯和L-亮氨酸過100篩后，同步驟（1)混合均勻； (3) 加入5%的糊精的80%乙醇溶液制軟材，30目篩制粒，60°C烘干，20目篩整粒，混 合均勻，壓片，15mg/片； (4) 分別包羥丙甲纖維素和卡樂康歐巴代包衣劑，即得蘭索拉唑腸溶片。
[0025] 實(shí)施例5 : 一種蘭索拉唑腸溶片，是由以下原料制成的：蘭索拉唑1.2g，聚乙二醇1000維生素 E 琥珀酸酯4g，L-亮氨酸4g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮9g，碳酸氫鈉8g，糊精8g，羥丙甲纖維素 6g，卡樂康歐巴代包衣劑7g。
[0026] 該蘭索拉唑腸溶片的制備方法，步驟如下： (1) 將蘭索拉唑、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氫鈉分別過80目篩，混合均勻，備用； (2) 聚乙二醇1000維生素琥珀酸酯和L-亮氨酸過100篩后，同步驟（1)混合均勻； (3) 加入5%的糊精的80%乙醇溶液制軟材，30目篩制粒，60°C烘干，20目篩整粒，混 合均勻，壓片，15mg/片； (4) 分別包羥丙甲纖維素和卡樂康歐巴代包衣劑，即得蘭索拉唑腸溶片。
[0027] 實(shí)施例6 : 一種蘭索拉唑腸溶片，是由以下原料制成的：蘭索拉唑lg，聚乙二醇1000維生素 E琥 拍酸酯4g，L-亮氨酸4g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉9g，碳酸氫鈉8g，糊精8g，聚維酮K30 6g，卡 樂康歐巴代包衣劑6g。
[0028] 該蘭索拉唑腸溶片的制備方法，步驟如下： (1) 將蘭索拉唑、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、碳酸氫鈉分別過80目篩，混合均勻，備用； (2) 聚乙二醇1000維生素琥珀酸酯和L-亮氨酸過100篩后，同步驟（1)混合均勻； (3) 加入5%的糊精的80%乙醇溶液制軟材，30目篩制粒，60°C烘干，20目篩整粒，混 合均勻，壓片，15mg/片； (4) 分別包聚維酮K30和卡樂康歐巴代包衣劑，即得蘭索拉唑腸溶片。
[0029] 實(shí)施例7 : 一種蘭索拉唑凍干粉針，是由以下重量份的組分制成的：蘭索拉唑l〇g，聚乙二醇1000 維生素 E琥珀酸酯40g，L-亮氨酸40g，碳酸氫鈉80g，氫氧化鎂60g，油酸80g，注射用水 200g〇
[0030] 該蘭索拉唑凍干粉針的制備方法，步驟如下： (1) 將蘭索拉唑、聚乙二醇1000維生素 E琥珀酸酯、L-亮氨酸研磨混勻，備用； (2) 稱取碳酸氫鈉，將其溶于注射用水中，攪拌使其溶解； (3) 往步驟（2)的澄清液中加入步驟（1)的粉末，攪拌30分鐘，形成懸濁液； (4) 緩慢滴加油酸，滴加完畢后，攪拌20分鐘； (5) 加入0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為11. 0,并加入活性炭攪拌40分鐘； (6) 濾除活性炭，藥液經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜過濾，100級環(huán)境下灌裝100瓶，送入冷凍干 燥機(jī)，降溫至_40°C，保溫1小時(shí)，緩慢升溫至0°C升華干燥，再升溫至35°C，保溫4小時(shí)，即 得。
[0031] 實(shí)施例8: 一種蘭索拉唑凍干粉針，是由以下重量份的組分制成的：蘭索拉唑20g，聚乙二醇1000 維生素 E琥拍酸酯50g，L-亮氨酸50g，碳酸氫鈉 IOOg,氫氧化鎂90g，油酸IOOg,注射用水 IOOg0
[0032] 該蘭索拉唑凍干粉針的制備方法，步驟如下： (1) 將蘭索拉唑、聚乙二醇1000維生素 E琥珀酸酯、L-亮氨酸研磨混勻，備用； (2) 稱取碳酸氫鈉，將其溶于注射用水中，攪拌使其溶解； (3) 往步驟（2)的澄清液中加入步驟（1)的粉末，攪拌40分鐘，形成懸濁液； (4) 緩慢滴加油酸，滴加完畢后，攪拌20分鐘； (5) 加入0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為11. 0,并加入活性炭攪拌40分鐘； (6) 濾除活性炭，藥液經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜過濾，100級環(huán)境下灌裝100瓶，送入冷凍干 燥機(jī)，降溫至_40°C，保溫1小時(shí)，緩慢升溫至0°C升華干燥，再升溫至35°C，保溫4小時(shí)，即 得。
[0033] 實(shí)施例9 : 一種蘭索拉唑凍干粉針，是由以下重量份的組分制成的：蘭索拉唑15g，聚乙二醇1000 維生素 E琥珀酸酯45g，L-亮氨酸45g，碳酸氫鈉90g，氫氧化鎂90g，油酸80g，注射用水 180g〇
[0034] 該蘭索拉唑凍干粉針的制備方法，步驟如下： (1) 將蘭索拉唑、聚乙二醇1000維生素 E琥珀酸酯、L-亮氨酸研磨混勻，備用； (2) 稱取碳酸氫鈉，將其溶于注射用水中，攪拌使其溶解； (3) 往步驟（2)的澄清液中加入步驟（1)的粉末，攪拌35分鐘，形成懸濁液； (4) 緩慢滴加油酸，滴加完畢后，攪拌25分鐘； (5) 加入0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為11. 0,并加入活性炭攪拌40分鐘； (6)濾除活性炭，藥液經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜過濾，100級環(huán)境下灌裝100瓶，送入冷凍干 燥機(jī)，降溫至_40°C，保溫1小時(shí)，緩慢升溫至0°C升華干燥，再升溫至35°C，保溫4小時(shí)，即 得。
[0035] 試驗(yàn)例 分別用實(shí)施例1?6獲得的腸溶片以及實(shí)施例7?9獲得的凍干粉針與市售蘭索拉唑 腸溶片(購于浙江天一堂藥業(yè)有限公司，規(guī)格為15mg)進(jìn)行釋放度檢測。檢測結(jié)果見表1。
[0036] 表1釋放度檢測試驗(yàn)

【權(quán)利要求】
1. 一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑，其特征在于，是由以下重量份的組分制成的：蘭 索拉唑1?2份，聚乙二醇1000維生素 E琥珀酸酯4?5份，L-亮氨酸4?5份，輔料32? 49份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑，是由以下重量份的組分制 成的：蘭索拉唑1?1.5份，聚乙二醇1000維生素 E琥珀酸酯4?4.8份，L-亮氨酸4? 4. 8份，輔料34?46. 5份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑為腸溶片，輔料為崩解劑 8?10份，穩(wěn)定劑6?9份，粘合劑8?10份，包衣劑10?20份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑，所述的崩解劑為羧甲基淀 粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的任一種或幾種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑，所述的穩(wěn)定劑為氧化鎂、 無水碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉中的任一種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑，所述的粘合劑為淀粉、糊 精、羥丙甲纖維素中的任一種或幾種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑，所述的包衣劑包括隔離 層和腸衣層兩部分，隔離層為滑石粉、二氧化鈦、聚維酮K30、羥丙甲纖維素中的任一種或幾 種，腸衣層為卡樂康歐巴代包衣劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑為凍干粉針，輔料為碳酸氫 鈉8?10份，氫氧化鎂6?9份，油酸8?10份，注射用水10?20份。
9. 權(quán)利要求3所述的一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑的制備方法，步驟如下： (1) 將蘭索拉唑、崩解劑、穩(wěn)定劑分別過80目篩，混合均勻，備用； (2) 聚乙二醇1000維生素琥珀酸酯和L-亮氨酸過100篩后，同步驟（1)混合均勻； (3) 加入粘合劑的溶液制軟材，24?30目篩制粒，55?60°C烘干，20目篩整粒，混合均 勻，壓片； (4) 分別包隔離層和腸溶衣，即得蘭索拉唑腸溶片。
10. 權(quán)利要求8所述的一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑的制備方法，步驟如下： (1) 將蘭索拉唑、聚乙二醇1000維生素 E琥珀酸酯、L-亮氨酸研磨混勻，備用； (2) 稱取碳酸氫鈉，將其溶于注射用水中，攪拌使其溶解； (3) 往步驟（2)的澄清液中加入步驟（1)的粉末，攪拌30?40分鐘，形成懸濁液； (4) 緩慢滴加油酸，滴加完畢后，攪拌20?30分鐘； (5) 加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為11. 0,并加入活性炭攪拌30?40分鐘； (6) 濾除活性炭，藥液經(jīng)微孔濾膜過濾，灌裝，冷凍干燥即得。
【文檔編號】A61K9/19GK104274421SQ201410474207
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2014年9月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月17日
【發(fā)明者】傅苗青, 克隆斯特倫, 馬特松 申請人:大生祥(武漢）中醫(yī)投資管理有限公司