吡唑衍生物用于治療慢性阻塞性肺病急性惡化的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲?；?-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的衍生物在制造用于治療慢性阻塞性肺病急性惡化的藥物中的用途。治療涉及口服給予單一劑量的活性成分。
【專利說明】吡唑衍生物用于治療慢性阻塞性肺病急性惡化的用途

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機化合物及其作為醫(yī)藥的用途，更特定而言，涉及3-[5_氨 基-4-(3-氰基苯甲酰基）-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受 的衍生物的新穎用途，即用于治療慢性阻塞性肺病急性惡化。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 國際專利申請案W0 2005/009973揭示各種具有細胞因子抑制活性的基于吡唑和 咪唑的化合物或其藥學上可接受的衍生物。該申請案揭示，這種化合物可用于治療與P38 激酶、尤其ρ38α及β激酶相關的病況，包括哮喘、過敏、成人呼吸窘迫綜合征及慢性阻塞 性肺病。
[0004] W0 2005/009973揭示3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基）-吡唑-1-基]-Ν-環(huán)丙 基-4-甲基苯甲酰胺作為一種此類基于吡唑的ρ38激酶新穎抑制劑且闡述其制備方法。
[0005] 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，3- [5-氨基-4- (3-氰基苯甲酰基）-吡唑-1-基]-Ν-環(huán)丙基-4-甲基 苯甲酰胺及其藥學上可接受的衍生物可用于治療慢性阻塞肺疾病急性惡化。令人驚奇地， 單一劑量（例如口服給予）加快向穩(wěn)定疾病狀態(tài)的恢復。因此，此治療代表至少在短期內(nèi) 緩解疾病的新的創(chuàng)新型治療，且藉此提供顯著優(yōu)于現(xiàn)有維持療法及現(xiàn)有救援療法的益處。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 在第一方面，本發(fā)明涉及3- [5-氨基-4- (3-氰基苯甲酰基）-吡唑-1-基]-Ν-環(huán) 丙基-4-甲基苯甲酰胺在制造用于治療慢性阻塞性肺病急性惡化的藥物中的用途。
[0007] 在第二方面，本發(fā)明涉及3- [5-氨基-4- (3-氰基苯甲?；?吡唑-1-基]-Ν-環(huán) 丙基-4-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的衍生物，其用于治療慢性阻塞性肺病急性惡 化。
[0008] 在第三方面，本發(fā)明涉及治療慢性阻塞性肺病急性惡化的方法，該方法包括向 有需要的個體給予有效量的3_[5_氨基-4-(3-氰基苯甲?；吡唑-1-基]-Ν-環(huán)丙 基-4-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的衍生物。
[0009] 在第四方面，本發(fā)明涉及用于口服給予的藥物組合物，其含有3-[5_氨 基-4-(3-氰基苯甲?；?吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受 的衍生物。
[0010] 術語
[0011] 除非另外定義，否則本文所用的所有技術及科學術語皆具有與熟習本發(fā)明所屬技 術者通常所理解的含義相同的含義。
[0012] 本說明書中所用術語具有以下含義：
[0013] 本文所用"慢性阻塞性肺病"或"C0PD"是特征在于持續(xù)性氣流受限的可預防且可 治療的常見疾病，該持續(xù)性氣流受限通常具有漸進性且與氣道及肺對有毒氣體顆粒的慢性 炎性反應增強相關。該疾病的特征性癥狀包括呼吸困難、慢性咳嗽及慢性咳痰。
[0014] 本文所用"慢性阻塞性肺病急性惡化"或"AEC0PD"意指慢性阻塞性肺病的任一癥 狀的突然惡化，通常相對于穩(wěn)定coro涉及氣流減少及肺過度充氣增加。急性惡化通常會對 患者的健康產(chǎn)生顯著的負面影響且通常需要患者在醫(yī)院接受緊急醫(yī)學治療以嘗試使患者 返回至先前的穩(wěn)定疾病狀態(tài)。
[0015] 本文所用"藥學上可接受的衍生物"意指適于用作醫(yī)藥產(chǎn)品活性成分的所討論治 療活性化合物的衍生物。
[0016] 本文所用"一秒用力呼氣量"或"FEV1"是在充分吸氣后在一秒內(nèi)可用力呼出的空 氣量，其是藉由肺活量計來量測。其是肺功能或性能的量度。健康人中FEV1的平均值主要 取決于性別及年齡。認為平均值介于80%與120%之間的值是正常的。
[0017] 本文所用"B0RG計分"是指依照Borg量表對呼吸困難的量測。根據(jù)該量表，0代 表根本無氣促（breathlessness)且10代表最大氣促。
[0018] 本文所用"EXACT PRO"是指用于研發(fā)慢性肺疾病惡化工具（EXACT)的定性方 法，該工具是用于評估慢性阻塞性肺病惡化的頻率、嚴重程度及持續(xù)時間的由患者報告結(jié) 果（PRO)的新穎儀器。該工具及其研發(fā)是由Leidy等人在International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research，第 13 卷，第 8 期，2010 年，第 965-975 頁中闡 述。該工具及其驗證是由Leidy等人在Am. J.Respir.Crit. Care Med.第183卷，2011年， 第 323-329 頁中、由 Celli 及 Vestbo 在 Am. J. Respir. Crit. Care MecL 第 183 卷，2011 年， 第287-291頁中并由Jones等人在Chest第139卷，第6期，2011年，第1388-1394頁中闡 述。
[0019] 本文所用 "ρ38 α " 是指揭不于 Han 等人，（1995) Biochim. Biophys. Actal265 (2-3) :224-7 中的酶。
[0020] 本文所用"ρ38β "是指揭示于 Jiang 等人，（1996) J. Biol. Chem. 271 (30) :17920-6 中的酶。
[0021] 在整個本說明書及下文的申請專利范圍中，除非上下文另有要需，否則詞語"包 括"或變化形式例如"包括"或"包含"應理解為暗指包括所述物質(zhì)或步驟或物質(zhì)群組或步 驟群組，但并不排除任何其他物質(zhì)或步驟或物質(zhì)群組或步驟群組。
[0022] 此專利說明書中所提及的每一美國專利及國際專利申請案的整個揭示內(nèi)容皆出 于所有目的以引用方式完全并入本文中。
[0023] 發(fā)明詳述
[0024] 本發(fā)明涉及3- [5-氨基-4- (3-氰基苯甲酰基）-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基 苯甲酰胺或其藥學上可接受的衍生物的新穎用途，即用于治療慢性阻塞性肺病急性惡化。
[0025] 此亦可表示為：（a)3-[5_氨基-4-(3-氰基苯甲?；吡唑-1-基]-N-環(huán)丙 基-4-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的衍生物在制造用于治療慢性阻塞性肺病急性 惡化的藥物中的用途；(b)3-[5-氨基-4-(3-氰基-苯甲?；?吡唑-1-基]-N-環(huán)丙 基-4-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的衍生物，其用于治療慢性阻塞性肺病急性惡 化；或（c)治療慢性阻塞性肺病急性惡化的方法，其包括向有需要的個體給予有效量的 3_ [5-氨基-4- (3-氰基苯甲?；?吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺或其藥學 上可接受的衍生物。
[0026] 3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲?；吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺 (本文"化合物A"）具有以下化學結(jié)構：
[0027]

【權利要求】
1. 3- [5-氨基-4- (3-氰基苯甲酰基）-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺或其 藥學上可接受的衍生物，其用于治療慢性阻塞性肺病急性惡化。
2. 單一劑量的3-[5_氨基-4-(3-氰基苯甲?；?吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲 基-苯甲酰胺或其藥學上可接受的衍生物，其用于治療慢性阻塞性肺病急性惡化。 3. 3- [5-氨基-4- (3-氰基苯甲?；?吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺在 制造治療慢性阻塞性肺病急性惡化的藥物中的用途。
4. 單一劑量3- [5-氨基-4- (3-氰基苯甲?；?吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯 甲酰胺在制造治療慢性阻塞性肺病急性惡化的藥物中的用途。
5. -種治療慢性阻塞性肺病急性惡化的方法，其包括給予需要的對象有效量的 3_ [5-氨基-4- (3-氰基苯甲酰基）-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺或其藥學 上可接受的衍生物。
6. 如權利要求5所述的方法，其特征在于，給予單一劑量的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯 甲酰基）_吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基-苯甲酰胺或其藥學上可接受的衍生物。
7. 如權利要求6的方法，其特征在于，所述單一劑量包含50mg至lOOmg的3-[5_氨 基-4-(3-氰基苯甲?；?吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受 的衍生物。
8. 如權利要求6的方法，其特征在于，所述單一劑量包含60mg至90mg的3-[5_氨 基-4- (3-氰基苯甲酰基）-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受 的衍生物。
9. 如權利要求6的方法，其特征在于，所述單一劑量包含75mg的3-[5-氨基-4-(3-氰 基苯甲?；?吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的衍生物。
10. 如權利要求6的方法，其特征在于，該單一劑量包含75mg呈游離形式的3-[5_氨 基-4- (3-氰基苯甲酰基）-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺。
11. 一種用于口服給予的藥物組合物，其含有3- [5-氨基-4- (3-氰基苯甲酰基）-吡 唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的衍生物。
12. 如權利要求11的藥物組合物，其含有50mg至lOOmg的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯 甲?；吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的衍生物。
13. 如權利要求12的藥物組合物，其含有60mg至90mg的3- [5-氨基-4- (3-氰基苯甲 ?；吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的衍生物。
14. 如權利要求13的藥物組合物，其含有75mg的3-[5_氨基-4-(3-氰基苯甲酰 基）-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺或其藥學上可接受的衍生物。
15. 如權利要求14的藥物組合物，其含有75mg呈游離形式的3-[5_氨基-4-(3-氰基 苯甲酰基）-吡唑-1-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺。
16. 如權利要求11的藥物組合物，其呈片劑形式。
17. 如權利要求15的藥物組合物，其呈片劑形式。
【文檔編號】A61P11/00GK104203234SQ201380015703
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年3月19日 優(yōu)先權日:2012年3月20日
【發(fā)明者】P·A·福特 申請人:諾華股份有限公司