一種海藻基胃部pH響應崩解性空心膠囊及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種海藻基胃部pH響應崩解性空心膠囊，該空心膠囊本體的重量百分比組成包括：海藻酸鈉60～90%、凝膠劑0.3～12%、定型劑0.01～2.5%、增塑劑0.02～5%、保濕劑0.02～4%、致孔崩解劑0.1～5%、表面活性劑0～0.5%，余量為去離子水。本發(fā)明空心膠囊由海藻中提取的多糖類物質為主要原料，經科學配方該空心膠囊具有裝藥穩(wěn)定、正常室溫及濕度下不易吸潮、不易生長微生物等特點。膠囊的切割邊料可再利用，生產工藝中零污染排放。本發(fā)明的空心膠囊中所含致孔崩解劑易在pH0.9～1.5的體液中溶解或膨脹，從而致空心膠囊具有與胃區(qū)域pH生理特性相匹配的崩解性，可提高臨床胃區(qū)域給藥的精準性。
【專利說明】-種海藻基胃部pH響應崩解性空心膠囊及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種海藻植物類型的空也膠囊及其制備，具體是一種海藻基胃部抑 響應崩解性空也膠囊及其制備方法。

【背景技術】
[0002] 空也膠囊是現(xiàn)代藥品、保健品和膳食補充劑最常用的裝填載體之一，已經被廣泛 應用。人體胃區(qū)域的抑為0. 9?1. 5,與小腸區(qū)域的4. 8?8. 2具有差異性，為與胃或小腸 區(qū)域的抑生理特性相匹配，空也膠囊一般分為胃溶型（或崩解型）和腸溶型兩類。針對胃 溶型空也膠囊，要求其在進入人體的胃部后發(fā)生溶解或崩解并釋放藥物。目前市場上主要 的胃溶型空也膠囊有兩大類：明膠膠囊和輕丙甲纖維素（HPMC)膠囊。
[000引明膠膠囊：主要原料為明膠，明膠由豬、牛等動物的骨、皮熬巧耐成，屬于動物性空 也膠囊，占據空也膠囊約90%的市場份額。但是，明膠膠囊存在W下不足；（1)使用范圍 有限：不能被一些特殊文化群體如猶太人、伊斯蘭民族或是素食主義者接受；(2)儲存性能 差：易吸水變軟，低溫下膠囊易變脆破碎，易被微生物侵染與水解，往往在生產時添加防腐 劑或用環(huán)氧己焼對產品滅菌，存在滅菌劑的殘留；(3)原料來源及安全性存在風險；一是存 在著瘋牛病、口蹄疫的風險；二是近兩年的黑明膠事件屢見不鮮，例如2012年的毒膠囊事 件：用生石灰處理皮革廢料，熬制成的工業(yè)明膠，其化、As等重金屬嚴重超標，再如2014年 3月15日報道的黑明膠事件；W下腳料的化臟碎皮為原料制備藥用明膠。因此，明膠膠囊 存在較多的質量安全隱患，導致藥用空也膠囊行業(yè)受到較大的潛在威脅。
[0004] 輕丙甲纖維素（HPMC)膠囊；由纖維素的改性衍生物HPMC為原料制備而成，屬于植 物類空也膠囊。該類空也膠囊具有與明膠膠囊相似的溶解性和崩解性，同時還具有明膠膠 囊不具備的優(yōu)點，如含水量低、裝藥穩(wěn)定性好、不易被水解等。但是HPMC屬于改性的植物纖 維素原料。


【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種海藻基胃部抑響應崩解性空也膠囊及其 制備方法。
[0006] 本發(fā)明解決上述技術問題所采用的技術方案為；一種海藻基胃部抑響應崩解性 空也膠囊，包括膠囊本體，所述的膠囊本體的重量百分比組成包括：海藻酸軸60?90%、凝 膠劑0. 3?12%、定型劑0. Ol?2. 5%、增塑劑0. 02?5%、保濕劑0. 02?4%、致孔崩解 劑0. 1?5%、表面活性劑0?0. 5%，余量為去離子水。
[0007] 所述的海藻酸軸的粘度為3?25cP，所述的海藻酸軸中古羅糖酵酸與甘露糖酵酸 的含量之比為0. 55?1. 05。海藻酸軸是從褐藻類的海帶、馬尾藻、巨藻等中提取的，海藻酸 軸由古羅糖酵酸（記為G)與甘露糖酵酸（記為M)通過a-1,4糖巧鍵鏈接，是一種無支鏈 的線性嵌段共聚物，海藻酸軸中古羅糖酵酸與甘露糖酵酸的含量之比簡寫為G/M。海藻酸軸 從黏度上可分為低黏度、中黏度和高黏度，本發(fā)明所述的海藻酸軸粘度為3?25cP。海藻酸 軸從結構上可分為高G/M比（記為高G型）、中G/M比、低G/M比（記為高M型）H種；選用 G/M比值相對較大的海藻酸軸，有利于提高空也膠囊的硬度；反么選用G/M比值偏低的海 藻酸軸，則有利于提高空也膠囊的柔初性。為平衡原料對空也膠囊性能的影響，本申請通過 合理調整高G型與高M型海藻酸軸原料的配比，將古羅糖酵酸與甘露糖酵酸的G/M之比控 制在0. 55?1. 05,并選擇粘度為3?25cP的海藻酸軸，可獲得綜合性能更好的空也膠囊。 [000引所述的海藻酸軸由高G型海藻酸軸和高M型海藻酸軸組成，所述的高G型海藻酸 軸在所述的膠囊本體中的重量百分比含量為45?80 %，所述的高M型海藻酸軸在所述的膠 囊本體中的重量百分比含量為10?45%，可更好地控制海藻酸軸原料中的G/M比值，便于 配料操作。所述的凝膠劑是K型-卡拉膠和低醜基結冷膠中的一種或兩種。
[0009] 所述的定型劑是可溶性鐘鹽中的一種或幾種。
[0010] 所述的增塑劑是甘油、巧樣酸H己醋、玉米油、橄攬油、水溶性娃油和大豆油中的 一種或幾種；所述的保濕劑是甘油、山梨醇、丙二醇和聚己二醇的一種或幾種。
[0011] 所述的致孔崩解劑是麥芽糊精、可溶性淀粉、駿甲基淀粉軸、交聯(lián)聚維麗和粘度 IOcP W下的輕丙基甲基纖維素中的一種或幾種。
[0012] 所述的表面活性劑是十二焼基硫酸軸、吐溫-60和吐溫-80中的一種或幾種。
[0013] 上述海藻基胃部pH響應崩解性空也膠囊的制備方法，包括W下步驟：
[0014] 1)配液、溶膠；按照海藻酸軸5?25%、凝膠劑0. 1?10%、定型劑0.01?0.5%、 增塑劑0. 02?5%、保濕劑0. 02?4%、致孔崩解劑0. 1?5%、表面活性劑0?0. 5%的 重量體積比進行各原料的配料，并將所有原料與IOOmL去離子水進行配液、溶膠，溶膠溫度 為60?85°C，溶膠過程中攬拌使原料吸水膨脹并溶解，溶膠時間為0. 5?化r ;
[0015] 2)養(yǎng)膠脫氣；溶膠結束后，在50?65C溫度下保溫4?12虹進行養(yǎng)膠脫氣；
[0016] 3)廳膠制胚；選取適宜型號的膠囊模具，用脫模劑涂抹膠囊模具表面后，在47? 6(TC溫度下廳膠制備膠囊胚，并在20?3(TC溫度下翻轉數次定型；
[0017] 4)干燥、拔殼：將膠囊胚在溫度為25?32C、濕度為40?55%環(huán)境下通風干燥 0. 5?2.化r，然后進行拔殼、切邊、組裝，即得到海藻基腸道抑響應崩解性空也膠囊，其膠 囊本體的重量百分比組成包括：海藻酸軸60?90%、凝膠劑0. 3?12%、定型劑0. Ol? 2. 5 %、增塑劑0. 02?5 %、保濕劑0. 02?4 %、致孔崩解劑0. 1?5 %、表面活性劑0? 0. 5%,余量為去貿子水。
[001引步驟1)中配液溶膠所用的各原料按重量體積比（w/v)配料，W 100血的去離子水 計。各原料的重量體積比分別為：海藻酸軸5?25%、凝膠劑0. 1?10%、定型劑0. Ol? 0. 5%、增塑劑0. 02?5%、保濕劑0. 02?4%、致孔崩解劑0. 1?5%、表面活性劑0? 0.5%，與100 mL去離子水進行配液、溶膠后得到的膠液的粘度可確保廳膠工藝的流暢性 并滿足膠囊壁本身的厚薄要求。步驟3)中所述的脫模劑為液體石蠟、色拉油、玉米油、花生 油、大豆油和芥子油中的一種或幾種。
[0019] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于；本發(fā)明公開的空也膠囊屬于海藻多糖植物 胃崩解性空也膠囊，海藻酸軸原料具有良好的人體生物相容性，所采用配方制備的空也膠 囊具有裝藥穩(wěn)定、正常室溫及濕度下不易吸潮、不易生長微生物、無防腐劑添加、不易脆碎 等特點。所用膠液可再利用，生產工藝中零污染排放，經濟又環(huán)保。本發(fā)明的空也膠囊中所 含致孔崩解劑易在P冊.9?1. 5的體液中溶解或膨脹，導致空也膠囊具有與胃區(qū)域抑生理 特性相匹配的崩解性，可提高臨床胃區(qū)域給藥的精準性。該空也膠囊可改善現(xiàn)階段對動物 源的明膠空也膠囊的過分依賴，可W滿足素食者、特定人群如伊斯蘭民族的服用要求，促進 植物類空也膠囊的應用，促進海洋資源的合理高效利用。

【具體實施方式】
[0020] W下結合實施例對本發(fā)明作進一步詳細描述。
[0021] 實施例一：海藻多糖基胃部抑響應崩解性空也膠囊的制備方法，包括W下步驟： [002引1)配液、溶膠：按照粘度為5cP的高G型海藻酸軸11.2%佑/M比為1.0)、粘度 為14cP的高M型海藻酸軸4%佑/M比為0.60)、K-卡拉膠1.8%、麥芽糊精2%、氯化鐘 0. 03%、駿甲基淀粉軸0. 65%、甘油1. 5%、十二焼基硫酸軸0. 05%、巧樣酸H己醋0. 3%的 重量體積比（w/v)進行各原料的配料，并將所有原料與IOOmL去離子水進行配液、溶膠，并 于8(TC的恒溫水浴鍋中溶膠，溶膠過程中攬拌使原料吸水膨脹并溶解，溶膠過程中適當攬 拌1.化r ;
[0023] 2)養(yǎng)膠脫氣；溶膠結束后，于5(TC的恒溫水浴鍋中靜置養(yǎng)膠脫氣化r，備用；
[0024] 3)廳膠制胚；選取適宜型號的膠囊模具，先在膠囊模具表面涂抹適量植物油，再 在55C的溫度下廳膠制備膠囊胚，并在25C溫度下迅速將膠囊模具左右前后翻轉數次使 膠液分布均勻并定型；
[00巧]4)干燥、拔殼：將膠囊胚在溫度為3(TC、濕度為45%環(huán)境下通風干燥1.化r，然 后進行拔殼、切邊、組裝，即得到透明的實施例一的海藻多糖基胃部抑響應崩解性空也膠 囊。W該空也膠囊本體計；海藻酸軸62. 24%、K-卡拉膠7. 37%、麥芽糊精8. 19%、氯 化鐘0. 12%、駿甲基淀粉軸2. 66%、甘油6. 14%、十二焼基硫酸軸0. 02%、巧樣酸H己醋 1.23%、其余為水分。
[0026] 實施例二的海藻多糖基胃部抑響應崩解性空也膠囊的制備方法，包括W下步驟：
[0027] 1)配液、溶膠：按照粘度為7cP的高G型海藻酸軸9. 5%佑/M比為1. 0)、粘度為 IOcP的高M型海藻酸軸5. 5%佑/M比為0. 60)、低醜基結冷膠0. 5%、麥芽糊精1. 5%、氯化 鐘0.02%、交聯(lián)聚維麗0.5%、甘油1 %、水溶性娃油0.2%的重量體積比（w/v)進行各原料 的配料，并將所有原料與IOOmL去離子水進行配液、溶膠。首先，低醜基結冷膠溶于95C的 IOOmL去離子水成透明溶液后，將溶液溫度降至8(TC，再將其余成分加入，攬拌使原料吸水 膨脹并溶解，溶膠過程中適當攬拌1.化r ;
[0028] 2)養(yǎng)膠脫氣；溶膠結束后，于6(TC的恒溫水浴鍋中靜置養(yǎng)膠脫氣她r，備用；
[0029] 3)廳膠制胚；選取適宜型號的膠囊模具，先在膠囊模具表面涂抹適量花生油，再 在55C的溫度下廳膠制備膠囊胚，并在25C溫度下迅速將膠囊模具左右前后翻轉數次使 膠液分布均勻并定型；
[0030] 4)干燥、拔殼：將膠囊胚在溫度為25C、濕度為50%環(huán)境下通風干燥2.化r，然后 進行拔殼、切邊、組裝，即得到透明的實施例二的海藻多糖基胃部抑響應崩解性空也膠囊。 W該空也膠囊本體計；海藻酸軸70. 49%、低醜基結冷膠2. 35%、麥芽糊精7. 05%、氯化鐘 0. 09%、交聯(lián)聚維麗2. 35%、甘油4. 70%、水溶性娃油0. 94%、其余為水分。
[0031] 實施例H的海藻多糖基胃部pH響應崩解性空也膠囊的制備方法，包括W下步驟： [003引 1)配液、溶膠：按照粘度為9cP的高G型海藻酸軸8. 8%佑/M比為1.0)、粘度 為7cP的高M型海藻酸軸5.2 %佑/M比為0.60)、K-卡拉膠2. O %、氯化鐘0.05 %、甘油 0. 3%、陽GO. 2%、交聯(lián)聚維麗0. 25 %、駿甲基淀粉軸0. 25 %、十二焼基硫酸軸0. 03 %的重 量體積比（w/v)進行各原料的配料，并將所有原料與IOOmL去離子水進行配液、溶膠，并于 75C的恒溫水浴鍋中溶膠，溶膠過程中攬拌使原料吸水膨脹并溶解，溶膠過程中適當攬拌 0. Shr ；
[0033] 2)養(yǎng)膠脫氣；溶膠結束后，于6(TC的恒溫水浴鍋中靜置養(yǎng)膠脫氣化r，備用；
[0034] 3)廳膠制胚；選取適宜型號的膠囊模具，先在膠囊模具表面涂抹適量花生油，再 在5(TC的溫度下廳膠制備膠囊胚，并在25C溫度下迅速將膠囊模具左右前后翻轉數次使 膠液分布均勻并定型；
[00巧]4)干燥、拔殼：將膠囊胚在溫度為28C、濕度為45%環(huán)境下通風干燥1.化r，然 后進行拔殼、切邊、組裝，即得到透明的實施例H的海藻多糖基胃部抑響應崩解性空也膠 囊。W該空也膠囊本體計；海藻酸軸73. 38%、K-卡拉膠10. 48%、氯化鐘0.26%、甘油 1. 57%、PEG1. 05%、交聯(lián)聚維麗1. 31%、駿甲基淀粉軸1. 31%、十二焼基硫酸軸0. 16%、其 余為水分。
[0036] 對制得的實施例一?實施例H的空也膠囊，參照《中國藥典》（2010版）對其理化 質量指標進行檢驗，對其質量是否合格進行判定；根據藥品加速影響因素實驗，包括：高溫 和強光照射試驗，測定其對熱、光的穩(wěn)定性。檢測項目具體如下：
[0037] A.外觀
[0038] 經檢測，實施例一?實施例H的空也膠囊均表面光滑、有彈性，厚度為0.09? 0. 16mmD
[00測 B.松緊度
[0040] 松緊度檢測的要求為；取樣品10粒，用拇指和食指輕捏膠囊兩端，旋轉撥開，不得 有粘結、變形或破裂，然后在膠囊內裝滿滑石粉，將帽、體套合、鎖合，逐粒于Im的高度處直 墜于厚度為2cm的木板上，應不漏粉。分別取實施例一?實施例H的H批樣品，經上述松緊 度檢測均符合要求。
[00川 C.脆碎度
[0042] 脆碎度檢測的要求為；取樣品若干粒，置表面皿中，移入盛有硝酸鎮(zhèn)飽和溶液的干 燥器內，置25±rc恒溫24小時，取出，立即分別逐粒放入直立在木板（厚度2cm)上的玻 璃管（內徑為24mm，長為200mm)內，將圓柱形攝碼（材質為聚四氣己帰，直徑為22mm，重 20 + 0. Ig)從玻璃管口處自由落下，測定破損的膠囊數量。經檢測，實施例一?實施例H的 空也膠囊的脆碎度在5%內，均符合要求。
[0043] D.干燥失重率
[0044] 干燥失重率的檢測方法為；取樣品若干克，將帽、體分開，在105C干燥6虹后，測 定減失重量。分別取實施例一?實施例H的六個批次的樣品進行檢測，其干燥失重率為 10%?13%,均符合要求。
[0045] E.崩解時限
[0046] 崩解時限的檢測方法為；取樣品6粒，放入直徑90mm、篩孔內徑2. Omm的不鎊鋼絲 篩網中，置于IOOOmL的燒杯中，在鹽酸溶液（取濃鹽酸9mL，用蒸觸水稀釋到IOOOmL,抑為 1?2)，37C中檢測。本實驗抽取6個批次的膠囊樣品放入人工胃液，開始崩解時間為4? 6min，全部崩解時間為8?lOmin。
[0047] F.高溫試驗
[0048] 在4(TC環(huán)境下對實施例一?實施例H的空也膠囊進行高溫試驗，在第5天與第10 天分別取樣進行主要的質量檢測，數據也均在標準規(guī)定范圍之內，結果如表一。結果表明實 施例一?實施例H的空也膠囊均能耐受高溫。
[0049] 表一實施例一?實施例H的空也膠囊高溫試驗后主要質量檢測結果
[0050]

【權利要求】
1. 一種海藻基胃部pH響應崩解性空心膠囊，包括膠囊本體，其特征在于所述的膠囊本 體的重量百分比組成包括：海藻酸鈉60?90%、凝膠劑0. 3?12%、定型劑0. 01?2. 5%、增 塑劑0. 02?5%、保濕劑0. 02?4%、致孔崩解劑0. 1?5%、表面活性劑0?0. 5%，余量為去 離子水。
2. 根據權利要求1所述的一種海藻基胃部pH響應崩解性空心膠囊，其特征在于所述 的海藻酸鈉的粘度為3?25cP，所述的海藻酸鈉中古羅糖醛酸與甘露糖醛酸的含量之比為 0. 55 ?1. 05。
3. 根據權利要求1所述的一種海藻基胃部pH響應崩解性空心膠囊，其特征在于所述的 海藻酸鈉由高G型海藻酸鈉和高Μ型海藻酸鈉組成，所述的高G型海藻酸鈉在所述的膠囊 本體中的重量百分比含量為45?80%，所述的高Μ型海藻酸鈉在所述的膠囊本體中的重量 百分比含量為10?45%。
4. 根據權利要求1-3中任一項所述的一種海藻基胃部pH響應崩解性空心膠囊，其特征 在于所述的凝膠劑是κ型-卡拉膠和低?；Y冷膠中的一種或兩種。
5. 根據權利要求1-3中任一項所述的一種海藻基胃部pH響應崩解性空心膠囊，其特征 在于所述的定型劑是可溶性鉀鹽中的一種或幾種。
6. 根據權利要求1-3中任一項所述的一種海藻基胃部pH響應崩解性空心膠囊，其特征 在于所述的增塑劑是甘油、檸檬酸三乙酯、玉米油、橄欖油、水溶性硅油和大豆油中的一種 或幾種；所述的保濕劑是甘油、山梨醇、丙二醇和聚乙二醇的一種或幾種。
7. 根據權利要求1-3中任一項所述的一種海藻基胃部pH響應崩解性空心膠囊，其特 征在于所述的致孔崩解劑是麥芽糊精、可溶性淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮和粘度10cP 以下的羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種。
8. 根據權利要求1-3中任一項所述的一種海藻基胃部pH響應崩解性空心膠囊，其特征 在于所述的表面活性劑是十二烷基硫酸鈉、吐溫-60和吐溫-80中的一種或幾種。
9. 權利要求1所述的海藻基胃部pH響應崩解性空心膠囊的制備方法，其特征在于包括 以下步驟： 1) 配液、溶膠：按照海藻酸鈉5?25%、凝膠劑0. 1?10%、定型劑0. 01?0. 5%、增塑劑 0. 02?5%、保濕劑0. 02?4%、致孔崩解劑0. 1?5%、表面活性劑0?0. 5%的重量體積比進 行各原料的配料，并將所有原料與l〇〇mL去離子水進行配液、溶膠，溶膠溫度為60?85°C， 溶膠過程中攪拌使原料吸水膨脹并溶解，溶膠時間為0. 5?2hr ; 2) 養(yǎng)膠脫氣：溶膠結束后，在50?65°C溫度下保溫4?12hr進行養(yǎng)膠脫氣； 3) 蘸膠制胚：選取適宜型號的膠囊模具，用脫模劑涂抹膠囊模具表面后，在47?60°C 溫度下蘸膠制備膠囊胚，并在20?30°C溫度下翻轉數次定型； 4) 干燥、拔殼：將膠囊胚在溫度為25?32°C、濕度為40?55%環(huán)境下通風干燥0. 5? 2. Ohr，然后進行拔殼、切邊、組裝，即得到海藻基腸道pH響應崩解性空心膠囊，其膠囊本體 的重量百分比組成包括：海藻酸鈉60?90%、凝膠劑0. 3?12%、定型劑0. 01?2. 5%、增塑 劑0. 02?5%、保濕劑0. 02?4%、致孔崩解劑0. 1?5%、表面活性劑0?0. 5%，余量為去離 子水。
10. 根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于步驟3)中所述的脫模劑為液體石蠟、 色拉油、玉米油、花生油、大豆油和芥子油中的一種或幾種。
【文檔編號】A61K9/48GK104224747SQ201410455000
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年9月9日 優(yōu)先權日:2014年9月9日
【發(fā)明者】劉利萍, 錢國英, 路春玲, 高璐璐, 汪財生, 周旭靜 申請人:浙江萬里學院