用于癌癥治療的激酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于癌癥治療的激酶抑制劑。具體地，本發(fā)明涉及氨基乙腈衍生物(AAD)在癌癥治療中的用途。
【專利說明】用于癌癥治療的激酶抑制劑 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明通常涉及用于癌癥治療的激酶抑制劑。具體地，本發(fā)明涉及氨基乙腈衍生 物（AAD)在癌癥治療中的用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 氨基乙腈衍生物（AAD)為一類有效針對耐藥性線蟲的腸驅(qū)蟲劑。線蟲、或蛔蟲，包 括大量人和家畜的病原體。胃腸道線蟲，諸如搶轉(zhuǎn)血矛線蟲（Haemonchuscontortus)為反 芻動物的主要寄生蟲，引起全世界牲畜生產(chǎn)大量的經(jīng)濟(jì)損失。
[0004] 莫奈太爾〇?〇11印&拉61，]\0^)(^[(15)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧 基）-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基硫烷基-苯甲酰胺）為此類AAD的實例，并且已被認(rèn)可 為用于羊胃腸道寄生蟲治療的殺線蟲劑。
[0005]
【權(quán)利要求】
1. 用于治療一種或多種癌癥的方法，所述方法包括向有需要的患者給予治療有效量的 通式⑴的化合物：
或其代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中 R1、R2、R3和R5各自獨(dú)立地選自H、烷基、鹵素、-CF 3或-CN ; R4和R6各自獨(dú)立地選自H、烷基、鹵素、烷氧基、-CF3、-〇CF 3、-S02-CF3、-SO-CF3或-S-CF3; X為雜原子、N(烷基）或NH ;以及 n 為 1-20。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1為-CN、H或鹵素。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R2為H或鹵素。
4. 如上述任一權(quán)利要求所述的方法，其中R3為-CF3或鹵素。
5. 如上述任一權(quán)利要求所述的方法，其中R4為-S-CF3、-S0CF3、-S0 2CF3、-0CF3或-CF3。
6. 如上述任一權(quán)利要求所述的方法，其中R5為H。
7. 如上述任一權(quán)利要求所述的方法，其中X為0。
8. 如上述任一權(quán)利要求所述的方法，其中n為1。
9. 如上述任一權(quán)利要求所述的方法，其中R4在酰胺部分的對位。
10. 如上述任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式（I)的化合物為（R)-對映體或 (S)-對映體或外消旋體。
11. 如上述任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式（I)的化合物為（S)-對映體。
12. 如上述任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式（I)的化合物選自下列化合物中 的任何一個：

其中以上化合物中的每一個為（R)-對映體或（S)-對映體，或外消旋體、或其代謝物、 藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
13. 如上述任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述通式⑴的化合物為 MPL (N- [ (IS) -1-氰基-2- (5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基）-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基 硫烷基-苯甲酰胺）：
或其代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
14. 如權(quán)利要求1-12中任一項所述的方法，其中所述通式（I)的化合物為莫奈太爾砜 (MPL-S02)：
或其代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述通式⑴的化合物選自下列化合物中的任何一 個：
或其代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
16. 如上述任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述癌癥與激酶有關(guān)。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述激酶為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶。
18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶為Cdk2或cdk4。
19. 如上述任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述癌癥選自以下：惡性腫瘤，包括膀胱 癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、間皮瘤、腎癌、肝癌、包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌的肺癌、頭頸癌、 食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和包括鱗狀細(xì)胞癌的 皮膚癌；淋巴系的造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血 病、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì) 胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯克特氏淋巴瘤；骨髓系造血腫瘤，包括急性和慢性髓細(xì)胞性白血病， 骨髓增生異常綜合征和前髓細(xì)胞白血病；間葉細(xì)胞源的腫瘤，包括脂肪肉瘤、GIST、纖維肉 瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤和 神經(jīng)鞘瘤；以及其他腫瘤，包括黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、成骨肉瘤、著色性干皮病、角 化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波濟(jì)氏肉瘤。
20. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或間皮 瘤。
21. 如權(quán)利要求19或20所述的方法，其中所述疾病為卵巢癌。
22. 通式（I)的化合物或其代謝物，藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥在制備用于治 療一種或多種與激酶有關(guān)的癌癥的藥物中的用途：
其中 R1、R2、R3和R5各自獨(dú)立地選自H、烷基、鹵素、-CF 3或-CN ; R4和R6各自獨(dú)立地選自H、烷基、鹵素、烷氧基、-CF3、-〇CF 3、-S02-CF3、-SO-CF3或-S-CF3; X為雜原子、N(烷基）或NH ;以及 n 為 1-20。
23. 如權(quán)利要求22所述的用途，其中R1為-CN、H或鹵素。
24. 如權(quán)利要求22或23所述的用途,其中R2為H或鹵素。
25. 如權(quán)利要求22-24中任一項所述的用途，其中R3為-CF3或鹵素。
26. 如權(quán)利要求22-25中任一項所述的用途，其中R4為-S-CF3、-S0CF3、-S0 2CF3、-OCF3或-CF3。
27. 如權(quán)利要求22-26中任一項所述的用途，其中R5為H。
28. 如權(quán)利要求22-27中任一項所述的用途，其中X為0。
29. 如權(quán)利要求22-28中任一項所述的用途，其中n為1。
30. 如權(quán)利要求22-29中任一項所述的用途，其中R4在酰胺部分的對位。
31. 如權(quán)利要求22-30中任一項所述的用途，其中所述通式（I)的化合物為（R)-對映 體或（S)-對映體或外消旋體。
32. 如權(quán)利要求22-31中任一項所述的用途，其中所述通式（I)的化合物為（S)-對映 體。
33. 如權(quán)利要求22-32中任一項所述的用途，其中所述通式（I)的化合物選自下列化合 物中的任何一個：

其中以上化合物中的每一個為（R)-對映體或（S)-對映體或外消旋體，或其代謝物、藥 學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
34. 如權(quán)利要求22-33中任一項所述的用途，其中所述通式（I)的化合物為 MPL (N- [ (IS) -1-氰基-2- (5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基）-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基 硫烷基-苯甲酰胺）：
或其代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
35. 如權(quán)利要求22-33中任一項所述的用途，其中所述通式（I)的化合物為莫奈太爾砜 (MPL-S02)：
或其代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
36.如權(quán)利要求22所述的用途，其中所述通式⑴的化合物選自下列化合物中的任何 一個：

或其代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
37. 如權(quán)利要求22-36中任一項所述的用途，其中所述癌癥與激酶有關(guān)。
38. 如權(quán)利要求37所述的用途，其中所述激酶為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶。
39. 如權(quán)利要求38所述的用途，其中所述細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶為Cdk2或cdk4。
40. 如權(quán)利要求22-39中任一項所述的用途，其中所述癌癥選自以下：惡性腫瘤，包括 膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、間皮瘤、腎癌、肝癌、包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌的肺癌、頭頸 癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和包括鱗狀細(xì)胞 癌的皮膚癌；淋巴系的造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性 白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、 套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯克特氏淋巴瘤；骨髓系造血腫瘤，包括急性和慢性髓細(xì)胞性白血 病，骨髓增生異常綜合征和前髓細(xì)胞白血病；間葉細(xì)胞源的腫瘤，包括脂肪肉瘤、GIST、纖維 肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤 和神經(jīng)鞘瘤；以及其他腫瘤，包括黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、成骨肉瘤、著色性干皮病、 角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波濟(jì)氏肉瘤。
41. 如權(quán)利要求40所述的用途，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或間皮 瘤。
42. 如權(quán)利要求40或41所述的用途，其中所述疾病為卵巢癌。
43. 用于治療一種或多種與激酶有關(guān)的癌癥的通式（I)的化合物或其代謝物、藥學(xué)上 可接受的鹽、溶劑化物或前藥： 其中
R1、R2、R3和R5各自獨(dú)立地選自H、烷基、鹵素、-CF 3或-CN ; R4和R6各自獨(dú)立地選自H、烷基、鹵素、烷氧基、-CF3、-〇CF 3、-S02-CF3、-SO-CF3或-S-CF3; X為雜原子、N(烷基）或NH ;以及 n 為 1-20。
44. 如權(quán)利要求43所述的化合物，其中R1為-CN、H或鹵素。
45. 如權(quán)利要求43或44所述的化合物，其中R2為H或鹵素。
46. 如權(quán)利要求43-45中任一項所述的化合物，其中R3為-CF3或鹵素。
47. 如權(quán)利要求43-46中任一項所述的化合物，其中R4為-S-CF3、-S0CF3、-S0 2CF3、-0CF3或-CF3。
48. 如權(quán)利要求43-47中任一項所述的化合物，其中R5為H。
49. 如權(quán)利要求43-48中任一項所述的化合物，其中X為0。
50. 如權(quán)利要求43-49中任一項所述的化合物，其中n為1。
51. 如權(quán)利要求43-50中任一項所述的化合物，其中R4在酰胺部分的對位。
52. 如權(quán)利要求43-51中任一項所述的化合物，其為（R)-對映體或（S)-對映體或外消 旋體。
53. 如權(quán)利要求43-52中任一項所述的化合物，其為（S)-對映體。
54. 如權(quán)利要求43-53中任一項所述的化合物，其中所述通式（I)的化合物選自下列化 合物中的任何一個：

其中以上化合物中的每一個為（R)-對映體或（S)-對映體或外消旋體，或其代謝物、藥 學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
55.如權(quán)利要求43-54中任一項所述的化合物，其中所述通式（I)的化合物為 MPL (N- [ (IS) -1-氰基-2- (5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基）-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基 硫烷基-苯甲酰胺）：
或其代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
56. 如權(quán)利要求43-54中任一項所述的化合物，其中所述通式⑴的化合物為莫奈太爾 砜（MPL-S02):
或其代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
57. 如權(quán)利要求43所述的化合物，其中所述通式（I)的化合物選自下列化合物中的任 何一個：

或其代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
58. 如權(quán)利要求43-57中任一項所述的化合物，其中所述癌癥與激酶有關(guān)。
59. 如權(quán)利要求58所述的化合物，其中所述激酶為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶。
60. 如權(quán)利要求59所述的化合物，其中所述細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶為Cdk2或cdk4。
61. 如權(quán)利要求43-60中任一項所述的化合物，其中所述癌癥選自以下：惡性腫瘤，包 括膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、間皮瘤、腎癌、肝癌、包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌的肺癌、頭 頸癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和包括鱗狀細(xì) 胞癌的皮膚癌；淋巴系的造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞 性白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴 瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯克特氏淋巴瘤；骨髓系造血腫瘤，包括急性和慢性髓細(xì)胞性 白血病，骨髓增生異常綜合征和前髓細(xì)胞白血病；間葉細(xì)胞源的腫瘤，包括脂肪肉瘤、GIST、 纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、膠 質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；以及其他腫瘤，包括黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、成骨肉瘤、著色性干 皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波濟(jì)氏肉瘤。
62. 如權(quán)利要求61所述的化合物，其中所述癌癥選自卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或間皮 瘤。
63. 如權(quán)利要求61或62所述的化合物，其中所述疾病為卵巢癌。
【文檔編號】A61K31/277GK104364232SQ201380024851
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2013年3月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月23日
【發(fā)明者】D·L·莫里斯 申請人:皮特尼制藥股份有限公司