用于生物應(yīng)用的靶向納米顆粒的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及納米顆粒，其包括：-核心，其由脂質(zhì)相(L1)或水相(A1)組成；-至少一種表面活性劑，其包括親水部分和親脂部分；-圍繞核心的內(nèi)部膜；-圍繞內(nèi)部膜的外部膜；和-至少一種靶向配體，其包括親脂部分和親水部分。
【專利說(shuō)明】用于生物應(yīng)用的靶向納米顆粒
[0001] 本發(fā)明涉及用于生物應(yīng)用的靶向納米顆粒。
[0002] 目前，納米顆粒用于活性成分的定向化的用途非常令人感興趣，因?yàn)樗鼈兙透纳?活性成分的效力而言是有希望的方案，無(wú)論在化妝品、皮膚病藥物制劑或藥物制劑。
[0003] 為了確保藥物在它們生物作用位點(diǎn)的遞送，有必要使封裝它們的納米顆粒靶向至 感興趣的位點(diǎn)。為了該目的，已知向這些納米顆粒提供靶向配體，使得促進(jìn)納米顆粒和靶向 的生物媒介之間的相互作用。
[0004] 這些靶向配體通常在它們生產(chǎn)之后接枝在納米顆粒上，需要在顆粒表面上進(jìn)行的 合成的化學(xué)步驟，并且經(jīng)常，需要使用溶劑和/或另外純化步驟。該方法因此就時(shí)間和材料 和人力資源是昂貴的，并且也使得嚴(yán)格控制終產(chǎn)物的質(zhì)量成為必要。
[0005] 另外，這些納米顆粒通常在它們的表面具有分子鏈冠，其可具有各種功能，尤其使 納米顆粒穩(wěn)定。因此，靶向配體通常接枝在這些鏈的末端，以便使它們暴露在冠的表面，而 不是使靶向配體包埋在內(nèi)側(cè)，這使得在納米顆粒的制造期間必須有另外的限制。
[0006] 因此，尤其感興趣的是能夠提供具有靶向性質(zhì)的納米顆粒而不需要通過(guò)接枝將靶 向配體置于納米顆粒表面，并且提供允許制備這種靶向納米顆粒的更簡(jiǎn)單、更便宜的方法。
[0007] 本發(fā)明嘗試提供由于存在靶向配體而具有靶向性質(zhì)的納米顆粒，所述靶向配體沒(méi) 有位于它們表面上。
[0008] 本發(fā)明進(jìn)一步嘗試提供制備這些納米顆粒的方法，所述方法使得簡(jiǎn)單地和以低成 本向它們提供靶向性質(zhì)。
[0009] 因此，本發(fā)明涉及納米顆粒，其包括：
[0010] -核心，其由脂質(zhì)相（U)或水相（Ai)組成；
[0011] _至少一種表面活性劑，其包括親水部分和親脂部分；
[0012] -圍繞核心的內(nèi)部膜；
[0013]-圍繞內(nèi)部膜的外部膜；和
[0014]-至少一種靶向配體，其包括親脂部分和親水部分；
[0015]其中：
[0016]-當(dāng)核心由脂質(zhì)相（U)組成時(shí)：
[0017]-由內(nèi)部膜構(gòu)成包括表面活性劑的親脂部分的脂質(zhì)相（l2);
[0018] -由外部膜構(gòu)成包括表面活性劑的親水部分的水相（a2);和
[0019]-靶向配體是這樣的結(jié)構(gòu)：其親脂部分在脂質(zhì)相（l2)中，其親水部分的長(zhǎng)度小于 水相（A2)中的外部膜的厚度；
[0020] -當(dāng)核心由水相（AJ組成時(shí)：
[0021] -由內(nèi)部膜構(gòu)成包括表面活性劑的親水部分的水相（A' 2);和
[0022] -由外部膜構(gòu)成包括表面活性劑的親脂部分的脂質(zhì)相（L' 2)。
[0023] 因此，本發(fā)明涉及納米顆粒，其包括：
[0024]-核心，其由脂質(zhì)相（LJ組成；
[0025] _至少一種表面活性劑，其包括親水部分和親脂部分；
[0026] _內(nèi)部膜，其圍繞核心并且構(gòu)成包括表面活性劑的親脂部分的脂質(zhì)相（L2);
[0027] _外部膜，其圍繞內(nèi)部膜并且構(gòu)成包括表面活性劑的親水部分的水相（A2);和
[0028] _至少一種靶向配體，其包括親脂部分和親水部分，其中親脂部分在脂質(zhì)相（L2)中 且親水部分的長(zhǎng)度小于水相（A 2)中的外部膜的厚度。
[0029] 根據(jù)一種實(shí)施方式，構(gòu)成水相（A2)的外部膜的長(zhǎng)度在1和7nm之間，有利地在1. 5 和6nm之間，優(yōu)選地在2和5nm之間，位于水相（A2)中的靶向配體的親水部分的長(zhǎng)度在0? 2 和5nm之間，有利地在0? 5和4nm之間，優(yōu)選地在0? 5和3nm之間。
[0030] 本發(fā)明另外涉及納米顆粒，其包括：
[0031] -核心，其由水相（Ai)組成；
[0032] _至少一種表面活性劑，其包括親水部分和親脂部分；
[0033] _內(nèi)部膜，其圍繞核心并且構(gòu)成包括表面活性劑的親水部分的水相（A' 2);
[0034] _外部膜，其圍繞內(nèi)部膜并且構(gòu)成包括表面活性劑的親水部分的脂質(zhì)相（L' 2);和
[0035] -至少一種靶向配體，其包括親脂部分和親水部分。
[0036] 因此，當(dāng)核心由脂質(zhì)相（LJ組成時(shí)，由內(nèi)部膜構(gòu)成脂質(zhì)相（L2)，由外部膜構(gòu)成水相 (A 2)，并且納米顆粒認(rèn)為是"脂質(zhì)納米顆粒"，因?yàn)槠浠旧嫌芍|(zhì)組成。
[0037] 當(dāng)核心由水相（A1)組成時(shí)，由內(nèi)部膜構(gòu)成水相（A'2)，由外部膜構(gòu)成脂質(zhì)相（L' 2)， 并且納米顆粒認(rèn)為是"水性納米顆粒"，因?yàn)槠浠旧嫌伤M成。
[0038] 在本說(shuō)明書(shū)的背景下，"納米顆粒"指三個(gè)維度的至少一個(gè)是納米級(jí)的原子的組 合。更具體而言，這指尺寸為10至l〇〇〇nm的物體。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明，納米顆粒包括核心，其由脂質(zhì)相（LJ或水相（AJ組成。
[0040] 在本說(shuō)明書(shū)中，"脂質(zhì)相"指具有使非極性化合物（比如脂質(zhì)、脂肪和油）可溶的性 質(zhì)的相。
[0041] 在本發(fā)明內(nèi)的意思是，"脂質(zhì)"指動(dòng)物脂肪和植物油中存在的所有脂肪或包含脂肪 酸的物質(zhì)。它們是小的疏水性或兩性分子分子，主要由碳、氫和氧組成，并且密度小于水的 密度。脂質(zhì)可以固態(tài)，如蠟，或液態(tài)，如油存在。
[0042] 另外，"水相"指含有水并且具有使極性化合物可溶的性質(zhì)的相。
[0043] 納米顆粒進(jìn)一步包括一種或多種表面活性劑。
[0044] 在本說(shuō)明書(shū)中，"表面活性劑"指具有兩個(gè)不同極性部分的兩性分子，一個(gè)部分是 親脂的和非極性的并且另一個(gè)部分是親水的和極性的。表面活性劑可以是離子的（陽(yáng)離子 或陰離子）、兩性離子的或非離子的。
[0045] 在本發(fā)明內(nèi)的意思是是，"親水性"結(jié)構(gòu)是對(duì)水具有親和性的化學(xué)結(jié)構(gòu)。另外，如果 該結(jié)構(gòu)可溶解在水中，其描述為"水溶性的"。
[0046] 另外，"親脂性"指對(duì)有機(jī)溶劑和脂質(zhì)（油和/或蠟）有親和性并且避免與極性溶 齊U (比如水）接觸的的化學(xué)結(jié)構(gòu)。脂質(zhì)中可溶的親脂化合物描述為"脂質(zhì)可溶的"。
[0047] 表面活性劑有利地是陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑 或其混合物。表面活性劑的分子量在150g/mol和10000g/mol之間，有利地在250g/mol和 1500g/mol 之間。
[0048] 如果表面活性劑是陰離子表面活性劑，其選自烷基硫酸鹽、烷基磺酸鹽、烷基芳基 磺酸鹽、堿性烷基磷酸鹽、二烷基琥珀酸鹽和飽和的或不飽和脂肪酸的堿土鹽。這些表面活 性劑有利地具有至少一種疏水的烴鏈（其具碳原子數(shù)大于5個(gè)或10個(gè)）和至少一個(gè)與疏 水鏈的末端連接的親水陰離子基團(tuán)（比如硫酸鹽、磺酸鹽或羧酸鹽）。
[0049] 如果表面活性劑是陽(yáng)離子表面活性劑，其選擇自例如烷基吡啶氯化物或烷基銨 鹽，比如乙基十二烷基銨氯化物或溴化物或十六烷基銨溴化物（CTAB)。這些表面活性劑有 利地具有至少一個(gè)疏水的烴鏈（其碳原子數(shù)大于5或10)和至少一個(gè)親水陽(yáng)離子基團(tuán)，季 銨陽(yáng)離子。
[0050] 如果表面活性劑是非離子表面活性劑，其選自例如聚氧乙烯和/或聚氧丙烯衍生 物脂肪醇、脂肪酸或烷基酚、芳基酚，或選自糖苷烷基、聚山梨醇酯、椰油酰胺和蔗糖酯。
[0051] 優(yōu)選地，納米顆粒中存在的表面活性劑選自非離子表面活性劑，包括聚環(huán)氧乙烷 (PEG)類型的長(zhǎng)聚合物鏈。這些鏈位于納米顆粒的表面上并且使其穩(wěn)定。
[0052] 表面活性劑也可選自兩性分子脂質(zhì)。
[0053] 兩性分子脂質(zhì)包括親水部分和親脂部分。它們通常選自其中親脂部分包括飽和 的或不飽和的、具有8至30個(gè)碳原子的直鏈或支鏈化合物。它們可選自磷脂、膽固醇、溶 脂類、鞘磷脂、生育酚、十八烷酰胺糖脂、天然或合成源的心磷脂；由通過(guò)醚或酯官能團(tuán)與親 水基耦合的脂肪酸組成的分子，比如山梨聚糖酯，例如，由ICI以Span?名字售賣的山梨 聚糖單油酸酯和單十二酸酯；聚合的脂質(zhì)；綴合短聚環(huán)氧乙烷（PEG)鏈的脂質(zhì)，比如由ICI Americas,Inc.以商標(biāo)名Tween?售賣的非離子表面活性劑和由UnionCarbideCorp.售 賣的TritonX-100?;糖酯，比如蔗糖單-和二-月桂酸酯，單-和二-棕櫚酸酯，單-和二 硬脂酸酯；其中，表面活性劑可單獨(dú)使用或使用比如來(lái)自Laserson的Cosbiol?的混合物。
[0054] 表面活性劑的按質(zhì)量計(jì)的含量是例如納米顆粒的總重的1至60%，有利地從5至 50%，優(yōu)選地從10至40%。
[0055] 根據(jù)本發(fā)明，納米顆粒進(jìn)一步包括圍繞核心的內(nèi)部膜：
[0056]-如果核心由脂質(zhì)相（U)組成，由內(nèi)部膜構(gòu)成包括表面活性劑的親脂部分的脂質(zhì) 相（L2);和
[0057]-如果核心由水相（仏）組成，由內(nèi)部膜構(gòu)成包括表面活性劑的親水部分的水相 (A，2)。
[0058] 在本發(fā)明內(nèi)的意思是是，"圍繞"指完全覆蓋。該術(shù)語(yǔ)與"封裝"交替使用。
[0059] 因此，內(nèi)部膜完全覆蓋核心的外部表面。
[0060] 納米顆粒進(jìn)一步包括圍繞內(nèi)部膜的外部膜：
[0061]-如果核心由脂質(zhì)相（U)組成，由外部膜構(gòu)成包括表面活性劑的親水部分的水相 (A2);和
[0062]-如果核心由水相（4)組成，由外部膜構(gòu)成包括表面活性劑的親脂部分的脂質(zhì)相 (L，2)。
[0063] 因此，外部膜完全覆蓋內(nèi)部膜的外部表面。
[0064] 外部膜也可稱為"冠"。
[0065] 如上所述，根據(jù)一種實(shí)施方式，當(dāng)核心由脂質(zhì)相（U)組成時(shí)，構(gòu)成水相（A2)的外部 膜的厚度在1和7nm之間，有利地在1. 5和6nm之間，優(yōu)選地在2和5nm之間。
[0066] 通過(guò)小角度中子散射（SANS)來(lái)測(cè)量外部膜的厚度。
[0067] 通過(guò)調(diào)整連續(xù)相（其中，納米顆粒分散在H20/D20混合物）的組分，可能一方面測(cè) 量納米顆粒的尺寸并且另一方面測(cè)量沒(méi)有冠的納米顆粒的尺寸，因此消除外部連續(xù)相和冠 之間的差異。因此，冠的厚度的測(cè)量可從下述得出：
[0068]e=R(納雜粒）-R(輔酬納米麵）
[0069]如果由膜（內(nèi)部或外部）構(gòu)成脂質(zhì)相（L2)或（L'2)，其基本上由表面活性劑，尤其 脂質(zhì)可溶性表面活性劑的親脂部分組成。
[0070] 在本說(shuō)明書(shū)中，"脂質(zhì)可溶性表面活性劑"指其中親脂部分比親水部分更長(zhǎng)，因此 使得其脂質(zhì)可溶性的表面活性劑。
[0071] 根據(jù)一種實(shí)施方式，脂質(zhì)可溶性表面活性劑是磷脂。磷脂是具有磷酸基團(tuán)的兩性 分子脂質(zhì)，尤其磷酸甘油酯。它們主要包括由可被取代的磷酸基團(tuán)組成的親水端（其自然 地位于水相（A2)或（A' 2)中）和由脂肪酸鏈組成的兩個(gè)疏水末端（其自然地位于脂質(zhì)相 (L2)或（L' 2)中）。
[0072] 磷脂包括磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸和鞘磷脂。
[0073]如果由膜（內(nèi)部或外部）構(gòu)成水相（A2)或（A'2)，其基本上由表面活性劑，尤其水 溶性表面活性劑的親水部分組成。
[0074] 在本說(shuō)明書(shū)中，"水溶性表面活性劑"指其中親水部分比親脂部分更長(zhǎng)，因此使得 其水溶性的表面活性劑。
[0075] 水溶性表面活性劑優(yōu)選地是烷氧基化的，并優(yōu)選地包括由環(huán)氧乙烷（PE0或PEG) 或環(huán)氧乙燒和丙烯氧化物單元（pattern)組成的至少一個(gè)親水鏈。優(yōu)選地，鏈中這些單元 的數(shù)量在2和500之間，由此疏水部分優(yōu)選地包括碳原子數(shù)在6和50之間的脂肪酸。
[0076] 表面活性劑的例子包括，尤其，綴合的聚乙二醇/磷脂酰-乙醇胺（PEG-PE)化合 物，脂肪酸和聚乙二醇醚，比如由ICI Americas Inc?以商標(biāo)名Brij* (例如，Br.ijK'35,58， 78,或98)售賣的那些，脂肪酸和聚乙二醇酯，比如由Croda以商標(biāo)名Myrj?售賣的那些 (例如，Myrj?S20、40、50或100)，和由BASFAG以商標(biāo)名p|uronie?售賣的環(huán)氧乙烷和 丙烯氧化物嵌段共聚物（例如，Plur〇nicKF68、F127、164、161、10R4、17R2、17R4、25R2* 25R4)，或由UnichemaChemieBV以商標(biāo)名Synperonic?售賣的那些（例如，Synperonic?PE/F68、PE/161 或PE/164)。
[0077] 其他例子包括APG(烷基多聚糖苷）、烷基聚丙三醇和蔗糖酯。
[0078] 根據(jù)一種實(shí)施方式，水溶性表面活性劑的親水部分由聚乙二醇（PEG)鏈組成。這 些PEG鏈產(chǎn)生空間基因（stericgene)，使得防止納米顆粒的聚結(jié)，因此使它們穩(wěn)定。另外， 這些化合物可通過(guò)欺騙身體的免疫防御賦予納米顆粒隱身特性。
[0079] 根據(jù)本發(fā)明，納米顆粒包括至少一個(gè)靶向配體，其包括親脂部分和親水部分，使得 當(dāng)核心由脂質(zhì)相（U)組成時(shí)，親脂部分在脂質(zhì)相（L2)中，并且親水部分的長(zhǎng)度小于水相 (A2)中的外部膜的厚度。
[0080] 如上所述，根據(jù)一種實(shí)施方式，當(dāng)核心由脂質(zhì)相（LJ組成時(shí)，位于水相（A2)中的 靶向配體的親水部分的長(zhǎng)度在0. 2和5nm之間，有利地在0. 5和4nm之間，優(yōu)選地在0. 5和 3nm之間。
[0081] 在本說(shuō)明書(shū)中，"靶向配體"指與另一化合物（比如細(xì)胞或靶組織的表面上存在的 受體）特異性相互作用的分子。
[0082] "特異性"指配體與靶細(xì)胞或組織，與非靶向細(xì)胞和組織相比，建立大體上更強(qiáng)鍵 合的事實(shí)。
[0083] 靶向配體例如是抗體、肽、糖類、適體、寡核苷酸或擬肽。
[0084] 靶向配體也可稱為"靶向分子"。
[0085] 在水性納米顆粒的情況下，靶向配體的親水部分（通常是使得靶向至感興趣的生 物位點(diǎn)的部分）包埋在內(nèi)部膜中并且因此不暴露于納米顆粒的表面。
[0086] 在脂質(zhì)納米顆粒的情況下，其親水部分的長(zhǎng)度和外部膜的厚度意思是靶向配體的 外部末端位于外部膜中并且不暴露于納米顆粒的表面，不像現(xiàn)有技術(shù)中的具有靶向配體的 納米顆粒。
[0087]事實(shí)上，例如申請(qǐng)F(tuán)R2935001描述水包油熒光性乳液，其中表面活性劑層使油滴 穩(wěn)定，所述表面活性劑可包括靶向試劑。這包括兩親化的接枝的共表面活性劑，其親水部分 結(jié)合位于液體的表面上的生物配體。
[0088] 令人吃驚地，靶向配體不暴露于納米顆粒的表面的事實(shí)不妨礙細(xì)胞靶向。因此，靶 向配體允許根據(jù)本發(fā)明的納米顆粒比沒(méi)有這種配體的納米顆粒更好地靶向至感興趣的生 物位點(diǎn)，如在實(shí)施例中詳細(xì)闡釋。
[0089] 根據(jù)一種實(shí)施方式，納米顆粒包括至少一種活性成分。
[0090] 在本說(shuō)明書(shū)中，"活性成分"指對(duì)討論的元素具有有益的生理學(xué)作用的化合物。這 包括，例如，保護(hù)、保持、護(hù)理、愈合、散發(fā)香味、增加風(fēng)味或著色。
[0091] 活性成分有利地是化妝品、皮膚病藥物制劑或藥物制劑。
[0092] 納米顆?？砂幕钚猿煞值男问绞羌円后w或液體溶劑中活性成分的溶液，或液 體中活性成分的分散體。其也可以是分子形式地分散在核心中、是微晶的形式，或是無(wú)定形 聚集的形式。
[0093] 在本發(fā)明內(nèi)的意思是是，"分子形式地分散在核心中"指在核心中以分離的分子形 式溶解的事實(shí)。
[0094] 親脂活性成分優(yōu)選地并入脂質(zhì)納米顆粒，盡管親水活性成分優(yōu)選地并入水性納米 顆粒。
[0095] 如果活性成分是化妝品，其可選自透明質(zhì)酸鈉或其他水合/修復(fù)分子、維生素、 酶、抗皺、抗衰老劑、殺蟲(chóng)劑/抗自由基試劑、抗氧化劑、舒緩劑、軟化劑、抗刺激劑、張量劑 (tensor)/平滑劑、潤(rùn)膚劑、疏化劑、抗蓬松劑（anti-sponginess agent)、固化劑、遮掩劑、 引流劑、抗炎藥、脫色素劑，漂白劑、自曬黑劑、去角質(zhì)劑、刺激細(xì)胞更新或皮膚微循環(huán)試劑、 吸收或過(guò)濾UV的試劑、抗頭屑試劑。
[0096] 在1993年6月14日例如理事會(huì)指令93/35/EEC中引用了化妝品。該產(chǎn)品是，例如 乳霜、乳液、洗劑、凝膠，和用于皮膚（手、面、腳等）的油、粉底（液體、糊劑），用于沐浴和淋 浴的制劑（鹽、泡沫、油、凝膠等）、頭發(fā)護(hù)理試劑（毛發(fā)染料和漂白劑）、清潔產(chǎn)品（洗液、 粉末、洗發(fā)劑）、頭發(fā)護(hù)理產(chǎn)品（洗液、乳劑、油）、頭發(fā)定型產(chǎn)品（洗液、噴發(fā)膠、潤(rùn)發(fā)油）、施 用于嘴唇的產(chǎn)品、防曬產(chǎn)品、無(wú)日照曬黑產(chǎn)品、皮膚美白用產(chǎn)品、抗皺產(chǎn)品。
[0097] 皮膚病藥物制劑更具體地指作用于皮膚的試劑。
[0098] 如果活性成分是藥物制劑，其有利地選自抗凝血?jiǎng)?、抗凝血酶原、抗有絲分裂劑、 抗增殖試劑、抗結(jié)合劑、抗遷移劑、細(xì)胞粘附促進(jìn)劑、生長(zhǎng)因子、抗寄生蟲(chóng)分子、抗炎藥、血管 生成劑、血管生成抑制劑、維生素、激素、蛋白質(zhì)、抗真菌劑、抗微生物劑、抗菌劑或抗生素。
[0099] 靶向配體也可以是如上定義的活性成分。
[0100] 優(yōu)選地，納米顆粒的直徑在10和lOOOnm之間，有利地在20和200nm之間。
[0101] 通過(guò)光擴(kuò)散測(cè)量納米顆粒的尺寸。例如，使用ZetaSizerNanoZS(Malvern工 具）。原則是基于通過(guò)布朗運(yùn)動(dòng)測(cè)量顆粒的特征擴(kuò)散時(shí)間以便減少它們的尺寸。尤其，通過(guò) 使用的測(cè)量設(shè)備的供應(yīng)商描述該方法：
[0102] http://www.malverninstruments,fr/labfre/products/zetasizer/zetasizer_ nano/zetasizer_nano_zs.htm〇
[0103] 根據(jù)一種實(shí)施方式，納米顆粒是固體脂質(zhì)納米顆粒、膠束或脂質(zhì)體。
[0104] 在本說(shuō)明書(shū)中，"固體脂質(zhì)納米顆粒"指其中脂質(zhì)是固體的納米顆粒。
[0105] 在本說(shuō)明書(shū)中，"膠束"指當(dāng)兩性分子分子（其具有親水極性頭和疏水鏈）的濃度 超過(guò)稱為臨界膠束濃度（CMC)的某閾值時(shí)形成的兩性分子的球狀體聚集。
[0106] 更具體而言，膠束在連續(xù)相中是"正向的"，其中納米顆粒位于極性，比如水中，因 為分子在表面上具有親水部分，并且它們的疏水部分在膠束的核心中。另一方面，如果連續(xù) 相是非極性的，比如油，膠束是"反向的"，因?yàn)槭杷糠衷谕鈧?cè)上。根據(jù)本發(fā)明的納米顆粒 是例如正向膠束。
[0107] 在本說(shuō)明書(shū)中，"脂質(zhì)體"指由包含水性隔間的同心脂質(zhì)雙層組成的人工膜泡。月旨 質(zhì)體通常由兩性分子脂質(zhì)比如磷脂獲得。
[0108] 根據(jù)一種實(shí)施方式，納米顆粒被設(shè)置在連續(xù)相中并且與其形成納米乳劑。
[0109] 在本說(shuō)明書(shū)中，"納米乳液"是具有至少一個(gè)脂質(zhì)相和至少一個(gè)水相的組合物，由 此兩個(gè)相之一是分散相并且另一個(gè)是連續(xù)相，其中分散相的平均液滴尺寸小于lum，有利 地在10和500nm之間，并且其中脂質(zhì)為液態(tài)。
[0110] 如果納米顆粒是脂質(zhì)，連續(xù)相是水性，那么納米乳劑稱為"正向納米乳液"。
[0111] 如果納米顆粒是水性的，連續(xù)相是脂質(zhì)，那么納米乳劑稱為"反向納米乳液"。
[0112] 納米乳劑的連續(xù)相可包括活性成分。
[0113] 因此，可能通過(guò)將親脂活性成分并入脂質(zhì)納米顆粒和將親水活性成分并入正向納 米乳劑的連續(xù)的水相中而結(jié)合初始不相容的活性成分。
[0114] 在正向納米乳劑的情況下，構(gòu)成核心的脂質(zhì)相（LJ可包括可溶的脂質(zhì)可溶性表面 活性劑，其可為膠束形式，并且連續(xù)的水相可包括可溶的水溶性表面活性劑，其可為膠束的 形式。
[0115] 在反向納米乳劑的情況下，構(gòu)成核心的水相（4)可包括可溶的水溶性表面活性 齊U，其可為膠束的形式，并且連續(xù)的脂質(zhì)相可包括可溶的脂質(zhì)可溶性表面活性劑，其可為膠 束的形式。
[0116] 根據(jù)一種實(shí)施方式，納米顆粒的脂質(zhì)相（LJ和/或脂質(zhì)相（L2)或（L'2)包括至少 一種如上定義的活性成分，尤其化妝品、皮膚病藥物制劑或藥物制劑。
[0117] 因此，活性成分可僅僅存在于脂質(zhì)相（LJ中。
[0118] 活性成分也可僅僅在脂質(zhì)相（L2)或（L' 2)中。
[0119] 最后，活性成分可存在于兩個(gè)脂質(zhì)相（U)和（L2)或（L' 2)的每一個(gè)相中，在該情 況下，一個(gè)相和另一個(gè)相中的可相同或不同。
[0120] 活性成分可為單個(gè)活性成分或數(shù)個(gè)活性成分混合物的形式。
[0121] 根據(jù)一種實(shí)施方式，納米顆粒的水相（AJ和/或水相（A2)或（A'2)包括至少一種 如上定義的活性成分，尤其化妝品、皮膚病藥物制劑或藥物制劑。
[0122] 因此，活性成分可僅僅存在于水相（4)中。
[0123] 活性成分也可僅僅在水相（A2)或（A' 2)中。
[0124] 最后，活性成分可存在于兩個(gè)水相（AJ和（A2)或（A' 2)的每一個(gè)相中，在該情況 下，一個(gè)相和另一個(gè)相中的可相同或不同。
[0125] 活性成分可為單個(gè)活性成分或數(shù)個(gè)活性成分混合物的形式。
[0126] 根據(jù)一種實(shí)施方式，靶向配體也是如上定義的活性成分。在該具體的情況下，活性 成分同時(shí)分別存在于脂質(zhì)相（L2)或（L' 2)和水相（A2)或（A' 2)中。
[0127] 更具體而言，如果活性成分是兩性分子，其親脂部分位于脂質(zhì)相（L2)或（L' 2)中， 其親水部分位于水相（A2)或（A' 2)中；因此，活性成分存在于兩個(gè)相中。
[0128] 根據(jù)一種實(shí)施方式，脂質(zhì)相（LJ和/或脂質(zhì)相（L2)或（L'2)包括至少一種可溶脂 質(zhì)。
[0129] 可溶脂質(zhì)可因此僅僅存在于脂質(zhì)相（LJ。
[0130] 可溶脂質(zhì)也可僅僅在脂質(zhì)相（L2)或（L' 2)中。
[0131] 最后，可溶脂質(zhì)可存在于兩個(gè)脂質(zhì)相（LJ和（L2)或（L' 2)的每一個(gè)相中，在該情 況下，一個(gè)相和另一個(gè)相中的可相同或不同。
[0132] 可溶脂質(zhì)可為單個(gè)可溶脂質(zhì)或數(shù)個(gè)可溶脂質(zhì)混合物的形式。
[0133] 在本說(shuō)明書(shū)中，"可溶脂質(zhì)"指與另一脂質(zhì)具有足夠允許溶解的親和性的脂質(zhì)。
[0134] 有利地基于待溶解的脂質(zhì)和/或活性成分選擇使用的可溶脂質(zhì)。也通常具有相近 的化學(xué)結(jié)構(gòu)，以便確保期望的溶解。其可以是油或蠟。優(yōu)選地，可溶脂質(zhì)在室溫（20°C)下 是固體，但是在體溫（37°C)下是液體。
[0135] 如果待溶解的脂質(zhì)是磷脂類型的兩性分子液體，可溶脂質(zhì)可選自丙三醇衍生物， 尤其通過(guò)丙三醇與脂肪酸的酯化獲得的甘油酯。
[0136] 優(yōu)選的可溶脂質(zhì)，尤其對(duì)于磷脂，是脂肪酸甘油酯，尤其飽和脂肪酸，尤其包括8 至10個(gè)碳原子，有利地12至18個(gè)碳原子的的飽和脂肪酸。優(yōu)選地，其是不同甘油酯（甘 油單酯、甘油二酯和/或甘油三酯）的混合物。
[0137] 優(yōu)選地，這些是飽和脂肪酸的甘油酯，其包括0%至20%按重量計(jì)的C8脂肪酸， 0%至20%按重量計(jì)的C10脂肪酸，10%至70%按重量計(jì)的C12脂肪酸，和5%至30%按重 量計(jì)的C18脂肪酸。
[0138] 更具體而言，半合成甘油酯的混合物優(yōu)選的在室溫下是固體并且以商標(biāo)名 Suppocire⑧NC或Lipocire?通過(guò)Gattefoss6售賣并且批準(zhǔn)用于注射人的混合物。通過(guò) 脂肪酸和丙三醇的直接酯化獲得N型Suppocire?產(chǎn)品。這些是半合成的C8-C18飽和脂肪 酸的甘油酯；因此，下表中表示定性-定量的組分。
[0139] 取決于脂質(zhì)相（一個(gè)或多個(gè)）中存在的兩性分子脂質(zhì)的性質(zhì)和數(shù)量，可溶脂質(zhì)的 數(shù)量可非常不同。一般而言，按可溶脂質(zhì)的質(zhì)量計(jì)的含量為脂質(zhì)相總重的1至99%，有利地 5至80%，優(yōu)選地40至75%。
[0140]來(lái)自GattefossS的Suppocire?NC脂肪酸組分
【權(quán)利要求】
1. 納米顆粒包括： -核心，其由脂質(zhì)相（U)或水相（4)組成； -至少一種表面活性劑，其包括親水部分和親脂部分； -圍繞所述核心的內(nèi)部膜； -圍繞所述內(nèi)部膜的外部膜；和 -至少一種靶向配體，其包括親脂部分和親水部分； 其中： -當(dāng)所述核心由脂質(zhì)相（U)組成時(shí)： -由內(nèi)部膜構(gòu)成包括表面活性劑的親脂部分的脂質(zhì)相（L2); _由外部膜構(gòu)成包括表面活性劑的親水部分的水相（A2);和 -所述靶向配體是這樣的結(jié)構(gòu)：其親脂部分在所述脂質(zhì)相（L2)中且其親水部分的長(zhǎng)度 小于所述水相（A2)中所述外部膜的厚度； -當(dāng)所述核心由水相（AD組成時(shí)： -由所述內(nèi)部膜構(gòu)成包括所述表面活性劑的親水部分的水相（A' 2);和 -由所述外部膜構(gòu)成包括所述表面活性劑的親脂部分的脂質(zhì)相（L' 2)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米顆粒，其中構(gòu)成水相（A2)的所述外部膜的長(zhǎng)度在1和 7nm之間，有利地在1. 5和6nm之間，優(yōu)選地在2和5nm之間，并且位于所述水相（A2)中的 所述靶向配體的所述親水部分的長(zhǎng)度在0. 2和5nm之間，有利地在0. 5和4nm之間，優(yōu)選地 在0. 5和3nm之間。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的納米顆粒，其包括至少一種活性成分。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的納米顆粒，其直徑在10和lOOOnm之間，有利地在 20和200nm之間。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的納米顆粒，其中所述表面活性劑包括聚乙二醇 (PEG)鏈。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的納米顆粒，其中所述靶向配體選自式（I)的化合 物： A-Y-B(I) 其中： -A是所述親脂部分； -Y是能夠通過(guò)共價(jià)鍵連接A和B的化學(xué)基團(tuán)；和 -B是所述親水部分。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的納米顆粒，其中所述靶向配體是糖、生物分子、聚 合物或生物聚合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的納米顆粒，其中所述靶向配體是棕櫚酰五肽-3、 積雪草苷或己酸脂質(zhì)化的透明質(zhì)酸。
9. 納米乳劑，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的至少一種納米顆粒和圍繞所述 納米顆粒的連續(xù)相。
10. 生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的納米顆粒的方法，其包括下述步驟： -制備脂質(zhì)相和水相，由此兩個(gè)相的至少一個(gè)包括表面活性劑，所述相的至少一個(gè)包括 靶向配體，并且如果需要，兩個(gè)相的至少一個(gè)包括活性成分； -使所述脂質(zhì)相和所述水相乳化，使得形成所述納米顆粒，和 -回收形成的所述納米顆粒。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的納米顆粒的用途，使一種或多種活性成分，尤其 化妝品、皮膚病藥物制劑或藥物制劑定向化。
12. 化妝品、皮膚病藥物制劑或藥物制劑組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的 所述納米顆粒的至少一種。
【文檔編號(hào)】A61K8/11GK104379248SQ201380031993
【公開(kāi)日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2013年5月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月29日
【發(fā)明者】尼古拉·阿特魯克斯-塔爾洛, 托馬斯·戴爾馬, 馬蒂厄·古塔耶, 奧德蕾·魯瓦埃 申請(qǐng)人:卡普蘇姆公司