用于腹膜透析的脂質(zhì)體組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于患有內(nèi)源性或外源性中毒病的患者的腹膜透析的脂質(zhì)體組合物，其中所述脂質(zhì)體內(nèi)的pH與腹膜腔內(nèi)的pH不同，和其中所述脂質(zhì)體內(nèi)的pH導(dǎo)致產(chǎn)生脂質(zhì)體包囊的帶電荷的毒素。本發(fā)明也涉及包含所述脂質(zhì)體的藥物組合物。本發(fā)明的另一方面涉及治療患有內(nèi)源性或外源性中毒病的患者的方法，所述中毒病優(yōu)選選自藥物、代謝物、農(nóng)藥、殺蟲劑、毒素和化學(xué)戰(zhàn)劑中毒病、更優(yōu)選高氨血癥，所述方法包括將本發(fā)明的脂質(zhì)體以治療有效量給予有其需要的患者的腹腔內(nèi)的步驟。僅次于人，本發(fā)明特別適合于獸藥方面。
【專利說明】用于腹膜透析的脂質(zhì)體組合物
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于患有內(nèi)源性或外源性中毒病的患者的腹膜透析的脂質(zhì)體組 合物，其中所述脂質(zhì)體內(nèi)的PH與腹膜腔內(nèi)的pH不同，和其中所述脂質(zhì)體內(nèi)的pH導(dǎo)致產(chǎn)生 脂質(zhì)體包囊的帶電荷的毒素。本發(fā)明也涉及包含所述脂質(zhì)體的藥物組合物。本發(fā)明的另一 方面涉及治療患有內(nèi)源性或外源性中毒病的患者的方法，所述中毒病優(yōu)選選自藥物、代謝 物、農(nóng)藥、殺蟲劑、毒素和化學(xué)戰(zhàn)劑中毒病、更優(yōu)選高氨血癥，所述方法包括將本發(fā)明的脂質(zhì) 體以治療有效量給予有其需要的患者的腹腔內(nèi)的步驟。僅次于人，本發(fā)明特別適合于獸藥 方面。
[0002] 發(fā)明背景 為了改變藥物的藥代動力學(xué)和生物分布特性，已經(jīng)開發(fā)出多種多樣的基于脂質(zhì)-和聚 合物的顆粒并且進(jìn)行了表征，包括脂質(zhì)體，即直徑在納米到微米大小范圍內(nèi)的小的脂質(zhì)雙 層顆粒，其中脂質(zhì)雙層將內(nèi)部的水環(huán)境包裹住。脂質(zhì)體目前用于藥物遞送的醫(yī)藥和用于藥 物解毒的研究。
[0003] 藥物可采用多種技術(shù)例如通過被動方法和pH-梯度技術(shù)被包封在脂質(zhì)體中。有關(guān) 綜述參見Fenske和Cullis, Encapsulation of Drugs within Liposomes by pH-Gradient Techniques, Liposome Technology,第 II 卷，Gregory Gregoriadis 編著，Informa Healthcare September 2006，27-50?？缭街|(zhì)雙層的pH梯度的優(yōu)勢在于一旦藥物是在 里面，它就可以根據(jù)藥物和PH通過質(zhì)子化或去質(zhì)子化而帶電荷，致使其通過親脂性膜向外 的反向傳遞（back transfer)被阻礙。參見例如 Mayer 等，Biochimica et Biophysica Acta, 857:123-126，1986和Madden等，Chemistry and Physics of Lipids, 53:37-46， 1990。因此，脂質(zhì)體載體系統(tǒng)通過將藥物包封在它們的內(nèi)腔里面而顯著地緩沖了藥物的毒 性。脂質(zhì)體藥物經(jīng)常靜脈內(nèi)給予或者在預(yù)計的藥物作用部位給予（例如腹膜內(nèi)）。有關(guān) 腹膜內(nèi)脂質(zhì)體藥物遞送請參考例如Verschraegen等，J. Cancer Res. Clin. Oncol., 129:549-555，2003 和 Parker 等，CancerRes. 41: 1311-1317，1981。腹膜內(nèi)給予的脂 質(zhì)體包封的藥物的腹膜保留取決于制劑的組成，例如脂質(zhì)雙層的脂質(zhì)組成、所包括的膽固 醇量、脂質(zhì)體的大小、脂質(zhì)體的電荷和/或脂質(zhì)體的涂層（例如涂覆PEG (聚乙二醇））。腹 膜內(nèi)給予的脂質(zhì)體藥物經(jīng)過血液和淋巴運輸并且可以在血液、淋巴結(jié)以及在多種器官中被 檢測到。具體地說，脂質(zhì)體的大小對腹膜保留有影響。對于靜脈內(nèi)注射的脂質(zhì)體，約100 rim 的直徑通常被認(rèn)為對于延長的血液循環(huán)是最佳的，而增加脂質(zhì)體大小當(dāng)腹膜內(nèi)注射時會產(chǎn) 生較高的腹膜保留。大小為約1000 nm或更大的脂質(zhì)體具有最高的腹膜腔保留。有關(guān)影響 腹膜內(nèi)給予的脂質(zhì)體的腹膜保留的因素的更多信息請參考例如，Sadzuka等，Toxicology Letters 116:51-59， 2000; Dadashzadeh 等,Journal of Controlled Release, 148:177-186, 2010; Mirahmadhi 等,International Journal of Pharmaceutics, 383:7-13, 2010; Hirano 和 Hunt, Journal of Pharmaceutical Sciences, 74 (9), 915-921, 1985。
[0004] 此外，脂質(zhì)體以及脂質(zhì)的乳劑在藥物解毒中具有實用性。
[0005] Jamaty 等，Clinical Toxicology 48:1-27，2010 綜述了靜脈內(nèi)用脂肪乳劑 (intravenous fat emulsions, IFE)即脂質(zhì)乳劑（lipid emulsions)在治療急性藥物中 毒中的應(yīng)用的文獻(xiàn)資料。Intralipicf是一種臨床相關(guān)商品脂肪乳劑的品牌名稱，該脂肪乳 劑包含10%、20%或30% (重量）的純化大豆油以及純化卵磷脂、甘油和水，在營養(yǎng)不良的情 況下，用作靜脈內(nèi)或胃腸外給予的營養(yǎng)藥。此外，它用作麻醉藥物丙泊酚和依托咪酯的溶媒 以及用于治療由過量的局部麻醉藥物例如布比卡因引起的嚴(yán)重心臟毒性以挽救在其它情 況下對普通復(fù)蘇方法無反應(yīng)的患者。對于營養(yǎng)療法和解毒療法，Intralipicf是靜脈內(nèi)給予 的。Cave 和 Harvey (Academic Emergency Medicine, 16:151-156，2009)綜述了 IFE 在 解毒療法中的應(yīng)用的文獻(xiàn)資料。而且在氯米帕明輸注治療的兔的動物模型中，靜脈內(nèi)和同 時通過腹膜給藥給予的Intralipid?顯示與Intralipid?單獨的靜脈內(nèi)給藥相比，氯米帕明 萃取提高（參見 Harvey 等，Academic Emergency Medicine, 16:815-824，2009)。以 IFE 為基礎(chǔ)的解毒機制是脂質(zhì)制劑通過脂質(zhì)萃取清除了有毒藥物并因此將其掩蓋。當(dāng)然，這種 機制僅僅對于具有足夠親脂性的藥物可利用并且取決于藥物在脂質(zhì)組合物中的萃取系數(shù)。
[0006] 像IFE-樣，對靜脈內(nèi)給予的脂質(zhì)體治療心血管藥物中毒進(jìn)行了調(diào)查。 J.-C. Leroux, Nature Biotechnology, 2:679-864，2007 綜述了 可注射的納米 載體、特別是脂質(zhì)體的可注射的納米載體在藥物解毒中的應(yīng)用。Bertrand等，ACS Nano, 4 (12)，7552-7558，2010證明了在接受靜脈內(nèi)大量劑（bolus)的地爾硫 革（一種心血管藥物）和用地爾硫草（一種心血管藥物）灌注的大鼠中，使用靜脈內(nèi)給予 的跨膜PH-梯度脂質(zhì)體的解毒作用。與用IFE的脂質(zhì)萃取不一樣，脂質(zhì)體的作用機制是脂質(zhì) 體攝取和藥物因為PH梯度而帶電荷，從而使攝取成為不可逆的。與IFE相比，清除藥物的脂 質(zhì)體在捕獲藥物、特別是興通道阻滯藥中更加有效，參見例如Forster等，Biomaterials 33， 3578-3585， 2012。
[0007] 1--血癥是指與血氣水平升1?相關(guān)的臨床病癥，表現(xiàn)為多種癥狀，包括中樞神經(jīng) 系統(tǒng)（CNS)異常。當(dāng)以高濃度存在時，氨是有毒的。當(dāng)身體排泄含氮廢物的能力削弱時， 內(nèi)源性氨中毒就可以發(fā)生，就好像患先天性酶缺乏癥所見到的一樣。多種環(huán)境原因和用 藥也可能導(dǎo)致氨毒性。有關(guān)氨血癥的綜述請參考Auron和Brophy, Pediatr. Nephrol·, 27:207-222， 2012;和 Clay 和 Hainline, CHEST, Official journal of the American College of Chest Physicians, (132)，1368-1378，2007。通常，高氨血癥與腦水腫、腦 代謝減少和腦血流增加相關(guān)。僅次于治療顱內(nèi)高壓、防止蛋白質(zhì)分解代謝的營養(yǎng)支持和停 止蛋白質(zhì)的營養(yǎng)攝入的療法，通過主動除氨而降低血氨水平可能是必需的。除了通過藥理 學(xué)操作的氮消除（例如給予苯乙酸鈉和苯甲酸鈉以通過"替代的"代謝途徑促進(jìn)氨的清除） 之外，腹膜透析、血液透析、連續(xù)性靜脈血液濾過、連續(xù)性靜脈血液滲濾和連續(xù)性動脈血液 滲濾都是除氨的有效方式并且已經(jīng)輔助用于治療與兒童和成人的尿素循環(huán)障礙相關(guān)的高 氨血癥。特別是對于患有先天性代謝缺陷的兒童，靜脈血液透析和連續(xù)性腹膜透析都是高 氨血癥的緊急處理的治療選擇，例如參見Arbeiter等，Nephrol. Dial. Transplant·, 25:1257-1265， 2010 和 Pela 等；Pediatr. N印hrol·， 23:163-168， 2008。
[0008] 本發(fā)明的目的是提供脂質(zhì)體組合物的新的醫(yī)藥用途。另一個目的是提供內(nèi)源性和 外源性中毒病、特別是藥物、代謝物、農(nóng)藥、殺蟲劑、毒素和化學(xué)戰(zhàn)劑中毒病的新的療法。本 發(fā)明還有一個目的是提供高氨血癥的新的治療方法。
[0009] 以上目的通過將脂質(zhì)體組合物用于患有內(nèi)源性或外源性中毒病的患者的腹膜透 析中而得到解決，其中所述脂質(zhì)體內(nèi)的pH與腹膜腔內(nèi)的pH不同，和其中所述脂質(zhì)體內(nèi)的pH 導(dǎo)致產(chǎn)生脂質(zhì)體包囊的帶電荷的毒素。
[0010] 術(shù)語"腹膜透析用脂質(zhì)體組合物"意味著是指這樣的脂質(zhì)體組合物：（i)適用于腹 膜內(nèi)給藥，即該脂質(zhì)體組合物由生理上可接受的脂質(zhì)和其它成分組成；（ii)在生理條件、 特別是腹膜腔和血液的生理條件下在適用于藥物和代謝物的攝取和延長保留的時間內(nèi)是 穩(wěn)定的；和（iii)顯示出跨膜轉(zhuǎn)移能力。
[0011] 為了實施本發(fā)明，脂質(zhì)體內(nèi)的PH與腹膜腔內(nèi)的pH不同并且脂質(zhì)體內(nèi)的pH導(dǎo)致產(chǎn) 生脂質(zhì)體包囊的帶電荷的毒素是必需的。
[0012] 鑒于以上所述，本發(fā)明的脂質(zhì)體組合物是生理上可接受的、穩(wěn)定的、跨膜、PH-梯度 脂質(zhì)體組合物，適用于腹膜給藥，即相適應(yīng)的PH使得所述脂質(zhì)體內(nèi)的特定毒素帶電荷。
[0013] 如本文所用的術(shù)語"腹膜透析"意味著像腹膜透析治療領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解 的一樣理解。為了實施本發(fā)明，將藥學(xué)上有效量的本發(fā)明的脂質(zhì)體組合物給予腹膜腔內(nèi)，例 如通過作為單次大劑量（Single bolus)注射或通過連續(xù)輸注或灌注。腹膜腔和附近組織 和器官內(nèi)的脂質(zhì)體將會攝取目標(biāo)毒素。所述脂質(zhì)體內(nèi)的PH適應(yīng)于使得毒素在膜轉(zhuǎn)移時被 帶電荷，即質(zhì)子化或去質(zhì)子化，導(dǎo)致產(chǎn)生帶正電荷或負(fù)電荷的毒素化合物，這樣的毒素化合 物不能通過疏水性脂質(zhì)體雙層進(jìn)行反向轉(zhuǎn)移。
[0014] 包封藥物的脂質(zhì)體螯合毒素達(dá)延長的時間周期并且降低游離化合物的毒性濃度。 如果由所述脂質(zhì)體的最終生物降解和毒素的釋放所致的毒性濃度對于患者不是病理性的， 那么所述脂質(zhì)體可以留在腹膜腔和機體組織內(nèi)。另一方面，優(yōu)選所述脂質(zhì)體的組成和/或 大小與延長腹膜定位相適應(yīng)。在這種情況下，優(yōu)選將腹腔內(nèi)荷載毒素的脂質(zhì)體從腹膜腔中 抽吸出來。腹膜內(nèi)給藥和抽吸可以隨后和/或同時進(jìn)行。
[0015] 適用于實施本發(fā)明的生理上可接受的、跨膜、PH-梯度脂質(zhì)體組合物可以按照現(xiàn)有 技術(shù)中大量描述的方法（例如在以上提及的文件中）來制備。所述脂質(zhì)體制劑可包含不同 的性質(zhì)（單層的，多層的）、組成、大小和特征的囊泡，將多種組成、PH和滲透強度的含水介 質(zhì)包裹住。在優(yōu)選的實施方案中，所述脂質(zhì)體脂質(zhì)層膜的主要成分選自天然磷脂或合成磷 月旨，例如以下列出的那些： -1，2-二月桂?；视突?3-磷酸膽堿（DLPC) -1，2-二肉豆蘧酰基甘油基-3-磷酸膽堿（DMPC) -1，2-二棕櫚?；视突?3-磷酸膽堿（DPPC) -1，2-二硬脂?；视突?3-磷酸膽堿（DSPC) -1，2-二油?；视突?3-磷酸膽堿（DOPC) -1，2-二肉豆蘧?；视突?3-磷酸乙醇胺（DMPE) -1，2-二棕櫚酰基甘油基-3-磷酸乙醇胺（DPPE) -1，2-二硬脂?；视突?3-磷酸乙醇胺（DSPE) -1，2-二油?；视突?3-磷酸乙醇胺（DOPE) -1-肉豆蘧酰基-2-棕櫚?；视突?3-磷酸膽堿（MPPC) -1-棕櫚?；?2-肉豆蘧?；视突?3-磷酸膽堿（PMPC) -1-硬脂?；?2-棕櫚酰基甘油基-3-磷酸膽堿（SPPC) -1-棕櫚?；?2-硬脂?；视突?3-磷酸膽堿（PSPC) -1，2-二肉豆蘧酰基甘油基-3-[磷酸-rac-(l-甘油）](DMPG) -1，2-二棕櫚?；视突?3-[磷酸-rac-(l-甘油）](DPPG) -1，2_二硬脂?；视突?3-[磷酸-rac-(l-甘油）](DSPG) -1，2_二油?；视突?3-[磷酸-rac-(l-甘油）](DOPG) -1，2-二肉豆蘧?；视突?3-磷酸酯（DMPA) -1，2-二棕櫚?；视突?3-磷酸酯（DPPA) -1，2-二棕櫚酰基甘油基-3-[磷酸-L名氨酸](DPPS) -天然的L- α -磷脂酰膽堿（來自雞蛋，EPC ;或來自大豆，SPC)。
[0016] 優(yōu)選的磷脂是長的飽和磷脂，例如具有超過12個、優(yōu)選超過14個、更優(yōu)選超過16 個、最優(yōu)選超過18個碳原子的烷基鏈的那些。
[0017] 優(yōu)選的按照本發(fā)明使用的脂質(zhì)體組合物優(yōu)選地為其中所述脂質(zhì)體是單層的和/ 或多層的并且包含以下成分的那些 ： (i) 1-100 mol%、優(yōu)選40-70 mol%生理上可接受的磷脂，優(yōu)選選自DLPC、DMPC、DPPC、 DSPC、DOPC、DMPE、DPPE、DSPE、DOPE、MPPC、PMPC、SPPC、PSPC、DMPG、DPPG、DSPG、DOPG、DMPA、 DPPA、DPPS、EPC 和 / 或 SPC ; (ii) 1-100 mol%、優(yōu)選40-70 mol%鞘脂、優(yōu)選鞘磷脂； (iii) 1-100 mol%、優(yōu)選40-70 mol%表面活性劑、優(yōu)選特征為疏水性烷基醚（例如 Bri j)、烷基酯、聚山梨醇酯、山梨醇酐酯和/或烷基酰胺； (iv) 5-100 mol%、優(yōu)選50-100 mol%兩親聚合物和/或共聚物、優(yōu)選包含至少一個嵌段 的親水性聚合物或共聚物例如聚乙二醇和至少一個嵌段的疏水性聚合物或共聚物例如聚 (丙交酯）、聚（己內(nèi)酯）、聚（環(huán)氧丁烷）、聚（氧化苯乙烯）、聚（苯乙烯）、聚（乙基乙 烯）或聚二甲基硅氧烷的嵌段共聚物， (V) 0-60 mol%、優(yōu)選20-50 mol%毒素保留-增強化合物、優(yōu)選留醇衍生物、優(yōu)選膽固 醇， (vi) 0-30 mol%、優(yōu)選1-5 mol%空間穩(wěn)定劑、優(yōu)選PEG化化合物、優(yōu)選PEG化脂質(zhì)、更優(yōu) 選DSPE-PEG。
[0018] 在優(yōu)選的實施方案中，脂質(zhì)體樣囊泡由聚合物制成并且不包含脂質(zhì)，為此，它們在 形式上被認(rèn)為不是脂質(zhì)體而被稱作聚合物囊泡（polymeromes)。然而，對于本發(fā)明的目的， 聚合物囊泡意味著被用于限定本發(fā)明和權(quán)利要求的術(shù)語脂質(zhì)體所涵蓋。
[0019] 同樣，由合成表面活性劑制成的并且不包含脂質(zhì)的脂質(zhì)體樣囊泡被稱作非離子表 面活性劑囊泡（niosomes)。然而，對于本發(fā)明的目的，非離子表面活性劑囊泡意味著被用于 限定本發(fā)明和權(quán)利要求的術(shù)語脂質(zhì)體所涵蓋。
[0020] 在一個優(yōu)選的實施方案中，用于本發(fā)明的脂質(zhì)體包含10-100 mol%、更優(yōu)選30-80 mol%、更優(yōu)選40-70 mol%、最優(yōu)選50-60 mol%的生理上可接受的磷脂。
[0021] 在一個優(yōu)選的實施方案中，用于本發(fā)明的脂質(zhì)體包含10-100 mol%、更優(yōu)選25-75 mol%、更優(yōu)選40-70 mol%、最優(yōu)選50-60 mol%的鞘脂、優(yōu)選鞘磷脂。
[0022] 在一個優(yōu)選的實施方案中，用于本發(fā)明的脂質(zhì)體包含30-100 mol%、更優(yōu)選40-95 mol%、最優(yōu)選45-60 mol%的表面活性劑。
[0023] 在一個優(yōu)選的實施方案中，用于本發(fā)明的脂質(zhì)體包含5-100 mol%、更優(yōu)選30-100 mol%、更優(yōu)選60-100 mol%、最優(yōu)選95-100 mol%的兩親聚合物和/或共聚物。
[0024] 在優(yōu)選的實施方案中，所述脂質(zhì)體組合物中的留醇的濃度在0和60 mol %、優(yōu)選 20 mol %和50 mol %、更優(yōu)選30 mol %至45 mol %之間變動，以使代謝物或藥物的保留 提1?。
[0025] 在一個進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案中，所述脂質(zhì)體組合物中的空間穩(wěn)定劑、優(yōu)選PEG 化脂質(zhì)的濃度在〇和30 mol %、優(yōu)選0.5 mol %和20 mol %、更優(yōu)選I mol %至5 mol % 之間變動。
[0026] 在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述脂質(zhì)體的直徑大小為大于600 nm、優(yōu)選大于700 nm、最優(yōu)選大于800 nm，即，直徑大小為600 nm至10 Mm、優(yōu)選700 nm至10 Mm、更優(yōu)選800 nm至5 Mm，以避免從腹腔中的引流速度太快。
[0027] 本發(fā)明的脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙層內(nèi)的水溶液優(yōu)選為等滲的，優(yōu)選在低pH下具有高緩 沖能力（例如檸檬酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、甲酸鹽、羥乙酸鹽、蘋果酸鹽緩沖液）用 于高保留堿性化合物和在高PH下具有高緩沖能力（例如乙酸鈣、1，3-雙（三羥基甲氨基） 丙烷（bis-tris propane)、磺酸鹽化4?5、0485、了485、〇^5)、^二（羥乙基）甘氨酸、曲辛 (tricin)、乙醇胺緩沖液）用于高保留酸性化合物。pH和緩沖化合物必須與目標(biāo)毒素相適 應(yīng)。例如，硫酸銨（即，一種弱堿）將不適合于清除強堿氨（即，治療高氨血癥），因為它會 把氨引入身體內(nèi)，氨是計劃被清除的化合物。為了螯合弱酸，內(nèi)部水溶液應(yīng)該是堿性緩沖液 (例如乙酸鈣）。
[0028] 優(yōu)選地，本發(fā)明的脂質(zhì)體組合物的特征是所述脂質(zhì)體組合物內(nèi)的pH為1-6. 5、優(yōu) 選1. 5-5、更優(yōu)選1. 5-4。
[0029] 還優(yōu)選的是用于本發(fā)明的脂質(zhì)體組合物的特征是所述脂質(zhì)體組合物內(nèi)的pH為 8. 5-12、優(yōu)選 9-11、更優(yōu)選 9-10。
[0030] 在一個最優(yōu)選的實施方案中，用于本發(fā)明的脂質(zhì)體組合物是其中所述脂質(zhì)體雙層 包含以下成的脂質(zhì)體組合物： (i) 50-60 mol %、優(yōu)選約 54 mol % DPPC， (ii) 40-50 mol%、優(yōu)選 45 mol% 膽固醇（CHOL)， 和0· 5-2 mol%、優(yōu)選I mol% 1，2-二硬脂?；视突?3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧 基（聚乙二醇）-2000] (DSPE-PEG)， 和所述脂質(zhì)體內(nèi)的水溶液包含緩沖在pH 1.5-3、優(yōu)選pH 2的250 mM檸檬酸鹽溶液， 和其中所述脂質(zhì)體的直徑為800 nm或更大、優(yōu)選900 nm或更大、更優(yōu)選1000 nm或更 大。
[0031] 以上脂質(zhì)體組合物優(yōu)選用于治療高氨血癥。適用于實施本發(fā)明的脂質(zhì)體的更多 實例是（以摩爾比計）：DMPC/CH0L，2:1; DPPC/CH0L，2:1; DSPC: CH0L，2:1 ;DSPC/CH0L/ PEG2000-DSPE,2:1:0, 2 ；DSPC/DSPG/CH0L,60:10:30 ；DSPC/DSPG/CH0L/PEG2000-DSPE, 55.83:10:27. 92:6· 25, EPC/CHOL/DESP-PEG，50:45:5，鞘磷脂 /DPPC/CHOL/DSPE-PEG， 25:25:45:5,包含和內(nèi)部緩沖液為檸檬酸鹽110 mM pH 4,或200 mM pH 3,或250 mM pH 3， 或 250 mM pH 2,或 300 mM pH 2。
[0032] 術(shù)語外源性和內(nèi)源性中毒病是指由身體產(chǎn)生的毒素即內(nèi)源性毒素或由外部引到 身體內(nèi)的毒素即外源性毒素的受累情況。
[0033] 優(yōu)選地，本發(fā)明的脂質(zhì)體組合物用于治療選自代謝物、藥物、農(nóng)藥、殺蟲劑、毒 素和化學(xué)戰(zhàn)劑中毒病的外源性中毒病。優(yōu)選的除草劑中毒來自植物生長素或莠去津 (atrazine), 一種優(yōu)選的農(nóng)藥中毒來自新煙堿類（neonicotinoid)。
[0034] 在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及治療代謝物中毒?。╩etabolite toxicopathy)。如本文所用的術(shù)語"代謝物中毒病"意味著是指導(dǎo)致病理病癥的內(nèi)源性化 合物例如氨、精氨基琥珀酸、尿酸、異戊酸、丙酸的有毒濃度。該術(shù)語不包括基于外源性代謝 物（例如藥物代謝物）的病理。
[0035] 優(yōu)選的代謝物中毒病選自高氨血癥、精氨基琥珀酸血癥、高尿酸血癥、異戊酸血癥 和丙酸血癥。
[0036] 在一個進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及治療藥物中毒病，優(yōu)選選自酸性藥 物和堿性藥物的藥物中毒病。
[0037] 適用于根據(jù)本發(fā)明所述的腹膜內(nèi)脂質(zhì)體包封的藥物優(yōu)選地選自： (1) 抗腫瘤藥，優(yōu)選選自米托蒽醌、表柔比星、柔紅霉素、多柔比星、環(huán)丙沙星、長春新 堿、長春瑞濱或長春堿； (2) 局部麻醉藥，優(yōu)選選自普魯卡因、利多卡因、布比卡因、氯丙嗪、咪達(dá)唑侖或地布卡 因； ⑶腎上腺素能拮抗藥，優(yōu)選普萘洛爾、去氧腎上腺素、阿普洛爾、阿替洛爾、克侖特 羅、沙丁胺醇或噻嗎洛爾； (4) 抗心律失常藥，優(yōu)選奎尼??； (5) 膽堿能藥，優(yōu)選毛果蕓香堿或毒扁豆堿； (6) 抗抑郁藥，優(yōu)選丙米嗪、去甲替林、阿米替林、安非他酮、多塞平或文拉法辛； (7) 抗組胺藥，優(yōu)選苯海拉明或氯苯那敏； (8) 抗瘧疾藥，優(yōu)選伯氨喹、奎寧、氯喹、阿莫地喹或乙胺嘧啶； (9) 抗原蟲藥，優(yōu)選奎納克林； (10) 鎮(zhèn)痛藥，優(yōu)選可待因、對乙酰氨基酚、阿司匹林、芬太尼、美沙酮或哌替啶； (11) 心血管藥，優(yōu)選地爾硫革、維拉帕米或雙嘧達(dá)莫； (12) 抗驚厥藥，優(yōu)選丙戊酸或苯巴比妥； (13) 抗精神病藥，優(yōu)選喹硫平、氯丙嗪或氟哌啶醇； (14) 抗焦慮藥，優(yōu)選阿普唑侖或地西泮； (15) 抗炎藥，優(yōu)選雙氯芬酸或布洛芬； (16) 勃起功能障礙藥，優(yōu)選西地那非或他達(dá)拉非； (17) 抗結(jié)核藥，優(yōu)選乙胺丁醇、異煙肼或吡嗪酰胺； (18) 神經(jīng)遞質(zhì)類藥，優(yōu)選腎上腺素或去甲腎上腺素； (19) 精神興奮劑，優(yōu)選苯丙胺、MDMA、哌甲酯、可卡因或海洛因。
[0038] 涉及可用本發(fā)明的腹膜透析用脂質(zhì)體組合物治療的中毒的最優(yōu)選藥物是： 乙酰水楊酸、阿普唑侖、阿米替林、氨氯地平、苯丙胺、阿替洛爾、阿托品、布比卡因、安 非他酮、卡托普利、氯喹、氯非尼拉敏、氯丙嗪、氯磺丙脲、克侖特羅、可卡因、可待因、地西 泮、地爾硫眾、苯海拉明、雙嘧達(dá)莫、丙吡胺、多塞平、乙胺丁醇、芬太尼、芬太尼、氟哌啶醇、 海洛因、布洛芬、丙米嗪、異煙肼、酮洛芬、利多卡因、勞拉西泮、MDMA、二甲雙胍、美沙酮、美 沙酮、哌甲酯、硝苯地平、去甲替林、哌替啶、苯巴比妥、苯丙香豆醇、普魯卡因酰胺、普萘洛 爾、乙胺嘧啶、喹硫平、奎納克林、奎尼丁、奎寧、羅哌卡因、西地那非、丙戊酸、文拉法辛、維 拉帕米、華法林。
[0039] 本發(fā)明的脂質(zhì)體組合物優(yōu)選地用于治療患有內(nèi)源性或外源性中毒病的人患者。還 優(yōu)選的是應(yīng)用脂質(zhì)體組合物治療患有內(nèi)源性或外源性中毒病的哺乳動物和鳥類，優(yōu)選選自 豬、牛、狗、貓、綿羊、山羊和馬等的哺乳動物。
[0040] 本發(fā)明的另一方面涉及包含至少一種本發(fā)明的脂質(zhì)體組合物和任選的一種或多 種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物典型地包含治療有效量的 根據(jù)本發(fā)明所述的脂質(zhì)體組合物和任選的輔助物質(zhì)（例如藥學(xué)上可接受的賦形劑）。所述 藥物組合物采用制藥領(lǐng)域中眾所周知的方式來制備。載體或賦形劑可以是液體材料，該液 體材料可以充當(dāng)活性成分的溶媒或介質(zhì)使用。合適的載體或賦形劑是本領(lǐng)域眾所周知的并 且包括例如穩(wěn)定劑、助懸劑、滲透劑（例如葡萄糖溶液、明膠、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、 葡萄糖聚合物（例如，艾考糊精（icodextrin))或氨基酸）、抗微生物防腐劑、抗氧化劑、 PH-調(diào)節(jié)物質(zhì)（例如乳酸鈉和乳酸鉀）、著色劑等。本發(fā)明的藥物制劑必須適合于腹膜內(nèi)給 藥并且可以以溶液劑、混懸劑等的形式給予患者、優(yōu)選人。
[0041] 本發(fā)明的另一方面涉及治療方法，即治療患有內(nèi)源性或外源性中毒病的患者的方 法，包括將根據(jù)本發(fā)明所述的脂質(zhì)體組合物以治療有效量給予有其需要的患者的腹腔內(nèi)的 步驟。
[0042] 優(yōu)選地，待治療的外源性中毒病選自藥物、農(nóng)藥、殺蟲劑、毒素和化學(xué)戰(zhàn)劑中毒病。 還優(yōu)選的是，待治療的代謝物中毒病選自1--血癥、精氣基玻拍酸血癥、1?尿酸血癥、異戊 酸血癥和丙酸血癥。
[0043] 優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明治療的患者是人類。
[0044] 在本發(fā)明的方法的一個替代實施方案中，患有內(nèi)源性或外源性中毒病的患者選自 哺乳動物和鳥類，優(yōu)選選自豬、牛、狗、貓、綿羊、山羊和馬等的哺乳動物。
[0045] 在實施對患有如上所述的內(nèi)源性或外源性中毒病的患者的治療時，本發(fā)明的脂質(zhì) 體組合物可以以使所述脂質(zhì)體或脂質(zhì)體樣囊泡（例如聚合物囊泡（polymeromes)或非離子 表面活性劑囊泡（niosomes))在腹膜腔內(nèi)以有效量生物可利用的任何形式或方式給予。優(yōu) 選地，腹膜內(nèi)脂質(zhì)體給藥是通過推注（bolus injection)、輸注和/或灌注。在腹膜內(nèi)制劑 的制備領(lǐng)域中，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)所要螯合和/或去除的毒素的具體特征容易地 選擇出正確的給藥形式和方式。
[0046] 在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法還包括在給藥步驟之后和/或同時，從 腹腔中抽吸所述脂質(zhì)體的步驟。
[0047] 下面，本發(fā)明參考具體的實驗實施方案和【專利附圖】

【附圖說明】予以說明，但是它們都不會計 劃將本發(fā)明限制在超出所附權(quán)利要求書的范圍之外。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0048] 圖1說明腹腔中的有毒物質(zhì)（例如藥物或氨，NH3)被跨膜pH-梯度脂質(zhì)體螯合（弱 堿的情況）。未電離的化合物從毛細(xì)血管擴散到腹腔，在腹腔中以離子化形式（NH 4+)被俘 獲在囊泡中。擴散繼續(xù)直到脂質(zhì)體內(nèi)部緩沖能力全部喪失。
[0049] 圖2是說明脂質(zhì)體在腹膜內(nèi)給藥后從腹腔排進(jìn)血液中的曲線圖。在脂質(zhì)體膜中摻 入不可交換的留醇染料（Cholesteryl BODIPY? FL-C12, Invitrogen) (0.05 mol%)(在 脂質(zhì)薄膜生產(chǎn)過程中）。在脂質(zhì)體的腹膜內(nèi)給藥之后，測量血漿等分樣品中的染料熒光值 (λεχ=470 nm，λεπ=520 nm)，并將其與校準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較以獲得脂質(zhì)體的脂質(zhì)濃度。在腹 腔中，脂質(zhì)體越大，保持時間越長（8 h);然而在4 h后在重要的濃度下，在血液中發(fā)現(xiàn)了小 的脂質(zhì)體。平均值土 SD (/? = 3)。
[0050] 圖3是顯示于37° C在50%胎牛血清中pH-梯度脂質(zhì)體的體外氨攝取的曲線圖。 脂質(zhì)體表現(xiàn)出對氨的快速和有效攝取。初始氨和脂質(zhì)體濃度設(shè)定為I. 7 mM和3. 8 mM，潛在 耐受最大捕獲能力為0.45 Mmol氨/Mmol脂質(zhì)。感興趣的是，所述囊泡能螯合比該系統(tǒng)中 荷載的氨的總量還要多（虛線）。過剩的來自血清中存在的天然氨。脂質(zhì)體的直徑為840 nm。平均值土 SD (η = 6)。
[0051] 圖4是顯不在脂質(zhì)體不存在（實心二角）和存在（空心二角）時腹膜透析液中氨 (NH3)的濃度的曲線圖。在健康大鼠中，在t = 0時，腹膜內(nèi)注射透析液。注射的脂質(zhì)體劑 量為180 mg/kg，透析液中的脂質(zhì)濃度為15 mM。脂質(zhì)體的直徑為850 nm。
[0052] 圖5是顯示在脂質(zhì)體不存在（實心三角）和存在（空心三角）時腹膜透析液中維 拉帕米（VP)的濃度。VP在t=0 h時通過經(jīng)口管飼法給予（50mg/kg，分），然后在t = I h 時腹膜內(nèi)注射透析液（參）。注射的脂質(zhì)體劑量為180 mg/kg，透析液中的脂質(zhì)濃度為15 mM。脂質(zhì)體的直徑為850 nm。 實施例
[0053] 在以下實施例中，證明了說明性的脂質(zhì)體組合物（實施例1)可以在腹膜內(nèi) (intraperoneal)給藥后在腹腔內(nèi)保留一段延長的時間周期，這取決于脂質(zhì)體的大小（實 施例2)。這些脂質(zhì)體表現(xiàn)出在50%胎牛血清中對氨的快速和有效攝?。▽嵤├?)。此外， 這些脂質(zhì)體能夠?qū)⒏骨粌?nèi)的氨（實施例4)和口服給予的藥物維拉帕米（實施例5)捕獲并 濃縮，因此證明了這類脂質(zhì)體經(jīng)腹膜內(nèi)給藥在代謝物和藥物的解毒中的實用性。
[0054] 實施例1 -脂質(zhì)體纟目合物與制各 在以下體內(nèi)實驗中測試的制劑由DPPC加上45 mol%的CHOL和5 mol%的DSPE-PEG 組成，脂質(zhì)體內(nèi)的水溶液是緩沖在pH 2的250 mM檸檬酸鈉溶液。該制劑通過脂質(zhì)薄膜 水合 / 擠出方法制備（Hope M, Bally M, Webb G, Cullis PR. Production of large unilamellar vesicles by a rapid extrusion procedure. Characterization of size distribution, trapped volume and ability to maintain a membrane potential (用 快速擠出法生產(chǎn)大單層囊泡。大小分布、包封體積和維持膜電位的能力的表征）.Biochim Biophys Acta 1985, 55-65)。將脂質(zhì)、CH0L，和最終的來自 Invitrogen公司的Cholesteryl B0DIPY? FL-C12染料（0. 05 mol%)溶解于氯仿中，氯仿隨后在連續(xù)氮氣流和高真空下>12 h而除去。脂質(zhì)薄膜用檸檬酸鹽緩沖液（250 mM，pH 2)水合。通過5 Mm的2張疊在一起 的膜，用擠壓法獲得了大囊泡。通過在生理鹽水中透析>12 h (膜截留：1000 kDa)，建立了 跨膜PH-梯度。
[0055] 實施例2 -在腹臘內(nèi)給藥后脂質(zhì)體從腹脖棑講血液中 Sprague-dawley大鼠（雄性，300 g)通過異氟燒吸入（2%)被輕微麻醉，通過無菌穿刺 將20 mL 7. 5%含有脂質(zhì)體（直徑250 nm或850 nm)并在其膜中帶有不可交換的甾醇染料 (Cholesteryl BODIPY? FL-C12, Invitrogen, 0· 05 mol%)的艾考糊精（icodextrin)溶液 慢慢地注入腹腔內(nèi)。然后，在腹膜內(nèi)（i.p.)注射后，在15 min、l、2、4、6、8、10、12、14、16 h 時，通過尾靜脈抽取250 uL的血液等分樣品。通過離心（6000 g 10 min)從這些血液等分 樣品中分離出血漿，然后測量血漿中在Aem=520 nm Uex=470 nm)下的染料熒光值。
[0056] 實施例3 - DH-梯度脂質(zhì)體在50%胎牛血清中的體外氨攝取 在37。C，氨（NH3)攝取動力學(xué)在50% FBS中在并排擴散小室（PermGear，Hellertown, PA)中進(jìn)行監(jiān)測。本實驗中使用的脂質(zhì)體的直徑為850 nm并含有54 mol% DPPC、45 mol% 的膽固醇和I mol%的DSPE-PEG，以及緩沖在pH 2的內(nèi)部檸檬酸鹽溶液（250 mM)。用帶有 多個100 nm小孔的聚碳酸酯膜把供體區(qū)室（無脂質(zhì)體）與接收區(qū)室（含有脂質(zhì)體）分隔 開。順3與脂質(zhì)的摩爾比設(shè)定為0.45,在兩個小室中初始NH 3濃度均為1.7 mM以達(dá)到平衡。 在接收區(qū)室中囊泡的NH3攝取值與供體小室中的毒素濃度降低直接相關(guān)。在pH-梯度脂質(zhì) 體注入接收區(qū)室后3、30 min、l、2、4、8和24 h，從供體區(qū)室中取出100 PL的等分樣品。NH3 用比色測定法進(jìn)行定量（Berthelot ΜΡΕ, Violet d'aniline. Repert Chim Appl 1859， 1:284)。
[0057] 實施例4 -在不存在和存在脂質(zhì)體時腹臘誘析液中的氨的濃度 Sprague-Dawley大鼠（300 g)用異氟燒（2.5%, 0.6 L/min 02)輕微麻醉，在保溫毯 上保持，通過無菌腹部穿刺用22G娃導(dǎo)管（Venflon; Becton Dickinson)將20 mL 7. 5%含 有（或不含有）脂質(zhì)體（3 mg/mL)的艾考糊精溶液慢慢地灌進(jìn)腹腔內(nèi)。本實驗中使用的脂 質(zhì)體的直徑為850 nm并含有54 mol% DPPC、45 mol%的膽固醇和I mol%的DSPE-PEG，以 及緩沖在PH 2的內(nèi)部檸檬酸鹽溶液（250 mM)。在透析開始后0. 5、1、1.5、2、3和4 h，采集 腹膜透析液的等分樣品。腹膜液樣品中的氨含量用比色測定法進(jìn)行測定（Berthelot MPE， Violet d' aniline. Repert Chim Appl 1859, 1:284)。
[0058] 實施例5 -在不存在和存在脂質(zhì)體時腹臘誘析液中的維柃帕米的濃度 將維拉帕米（50 mg/kg, P. 〇·)給予Sprague-Dawley大鼠（300 g)后1小時，動物用 異氟烷（2. 5%，0. 6 L/min O2)輕微麻醉，在保溫毯上保持，通過無菌腹部穿刺用22G硅導(dǎo)管 (Venflon; Becton Dickinson)將 20 mL 7. 5%含有（或不含有）脂質(zhì)體（3 mg/mL)的艾考糊 精溶液慢慢地灌進(jìn)腹腔內(nèi)。本實驗中使用的脂質(zhì)體的直徑為850 nm并含有54 mol% DPPC、 45 mol%的膽固醇和I mol%的DSPE-PEG，以及緩沖在pH 2的內(nèi)部檸檬酸鹽溶液（250 mM)。 在經(jīng)口管飼法給予維拉帕米后2、4、6、8、10和12 h，采集腹膜透析液的等分樣品。腹膜液 中的藥物含量通過HPLC進(jìn)行測定，像在例如Forster等，Biomaterials 33，3578-3585， 2012)中所描述的一樣。
【權(quán)利要求】
1. 用于患有內(nèi)源性或外源性中毒病的患者的腹膜透析的脂質(zhì)體組合物，其中所述脂質(zhì) 體內(nèi)的PH與腹膜腔內(nèi)的pH不同，和其中所述脂質(zhì)體內(nèi)的pH導(dǎo)致產(chǎn)生脂質(zhì)體包囊的帶電荷 的毒素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途的脂質(zhì)體組合物，其中所述脂質(zhì)體的直徑大小為600 nm 至10 Mm、優(yōu)選700 nm至10 Mm、更優(yōu)選800 nm至5 Mm。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途的脂質(zhì)體組合物，其中所述脂質(zhì)體組合物中的pH為 1-6. 5、優(yōu)選 L 5-5、更優(yōu)選 L 5-4。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途的脂質(zhì)體組合物，其中所述脂質(zhì)體組合物中的pH為 8. 5-12、優(yōu)選 9-11、更優(yōu)選 9-10。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的用途的脂質(zhì)體組合物，其中所述脂質(zhì)體是單層的 和/或多層的，并且包含 (i) 1-100 mol%、優(yōu)選40-70 mol%生理上可接受的磷脂，優(yōu)選選自DLPC、DMPC、DPPC、 DSPC、DOPC、DMPE、DPPE、DSPE、DOPE、MPPC、PMPC、SPPC、PSPC、DMPG、DPPG、DSPG、DOPG、DMPA、 DPPA、DPPS、EPC 和 / 或 SPC ; (ii) 1-100 mol%、優(yōu)選40-70 mol%鞘脂、優(yōu)選鞘磷脂； (iii) 1-100 mol%、優(yōu)選40-70 mol%表面活性劑、優(yōu)選特征為疏水性烷基醚（例如 Brij)、烷基酯、聚山梨醇酯、司盤和/或烷基酰胺； (iv) 5-100 mol%、優(yōu)選50-100 mol%兩親聚合物和/或共聚物、優(yōu)選包含至少一個嵌 段的親水性聚合物或共聚物例如聚乙二醇和至少一個嵌段的疏水性聚合物或共聚物例如 聚（丙交酯）、聚（己內(nèi)酯）、聚（環(huán)氧丁烷）、聚（氧化苯乙烯）、聚（苯乙烯）、聚（乙基乙 烯）或聚二甲基硅氧烷的嵌段共聚物， (V) 0-60 mol%、優(yōu)選20-50 mol%毒素保留-增強化合物、優(yōu)選留醇衍生物、優(yōu)選膽固 醇， (vi) 0-30 mol%、優(yōu)選1-5 mol%空間穩(wěn)定劑、優(yōu)選PEG化化合物（PEG，聚乙二醇）、優(yōu) 選PEG化脂質(zhì)、更優(yōu)選DSPE-PEG。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的用途的脂質(zhì)體組合物，其中所述脂質(zhì)體雙層包 含： (i) 50-60 mol%、優(yōu)選約54 mol% 1，2_二棕櫚?；视突?3-磷酸膽堿（DPPC)， (ii) 40-50 mol%、優(yōu)選約 45 mol% 膽固醇（CHOL)， 和0· 5-2 mol%、優(yōu)選約I mol% 1，2-二硬脂酰基甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[甲 氧基（聚乙二醇）-2000] (DSPE-PEG)， 和所述脂質(zhì)體內(nèi)的水溶液包含緩沖在pH 1.5-3、優(yōu)選pH 2的250 mM檸檬酸鹽溶液， 和其中所述脂質(zhì)體的直徑為800 nm或更大、優(yōu)選900 nm或更大、更優(yōu)選1000 nm或更 大。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的用途的脂質(zhì)體組合物，其中所述外源性中毒病選 自藥物、農(nóng)藥、殺蟲劑、毒素和化學(xué)戰(zhàn)劑中毒病。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的用途的脂質(zhì)體組合物，其中所述內(nèi)源性中毒病是 選自高氨血癥、精氨基琥珀酸血癥、高尿酸血癥、異戊酸血癥和丙酸血癥的代謝物中毒病。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的用途的脂質(zhì)體組合物，其中所述藥物中毒病選自 酸性藥物和堿性藥物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途的脂質(zhì)體組合物，其中所述酸性或堿性藥物選自： (1) 抗腫瘤藥，優(yōu)選選自米托蒽醌、表柔比星、柔紅霉素、多柔比星、環(huán)丙沙星、長春新 堿、長春瑞濱或長春堿； (2) 局部麻醉藥，優(yōu)選選自普魯卡因、利多卡因、布比卡因、氯丙嗪、咪達(dá)唑侖或地布卡 因； ⑶腎上腺素能拮抗藥，優(yōu)選普萘洛爾、去氧腎上腺素、阿普洛爾、阿替洛爾、克侖特 羅、沙丁胺醇或噻嗎洛爾； (4) 抗心律失常藥，優(yōu)選奎尼?。? (5) 膽堿能藥，優(yōu)選毛果蕓香堿或毒扁豆堿； (6) 抗抑郁藥，優(yōu)選丙米嗪、去甲替林、阿米替林、安非他酮、多塞平或文拉法辛； (7) 抗組胺藥，優(yōu)選苯海拉明或氯苯那敏； (8) 抗瘧疾藥，優(yōu)選伯氨喹、奎寧、氯喹、阿莫地喹或乙胺嘧啶； (9) 抗原蟲藥，優(yōu)選奎納克林； (10) 鎮(zhèn)痛藥，優(yōu)選可待因、對乙酰氨基酚、阿司匹林、芬太尼、美沙酮或哌替啶； (11) 心血管藥，優(yōu)選地爾硫草、維拉帕米或雙嘧達(dá)莫； (12) 抗驚厥藥，優(yōu)選丙戊酸或苯巴比妥； (13) 抗精神病藥，優(yōu)選喹硫平、氯丙嗪或氟哌啶醇； (14) 抗焦慮藥，優(yōu)選阿普唑侖或地西泮； (15) 抗炎藥，優(yōu)選雙氯芬酸或布洛芬； (16) 勃起功能障礙藥，優(yōu)選西地那非或他達(dá)拉非； (17) 抗結(jié)核藥，優(yōu)選乙胺丁醇、異煙肼或吡嗪酰胺； (18) 神經(jīng)遞質(zhì)類藥，優(yōu)選腎上腺素或去甲腎上腺素； (19) 精神興奮劑，優(yōu)選苯丙胺、MDMA、哌甲酯、可卡因或海洛因。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的用途的脂質(zhì)體組合物，其中所述患有內(nèi)源性或 外源性中毒病的患者選自人類。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的用途的脂質(zhì)體組合物，其中所述患有內(nèi)源性或 外源性中毒病的患者選自哺乳動物和鳥類，優(yōu)選選自豬、牛、狗、貓、綿羊、山羊和馬的哺乳 動物。
【文檔編號】A61P7/08GK104519873SQ201380042294
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年8月6日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月9日
【發(fā)明者】勒魯 J-C., 福斯特 V. 申請人:瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院