神經(jīng)肌肉阻斷劑的穩(wěn)定水性組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種水性組合物，包含：(i)一季銨神經(jīng)肌肉阻斷劑；以及(ii)一賦形劑，選自一下列分子式的多羥酸、一所述多羥酸的分子內(nèi)內(nèi)酯或兩者混合：HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH，其中n是1至8的整數(shù)。進一步地，本發(fā)明涉及一種包含或由所述水性組合物組成的液體藥物組合物，以及制備所述水性組合物的方法，所述方法包含步驟：a)提供一季銨神經(jīng)肌肉阻斷劑，其中所述季銨神經(jīng)肌肉阻斷劑可選地是凍干的；b)提供一賦形劑，選自一下列分子式的多羥酸、一所述多羥酸的分子內(nèi)內(nèi)酯或兩者混合：HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH，其中n是1至8的整數(shù)，其中所述賦形劑可選地是凍干的；c)在水中混合所述步驟a)的季銨神經(jīng)肌肉阻斷劑與所述步驟b)的賦形劑，以生成一水性組合物。此外，本發(fā)明涉及下列分子式的多羥羧酸、所述多羥酸的分子內(nèi)內(nèi)酯或其混合物在穩(wěn)定包含一季銨神經(jīng)肌肉阻斷劑的水性組合物中的應(yīng)用：HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH，其中n是1至8的整數(shù)。本發(fā)明還涉及一種包含本發(fā)明所述水性組合物或液體藥物組合物的容器。此外，本發(fā)明還涉及一包含所述組合物的試劑盒。從從屬權(quán)利要求可以明顯看出優(yōu)選實施例。
【專利說明】神經(jīng)肌肉阻斷劑的穩(wěn)定水性組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種包含一季銨阻斷劑和一多羥酸基的賦形劑的水性組合物，以及用 于生產(chǎn)所述組合物的方法。此外，本發(fā)明涉及一種包含所述水性組合物的液態(tài)藥物組合物。 本發(fā)明的組合物可以進一步包含于一由玻璃或有機聚合物制成的容器內(nèi)。此外，本發(fā)明涉 及一包含本發(fā)明所述組合物的藥物試劑盒（pharmaceutical kit)。

【背景技術(shù)】
[0002] 麻醉通常被定義為消除患者某些身體機能，從而使患者可以忍受診斷程序或手術(shù) 治療。傳統(tǒng)上，麻醉包含疼痛緩解（止痛）、意識喪失（催眠）、植物神經(jīng)功能以及肌肉松弛 (麻痹）的組成部分。這些效果可以通過一單一藥物獲得，該藥物可單獨提供正確的效果組 合；或者通過藥物組合（諸如安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、麻痹劑（paralytics)及鎮(zhèn)痛藥）以獲得非常 特殊的效果組合。
[0003] 通常，使用神經(jīng)肌肉阻斷劑使骨骼肌舒張。其起效快和短效性能是這些藥物成功 的關(guān)鍵特性。例如，除了使骨骼肌總體松弛以排除手術(shù)中患者的不可控運動外，神經(jīng)肌肉阻 斷劑還可以用于麻痹聲帶以允許氣管插管或用于抑制自主呼吸。
[0004] C. Lee在《英國麻醉學(xué)雜志》2001年第87卷第5期第755至769頁公開課一篇關(guān) 于現(xiàn)有神經(jīng)肌肉阻斷藥物的結(jié)構(gòu)、構(gòu)造及作用的綜述論文。目前可用的大部分神經(jīng)肌肉阻 斷劑都具有一季銨鹽結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)允許綁定突觸后的煙堿型乙酰膽堿受體，從而抑制或 妨礙乙酰膽堿與所述受體綁定，最終引發(fā)肌肉松弛。
[0005] 通常，通過靜脈注射應(yīng)用所述神經(jīng)肌肉阻斷劑。這需要將大部分包含活性成分和 賦形劑的凍干粉溶解于包含注射用水及可選的共溶劑的溶劑中。近年來，發(fā)展了提供已溶 解即用型產(chǎn)品的新劑型。然而，這些包含藥物化合物的預(yù)稀釋產(chǎn)品極其不穩(wěn)定，并且需要冷 鏈裝運和儲存。這極其不便且昂貴。
[0006] 在過去，已經(jīng)解決了溶液中神經(jīng)肌肉阻斷劑的穩(wěn)定性問題。例如，EP-B-0707853 公開了一種藥物組合物，包含一有效劑量的神經(jīng)肌肉阻斷劑以及0. 01?30%的至少一種 兩性離子物質(zhì)作為穩(wěn)定劑。這種穩(wěn)定的兩性離子物質(zhì)包含：等離子點低于7的氨基酸，尤其 是，甘氨酸、絲氨酸、蛋氨酸、丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羥脯胺酸、色氨 酸、酪氨酸、纈氨酸、半胱氨酸。
[0007] EP-A-1874319公開了肌肉松弛劑配方，包含一種或多種季銨神經(jīng)肌肉阻斷劑，降 低了水解降解性，并因而在與一種或多種具有6個碳原子且pKa低于4. 0的有機陰離子結(jié) 合時具有更長的保存穩(wěn)定性。所述陰離子可選自龍膽酸、糖精、甘氨膽酸、苯磺酸、甲苯磺 酸、N-乙?；?D-色氨酸（N-acetyltryptophan)和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油（dimyristoyl phosphatidylglycerol)〇
[0008] W02008/065142公開了一種腸胃外投藥的水溶液藥物組合物，包含羅庫溴銨和一 磺基燒基醚-β _環(huán)糊精（sulfoalkylether-beta-cyclodextrin)衍生物或其藥學(xué)上可接 受的鹽，所述藥物組合物可以在室溫下和/或較高PH值下儲存，并保持足夠的保質(zhì)期。
[0009] CN1864667B公開了凍干藥物組合物，包含羅庫溴銨和甘露醇。然而，由其形成的水 性制劑依然存在高溫下長期穩(wěn)定性不足的問題。
[0010] 然而，持續(xù)需要包含神經(jīng)肌肉阻斷劑的制劑，該制劑在室溫下是穩(wěn)定的，并提供裝 運及貯存所需的可接受保質(zhì)期（大約10至24個月），以增強環(huán)境可持續(xù)性、促進操作性并 降低市場和采購成本。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0011] 圖1是顯示含有不同賦形劑的溶液中所形成的水解性羅庫溴銨的濃度與時間的 圖形。
[0012] 詳細描述
[0013] 除非另有說明，mg/mL表示的濃度是以水性組合物的總體積為基礎(chǔ)，％表示的濃 度相當(dāng)于基于各自組合物總重量的wt. %。
[0014] 本申請中所有的表達式"Me"都表示甲基。
[0015] 季銨神經(jīng)肌肉阻斷劑
[0016] 本發(fā)明的水性組合物包含一季銨神經(jīng)肌肉阻斷劑。
[0017] 優(yōu)選地，所述季銨神經(jīng)肌肉阻斷劑選自留體類神經(jīng)肌肉阻斷劑。

【權(quán)利要求】
1. 一種水性組合物，包含： (i) 一季銨神經(jīng)肌肉阻斷劑；以及 (ii) 一賦形劑，選自一下列分子式的多羥酸、一所述多羥酸的分子內(nèi)內(nèi)酯或其混合 物： HO-CH2-[CH(OH) ]n-COOH，其中 η 是 1 至 8 的整數(shù)。
2. 如權(quán)利要求1所述的水性組合物，其中所述季銨神經(jīng)肌肉阻斷劑是一下列分子式的 化合物：
其中R1和R3分別選自叔胺基和季銨基，優(yōu)選地，R 1和R3分別選自環(huán)叔胺基團和環(huán)季銨 基團，其中環(huán)結(jié)構(gòu)可選地進一步包含一個或多個選自氮、氧或硫的雜環(huán)原子，更優(yōu)選地，R1 和R3是下列分子式之一的取代基：
其中m是1至5的整數(shù)，X = CH2、NR7、Ν+08、0或S (其中R7和R 8分別是H或C「(；烷 基，優(yōu)選 H 或 Me)，R5= C「C1Q烷基或 C 2-C1(#基；優(yōu)選地，m = 1 或 2, X = CH 2、NR7、N+R7R8 或〇(其中R7和R8分別是H或C fC4烷基），以及，R5=甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 仲丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或丁烯基；R2和R4分別選自羥基或，
?中R6 是一 C1-Cltl燒基，且R2和R4中至少一個是
3. 如權(quán)利要求1或2所述的水性組合物，其中，所述季銨神經(jīng)肌肉阻斷劑是一羅庫溴銨 鹽，所述賦形劑選自D-葡萄糖酸、D-葡萄糖酸的一分子內(nèi)內(nèi)酯，優(yōu)選D-葡萄糖酸-δ -內(nèi) 酯，或其混合物。
4. 如權(quán)利要求1至3所述的水性組合物，其中，所述賦形劑是一 D-葡萄糖酸及其分子 內(nèi)內(nèi)酯的混合物，優(yōu)選D-葡萄糖酸-δ -內(nèi)酯。
5. 如權(quán)利要求1至3所述的水性組合物，進一步包含一緩沖劑，其中所述緩沖劑優(yōu)選地 選自一基于檸檬酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其組合的緩沖劑，優(yōu)選地選自一基于檸檬酸鹽和醋 酸鹽的緩沖劑。
6. -種液體藥物組合物，包含權(quán)利要求1至5所述的水性組合物。
7. 權(quán)利要求6所述的藥物組合物在麻醉中的應(yīng)用或作為一肌肉松弛劑的應(yīng)用。
8. -種制備權(quán)利要求1至5中任一所述水性組合物的方法，包含步驟： a) 提供一季銨神經(jīng)肌肉阻斷劑，其中所述季銨神經(jīng)肌肉阻斷劑可選地是凍干的； b) 提供一賦形劑，選自一下列分子式的多羥酸、一所述多羥酸的分子內(nèi)內(nèi)酯或其混合 物：HO-CH2-[CH(OH) ]n-COOH，其中η是1至8的整數(shù)，其中所述賦形劑可選地是凍干的； c) 在水中混合所述步驟a)的季銨神經(jīng)肌肉阻斷劑與所述步驟b)的賦形劑，以生成一 水性組合物。
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中，基于所述水性組合物的總體積，所述季銨神經(jīng)肌肉 阻斷劑的濃度范圍在1至lOOmg/mL之間，優(yōu)選在5至50mg/mL之間，最優(yōu)選在5至15mg/ mL之間；所述賦形劑的濃度范圍在1至100mg/mL之間，優(yōu)選在5至50mg/mL之間，最優(yōu)選 在15至30mg/mL之間。
10. 如權(quán)利要求8或9所述的方法，進一步包含： -加入一緩沖劑，優(yōu)選一基于檸檬酸鹽及醋酸鹽的緩沖劑； -調(diào)節(jié)所述水性組合物的PH值，優(yōu)選將pH值調(diào)節(jié)在2. 0至7. 0之間，更優(yōu)選地在3. 0 至5. 0之間，最優(yōu)選地在3. 8至4. 0之間；以及， -可選地，調(diào)節(jié)所述水性組合物的滲透壓，優(yōu)選地將滲透壓調(diào)節(jié)在270至340m0sm/kg之 間，更優(yōu)選在285至315m0sm/kg之間。
11. 如權(quán)利要求8至10所述的方法，其中，所述季銨神經(jīng)肌肉阻斷劑是一羅庫溴銨鹽， 所述賦形劑是D-葡萄糖酸-δ -內(nèi)酯。
12. 下列分子式的多羥羧酸、所述多羥酸的分子內(nèi)內(nèi)酯或其混合物在穩(wěn)定包含一季銨 神經(jīng)肌肉阻斷劑的水性組合物中的應(yīng)用：HO-CH 2-[CH(OH) ]n-C00H，其中η是1至8的整數(shù)。
13. 如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中D-葡萄糖酸、D-葡萄糖酸的一分子內(nèi)內(nèi)酯，優(yōu)選 D-葡萄糖酸-δ -內(nèi)酯，或其混合物用于穩(wěn)定包含一羅庫溴銨鹽的水性組合物。
14. 含有權(quán)利要求1至5或6至7中任一所述組合物的容器，其中所述容器優(yōu)選由有機 聚合物或玻璃制成，更優(yōu)選由半滲透塑料聚烯烴制成，更優(yōu)選由聚乙烯、聚丙烯或其混合物 制成。
15. -種包含權(quán)利要求1至5或6至7中任一所述組合物的試劑盒，其中所述試劑盒可 選地進一步包含一額外的麻痹劑、一全身麻醉劑、一局部麻醉劑、一鎮(zhèn)靜劑、一安眠藥和或 止痛藥。
【文檔編號】A61P23/00GK104519872SQ201380042469
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年9月19日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月27日
【發(fā)明者】胡安·吉爾·貝嘉, 克里斯緹娜·蒂莫內(nèi)達·拉美亞 申請人:B·布郎梅爾松根股份公司