用于預(yù)防或治療免疫相關(guān)疾病和氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防或治療免疫相關(guān)疾病的組合物，并且更具體地，涉及一種用于預(yù)防或治療免疫相關(guān)疾病或氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的組合物，其中有效抑制了砷組合物的毒性，然而同時(shí)使其免疫功能增強(qiáng)效應(yīng)最大化。根據(jù)本發(fā)明的所述組合物在預(yù)防或治療各種免疫相關(guān)疾病或氧化應(yīng)激相關(guān)疾病中有用，因?yàn)樗鼋M合物降低了傳統(tǒng)上由于毒性而難以用于臨床實(shí)踐中的砷組合物的毒性，然而同時(shí)使其藥理效應(yīng)最大化。
【專利說明】用于預(yù)防或治療免疫相關(guān)疾病和氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的組合 物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防或治療免疫相關(guān)疾病或氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的組合物，并 且更具體地，涉及一種用于預(yù)防或治療免疫相關(guān)疾病的組合物，其中有效抑制了砷化合物 的毒性，同時(shí)使其免疫功能增強(qiáng)效應(yīng)和抗氧化效應(yīng)最大化。

【背景技術(shù)】
[0002] 免疫相關(guān)疾病和炎性疾病是在正常生理上對創(chuàng)傷或損傷作出響應(yīng)，發(fā)起創(chuàng)傷或損 傷修復(fù)和加強(qiáng)對外來生物的先天和獲得性防御至關(guān)重要的相當(dāng)復(fù)雜、往往多個(gè)相互關(guān)聯(lián)的 生物途徑的表現(xiàn)或結(jié)果。當(dāng)這些正常生理途徑因?yàn)榕c響應(yīng)強(qiáng)度直接相關(guān)，由于調(diào)節(jié)異?；?過度刺激，作為對自身的反應(yīng)或這些的組合引起附加創(chuàng)傷或損傷時(shí)，發(fā)生疾病或病理。許多 免疫相關(guān)疾病已知并且已得到廣泛研究。這種疾病包括（例如）免疫介導(dǎo)的炎性疾病、非 免疫介導(dǎo)的炎性疾病、傳染病、免疫缺陷疾病等。已知免疫功能的降低導(dǎo)致包括癌癥在內(nèi)的 各種疾病，因?yàn)椴划?dāng)處理來自外部的抗原打破了維持活體平衡的體內(nèi)平衡。特別地，據(jù)報(bào)道 免疫功能隨年齡而逐漸降低并且因此，患癌癥的可能性增加，特別是肝臟和呼吸系統(tǒng)癌癥 的發(fā)病率大大增加。
[0003] 此外，抗氧化指預(yù)防幾種氧化在人體中出現(xiàn)。作為生物膜或脂蛋白存在的脂質(zhì)受 活體中出現(xiàn)的自由基攻擊形成很多種過氧化物。過氧化物和降解產(chǎn)物具有高反應(yīng)性，因此 使外周生物分子的結(jié)構(gòu)和功能變化，從而導(dǎo)致幾種慢性疾病。在體內(nèi)存在幾種抗氧化防御 系統(tǒng)，可中和這些自由基并保護(hù)機(jī)體。然而，將這些抗氧化防御系統(tǒng)降低到不能調(diào)節(jié)自由基 的產(chǎn)生的程度時(shí)，利于組織的氧化應(yīng)激和損傷，并且體內(nèi)產(chǎn)生的過量自由基和脂質(zhì)過氧化 物導(dǎo)致由于氧化應(yīng)激引起的創(chuàng)傷增加，例如蛋白質(zhì)氧化和DNA損傷（見Kumar CT.等，Mol. Cell Biochem·，111，第109-115頁，1992)。已知活性氧（R0S)可能是誘導(dǎo)慢性退行性疾病 例如心血管疾病、糖尿病、癌癥、退行性神經(jīng)病變和老化的主要原因，并且抗氧化劑可以幫 助預(yù)防慢性退行性疾?。˙ray, T. M. Nutrition. 16,第 578-581 頁,2000)。
[0004] 另一方面，砷被稱為有效致癌物，常常影響皮膚和肺，但是從約公元前2000年開 始砷就是用于治療人類疾病的藥品。在中醫(yī)學(xué)，包括韓醫(yī)學(xué)中，砷化合物已經(jīng)長期處方用 于治療一些絕癥。在韓國和中國的古老醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中，TongEuiBoGam描述砷處方用作名為 Bisang的中藥并且紳在去除其毒性后使用時(shí)對管理choongak或嘔吐有效。同樣，在古老的 中醫(yī)文獻(xiàn)（BonChoKangMok)中，描述了名為HwangWoong的砷的用途和藥理效應(yīng)。
[0005] 此外，在西醫(yī)中，Hippocrates，公元前46〇-377年和Galen,公元130-200年描述， 砷化合物處方用作治療一些疾病的藥品。砷化合物處方用于治療幾種疾病，包括風(fēng)濕病、梅 毒、牛皮癬等并且已知低濃度的砷化合物對人體的生理功能起有益作用，包括刺激造血。如 上所述砷的生理活性已得到長時(shí)間公認(rèn)并且實(shí)際上已用于臨床目的。然而，在韓國，已將砷 作為重金屬管制并且其使用變得非常有限。
[0006] 最近，基于砷的這些藥理性質(zhì)，已經(jīng)積極進(jìn)行在臨床上將其用于抗癌藥物的嘗試。 1997年公開，三氧化二砷（As203)，一種砷化合物，在治療急性前髓細(xì)胞性白血病中具有優(yōu) 良效果（見Shen ZX等，Blood, 98:3354-3360,1997)。隨后，證明了其功效。此外，在韓國 專利申請No. 1998-16486中，詳細(xì)描述了在使用小鼠模型的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，砷化合物表現(xiàn)出 抑制惡性腫瘤生長和有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的活性。
[0007] 然而，上面提到的研究結(jié)果已經(jīng)表明砷化合物例如三氧化二砷可作為新藥品的可 能性，但是仍然需要改善砷化合物在實(shí)際應(yīng)用中對人體引起的毒性和對低濃度砷的敏感 性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 相應(yīng)地，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于預(yù)防或治療免疫相關(guān)疾病或氧化應(yīng)激 相關(guān)疾病的組合物，其中有效抑制了砷化合物的毒性，同時(shí)使其藥理效應(yīng)增加。
[0009] 為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供了一種預(yù)防或治療免疫相關(guān)疾病或氧化應(yīng)激相關(guān) 疾病的組合物，其中有效降低了砷化合物的毒性，所述組合物包含丁香、蝎子、朱砂、牛黃、 僵蠶、關(guān)白附子、Alunitum Siccus.、紫河車、冰片和砷化合物。
[0010] 本發(fā)明還提供了一種抗氧化組合物或一種用于降低砷化合物毒性的組合物，所述 組合物包含丁香、蝎子、朱砂、牛黃、僵蠶、關(guān)白附子、Alunitum Siccus.、紫河車、冰片和砷 化合物。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明所述的組合物可降低傳統(tǒng)上由于毒性而難以用于臨床實(shí)踐中的砷組 合物的毒性，并且還使其藥理效應(yīng)最大化。通過這樣做，本組合物通過其免疫功能增強(qiáng)效 應(yīng)，在預(yù)防或治療各種免疫相關(guān)疾病，包括肝炎、肝硬化、癌癥、獲得性免疫缺陷綜合征、哮 喘和特應(yīng)性中有效。此外，本組合物通過砷化合物的抗氧化作用在預(yù)防或治療氧化應(yīng)激相 關(guān)疾病中有用。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0012] 參考附圖，本發(fā)明的以上及其它目的和特征將從以下描述顯而易見：
[0013]圖1為其中通過蘇木精伊紅染色鑒定出正常大鼠肝臟的組織病理學(xué)損傷的照片。 此處，pt表示肝門三體而v表示中央靜脈。
[0014]圖2為其中通過蘇木精伊紅染色鑒定出經(jīng)四氯化碳處理的對照組大鼠肝臟的組 織病理學(xué)損傷的照片。
[0015]圖3為其中通過蘇木精伊紅染色鑒定出經(jīng)低劑量樣品（實(shí)例1的丸劑）和四氯化 碳預(yù)處理的大鼠肝臟的組織病理學(xué)損傷的照片。
[0016]圖4為其中通過蘇木精伊紅染色鑒定出經(jīng)高劑量樣品（實(shí)例丨的丸劑）和四氯化 碳預(yù)處理的大鼠肝臟的組織病理學(xué)損傷的照片。
[0017]圖5為其中通過蘇木精伊紅染色鑒定出經(jīng)水飛薊素（Silymarin)和四氯化碳預(yù)處 理的對照大鼠肝臟的組織病理學(xué)損傷的照片。 ~
[0018]圖6為其中通過蘇木精伊紅染色鑒定出正常大鼠肝臟的組織病理學(xué)損傷的照片。 [0019]圖7為其中通過蘇木精伊紅染色鑒定出經(jīng)高劑量樣品（實(shí)例1的丸劑）預(yù)處理的 大鼠肝臟的組織病理學(xué)損傷的照片。
[0020]圖8為表示樣品（實(shí)例1的丸劑）的DPPH自由基清除活性的測量結(jié)果的圖表 (ΙΜΟ· 8 :樣品0· 8mg/ml處理組，IM4 :樣品4mg/ml處理組，IM20 :樣品20mg/ml處理組， 頂100 :樣品100mg/ml處理組，和頂200 :樣品200mg/ml處理組）。
[0021]圖9為表示樣品（實(shí)例1的丸劑）對氧化氮生成的抑制作用的圖表（ΙΜ〇· 8 :樣品 0· 8mg/ml處理組，ΙΜ4 :樣品4mg/ml處理組，ΙΜ20 :樣品20mg/ml處理組，ΙΜ100 :樣品i〇〇mg/ ml處理組，和IM200 :樣品200mg/ml處理組）。
[0022]圖10為鑒定樣品（實(shí)例1的丸劑）在巨噬細(xì)胞中的細(xì)胞毒性的圖表（IM0 :未處 理組，IM15· 6 :樣品15. 6μ g/ml處理組，ΙΜ31· 3 :樣品31. 3μ g/ml處理組，IM62. 5 :樣品 62. 5 μ g/ml處理組，IM125 :樣品125 μ g/ml處理組和IM250 :樣品250 μ g/ml處理組）。 [0023]圖11為示出了對樣品（實(shí)例1的丸劑）在巨噬細(xì)胞中的吞噬作用的影響的圖表 (空白：未處理組，對照：LPS處理組，IM10 :LPS+樣品10 μ g/ml處理組，IM50 :LPS+樣品 50 μ g/ml處理組，IM100 :LPS+樣品100 μ g/ml處理組和頂2〇0 :LPS+樣品200 μ g/ml處理 組）。
[0024] 圖12為確認(rèn)了對樣品（實(shí)例1的丸劑）在巨噬細(xì)胞中的吞噬作用的影響的圖表 (A :未處理組，B :LPS處理組，C :LPS+樣品10 μ g/ml處理組，D :LPS+樣品50 μ g/ml處理 組，E :LPS+樣品100 μ g/ml處理組和F :LPS+樣品200 μ g/ml處理組）。
[0025] 圖I3為確認(rèn)了樣品（實(shí)例1的丸劑）對氧化氮生成的抑制作用的圖表（空白：未 處理組，IMO :LPS處理組，IM10 :LPS+樣品10 μ g/ml處理組，IM50 :LPS+樣品50 μ g/ml處 理組，IM100 :LPS+樣品100 μ g/ml處理組和IM200 :LPS+樣品200 μ g/ml處理組）。
[0026] 圖14為確認(rèn)了根據(jù)本發(fā)明所述的組合物的組胺分泌作用的圖表（空白：未處理 組，對照：化合物48/80處理組，IM50化合物48/80+樣品50 μ g/ml處理組，IM100 :化合物 48/8〇+樣品100 μ g/ml處理組和頂200 :化合物48/80+樣品200 μ g/ml處理組）。
[0027] 圖I5為表示樣品（實(shí)例1的丸劑）對支氣管上皮細(xì)胞的細(xì)胞毒性的測量結(jié)果的 圖表（頂0 :未處理組，頂10 :樣品10mg/ml處理組，頂50 :樣品50mg/ml處理組，IM100 :樣品 100mg/ml處理組和IM200 :樣品200mg/ml處理組）。
[0028]圖I6使用RayBiop人細(xì)胞因子抗體測定試劑盒確認(rèn)了實(shí)例1的丸劑對細(xì)胞因子 分泌的影響（A :未處理組，B :LPS處理組，C :LPS+樣品50 μ g/ml處理組和D :LPS+樣品 200μ g/ml 處理組，①：IL-1 α，②：IL-2,③：IL-10,④：TNF-β )。

【具體實(shí)施方式】
[0029] 現(xiàn)將詳細(xì)描述本發(fā)明。
[0030] 本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防或治療免疫相關(guān)疾病或氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的組合物，其 中有效降低了砷化合物的毒性，所述組合物包含丁香、蝎子、朱砂、牛黃、家蠶、關(guān)白附子、 Alunitum Siccus.、紫河車、冰片和砷化合物。
[0031] 如本文所使用，術(shù)語"免疫相關(guān)疾病"指其中哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的任何組成部分在 哺乳動(dòng)物中誘導(dǎo)或介導(dǎo)疾病或有助于其發(fā)病率的疾病。同樣，免疫相關(guān)疾病包括具有通過 刺激或干預(yù)免疫反應(yīng)加速疾病進(jìn)程的作用的疾病。以上免疫相關(guān)疾病進(jìn)一步包括免疫介導(dǎo) 的炎性疾病、非免疫介導(dǎo)的炎性疾病、傳染病、免疫缺陷疾病、瘤形成等。
[0032] 可根據(jù)本發(fā)明治療的免疫相關(guān)疾病的具體實(shí)例包括但不限于炎性疾病例如獲得 性免疫缺陷綜合征（AIDS)、肝炎和肝硬化，及變應(yīng)性疾病例如每種類型的癌癥、哮喘、過敏 性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、食物過敏和蕁麻疹。
[0033]另一方面，如本文所使用的術(shù)語"氧化應(yīng)激相關(guān)疾病"指在氧和營養(yǎng)物質(zhì)反應(yīng)和代 謝過程中，在活體內(nèi)產(chǎn)生的活性氧（自由基）引起的疾病。具體地，氧化應(yīng)激相關(guān)疾病包括 (例如）脂質(zhì)代謝疾?。ɡ绺咧Y）、心臟?。ɡ缪苡不?、心力衰竭、高血壓性心力 衰竭、心律不齊、心肌梗塞和心絞痛）、老化、免疫性疾病和癌癥。
[0034] 如下，舉例說明了根據(jù)本發(fā)明所述的組合物的每個(gè)組分。
[0035]用于本發(fā)明中的砷化合物指可在藥學(xué)上使用的砷化合物。其實(shí)例包括但不限于 三氧化二砷（As203)、六氧化四砷（As406)、三溴化砷（AsBr 3)、三氯化砷（AsC13)、三碘化砷 (Asl3)和美拉胂醇（命名為Bisang)。
[0036] 用于本發(fā)明中的丁香是熱帶常綠喬木丁香樹（Syringa velutinavar. kamibayshii)的花蕾，并且其粉末或油用于食用和藥用。丁香處方用于治療嘔吐、胃癌、腹 痛、消化不良、性功能障礙、牙齦發(fā)炎、牙齦疼痛等。據(jù)報(bào)道其藥理作用具有促進(jìn)胃液分泌、 止痛、抗痙攣、抗炎、抗氧化、抗血栓、抗菌、驅(qū)蟲和抗高血壓活性。
[0037]用于本發(fā)明中的蝎子是通過干燥屬于蝎子科的蝎子身體獲得的蝎子。蝎子具有祛 痰作用并且還具有治療面癱和去除中風(fēng)的功能。
[0038]用于本發(fā)明中的朱砂由晶體組成并且是包含硫化合物例如硫化汞（HgS)作為主 要組分的天然礦石。朱砂具有促進(jìn)精神穩(wěn)定，終止痙攣，降低熱量和中和毒物的功能。朱砂 處方用于治療例如驚跳、心淨(jìng)、失眠、健忘、驚厥、癲癇、精神病、高燒、精神錯(cuò)亂或譫妄等癥 狀。
[0039] 用于本發(fā)明中的牛黃是棲居于印度、伊朗、中國等地的反芻動(dòng)物例如牛、山羊和羚 羊的膽囊內(nèi)異常提供的凝集物。這主要通過從牛膽囊或膽管中提取，去除外膜并且陰干使 用。外觀為一小塊黃褐色球體，直徑約2αη，光亮且易碎。味微苦。其主要組分包括膽酸、 膽紅素、麥角固醇、維生素 D等。在中醫(yī)中，將其用作退熱藥、解毒劑、鎮(zhèn)靜劑、止痛劑和強(qiáng)心 劑。
[0040] 用于本發(fā)明中的僵蠶指其中在其吐絲之前通過球孢白僵菌（Bals.)感染突發(fā)性 殺傷蠶（家蠶（Bombyx mori L.))，然后千燥的僵蠶。僵蠶具有去除中分和濕氣的功能、祛 痰作用和去除腫脹毒物的功能。
[0041] 用于本發(fā)明中的關(guān)白附子指屬于毛茛科的多年生黃花烏頭（Aconitum koreanum)、獨(dú)角蓮（Typhonium giganteum)的塊莖。這處方用于去除中風(fēng)和痰，從而治療 由于中風(fēng)引起的面癱、驚厥、危象（突發(fā)）、中風(fēng)、破傷風(fēng)、偏頭痛、頭痛、神經(jīng)痛四肢麻痹、關(guān) 節(jié)痛、繡球風(fēng)、皮膚瘙癢和頸淋巴結(jié)炎。此外，其在被蛇咬時(shí)具有解毒功能。
[0042] 用于本發(fā)明中的Alunitum Siccus.指明研S卩，這是通過加熱和脫水鉀研！ (KAI(S04)2_12H20)獲得的。Alunitum Siccus.用作例如止血?jiǎng)┖褪諗縿┑人幤?。此夕卜，這 已知具有脫水作用。
[0043]用于本發(fā)明中的紫河車為人胎盤，無毒并且主要處方用作強(qiáng)壯劑（滋補(bǔ)劑）以治 療慢性疲勞綜合征、神經(jīng)衰弱、貧血、慢性支氣管炎、哮喘、咳嗽和結(jié)核。此外，這具有收縮子 宮和利于乳線和女性生殖器官發(fā)育的功能。
[0044] 用于本發(fā)明中的冰片指通過將屬于龍腦香科（Dipterocarpaceae)的常綠喬 木，龍腦香樹（Dryobalanops aromatica GAERTNER)的樹脂樹干切片并將其蒸汽蒸鎦 獲得的白色晶體。冰片對治療精神錯(cuò)亂和意識障礙，降低熱量和腫脹，緩解疼痛和治療 兒童高燒、驚厥和癲癇有效。這也用于治療各種炎癥，包括咽喉炎、口腔炎、眼?。☉?yīng)為 ophthalmopathy)、瘙癢、充血及眼部和鼻部炎癥。
[0045]根據(jù)本申請所述的組合物可能分別包含治療有效量的丁香、蝎子、朱砂、牛黃、僵 蠶、關(guān)白附子、Alunitum Siccus.、紫河車、冰片和砷化合物。
[0046] 根據(jù)本發(fā)明所述的組合物優(yōu)選包含1_7重量份的砷化合物、15-25重量份的丁香、 200-270重量份的蝎子、20-30重量份的朱砂、25-35重量份的牛黃、50-65重量份的家蠶、 38-48重量份的關(guān)白附子、50-65重量份的Alunitum Siccus.、200-270重量份的紫河車和 0. 5_6重量份的冰片。
[0047] 根據(jù)本發(fā)明所述的組合物更優(yōu)選包含3_5重量份的砷化合物、17-22重量份的丁 香、220-250重量份的蝎子、22_27重量份的朱砂、27_ 31重量份的牛黃、55-62重量份的家 蠶、41-46重量份的關(guān)白附子、55-62重量份的Alunitum Siccus.、220_250重量份的紫河車 和2-4重量份的冰片。
[0048]根據(jù)本發(fā)明用于預(yù)防或治療免疫相關(guān)疾病的組合物可配制成供口服或腸胃外施 用的各種形式。供口服施用的組合物的實(shí)例可包括片劑、膠囊、顆粒、丸劑等。
[0049]根據(jù)本發(fā)明的此類組合物可與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組合制備。 本文使用的適合載體、稀釋劑或賦形劑可包括（例如）賦形劑例如淀粉、糖和甘露醇；填料 和膨脹劑例如磷酸鈣和硅酸衍生物；纖維素衍生物例如羧甲基纖維素或羥丙基纖維素；粘 合劑例如明膠（應(yīng)為gelatin)、藻酸鹽或聚乙烯卩比咯燒酮；潤滑劑例如滑石、硬脂酸|丐、硬 脂酸鎂、氫化蓖麻油和固體聚乙二醇；崩解劑例如聚烯吡酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚 維酮；和表面活性劑例如聚山梨醇酯、鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯。此外，當(dāng)所述組合物為丸 劑時(shí)，為了與丸劑組分結(jié)合，可以包括粘合劑例如蜂蜜。
[0050] 為防止制備的丸劑相互粘連、發(fā)霉、水分蒸發(fā)或進(jìn)行搭配或調(diào)味，可以包括撒粉劑 例如石松粉、滑石、淀粉、高嶺土、甘草粉、肉桂粉和鳶尾根。
[0051] 另外，可根據(jù)已知常規(guī)方法制備包含預(yù)定量的活性成分，有或無添加劑例如載體、 稀釋劑或賦形劑的各種藥物組合物。例如，當(dāng)以上組合物制備成片劑形式時(shí)，可向組合物中 添加添加劑例如載體、稀釋劑或賦形劑，然后直接或在制成顆粒后進(jìn)行壓縮成型。在為膠囊 的情況下，以上組合物可呈液體、懸浮劑或顆粒形式裝入膠囊中或封裝在膠囊基質(zhì)中。在為 丸劑的情況下，可向組合物中添加添加劑例如載體、稀釋劑或賦形劑并混合均勻以制成塑 性物質(zhì)。然后將所得物質(zhì)分開并模制成球形以制成所需丸劑。
[0052] 正如由下列實(shí)例可確認(rèn)，這樣獲得的本發(fā)明的組合物表現(xiàn)出能夠顯著降低傳統(tǒng)上 已知砷化合物的毒性的優(yōu)良效果。同樣，本發(fā)明的組合物通過使砷化合物的免疫功能增強(qiáng) 效應(yīng)最大化在預(yù)防或治療免疫相關(guān)疾病上表現(xiàn)出顯著效果。此外，本發(fā)明的組合物表現(xiàn)出 優(yōu)良的抗氧化效果并且因此對預(yù)防或治療各種氧化應(yīng)激相關(guān)疾病有用，包括脂質(zhì)代謝疾病 (例如高脂血癥）、心臟?。ɡ缪苡不?、心力衰竭、高血壓性心力衰竭、心律不齊、心肌梗 塞和心絞痛）、老化、免疫性疾病和癌癥。
[0053] 將參考下列實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明。所述實(shí)施例僅旨在說明，但不得視為對本發(fā) 明的限制。
[0054] 實(shí)施例1
[0055] 含砷化合物的丸劑的制各
[0056] 為了根據(jù)本發(fā)明制備含砷化合物的丸劑，從漢城的京東市場（GyeongDong Market)選擇并購買每種藥用成分（Bisang(三氧化二砷）如砷化合物、丁香、蝎子、朱砂、 牛黃、僵蠶、關(guān)白附子、Alunitum Siccus·、紫河車和冰片）。隨后，分別稱取40g Bisang、 200g 丁香、2400g 蝎子、250g 朱砂、300g 牛黃、600g 僵蠶、450g 關(guān)白附子、600g Alunitum Siccus.、2400g紫河車和30g冰片，磨碎，然后用混合器（G&S Korea)混合。為使混合的藥 用成分結(jié)合在一起，添加 適量蜂蜜制成面團(tuán)。將這樣獲得的面團(tuán)從制丸機(jī)（由DaeSung制 藥機(jī)械廠訂單生產(chǎn)，PM TECH自動(dòng)化機(jī)器）中取出，然后放入切丸機(jī)（由DaeSung制藥機(jī)械 廠訂單生產(chǎn)，PM TECH自動(dòng)化機(jī)器）中以制成丸劑。將這樣制備的丸劑用于以下實(shí)驗(yàn)中。
[0057] 實(shí)驗(yàn)示例1
[0058] 保肝作用和安今件的分析
[0059] 四氯化碳（CC14)是廣泛用于肝細(xì)胞損傷相關(guān)研究的典型肝毒性化學(xué)物質(zhì)。四氯 化碳在肝細(xì)胞中積聚酶代謝過程中生成的自由基，從而以細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)氧化 修飾和DNA損傷引起的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞損傷。
[0060] 相應(yīng)地，為了確定根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的保肝作用，向大白鼠施用實(shí)施例1 中制備的丸劑，同時(shí)施用四氯化碳。隨后，比較血清學(xué)指數(shù)（應(yīng)為serological index)或 因?yàn)楦渭?xì)胞損傷的組織病理學(xué)變形和與氧化應(yīng)激相關(guān)的脂質(zhì)過氧化水平并且鑒定提供的 丸劑在其口服施用后對肝細(xì)胞損傷的防御作用和安全性。
[0061] 窀膾動(dòng)物
[0062] 購買 8 周齡雄性史-道二氏大鼠 （Spargue-Dawley rat) (Samtako, Korea)并且 在韓國世明大學(xué)動(dòng)物育種衛(wèi)生所（Sanitary Animal Breeding Facilities of Semyung University，Korea)，在23 土 1°C、濕度50 ±5%和1?光照/12h黑暗條件下適應(yīng)5天。當(dāng)其 重量達(dá)到平均235g時(shí)，將大鼠用于實(shí)驗(yàn)。整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間，飼料（來自JeilJedang，Korea)和 飲水可隨意得到。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)經(jīng)世明大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理委員會(huì)（Animal Experiment Ethics Commission of Semyung University)批準(zhǔn)進(jìn)行。
[0063] 窀驗(yàn)鉬的分類及處理
[0064] 從實(shí)驗(yàn)開始之日起7天，正常組每天口服施用lml蒸饋水。最后施用lh后，腹膜 內(nèi)施用橄欖油（lml/kg體重）。
[0065] 從實(shí)驗(yàn)開始之日起7天，對照組每天日服施用lml蒸餾水。最后施用lh后，腹膜 內(nèi)施用〇：14溶液（50%于橄欖油中的(^1 4)(11111/1^體重）。
[0066] 從實(shí)驗(yàn)開始之日起7天，低劑量組每天口服施用低劑量丸劑溶液（300mg/kg體 重）。最后施用lh后，腹膜內(nèi)施用CC14溶液（5〇%于橄欖油中的CC14) (lml/kg體重）。
[0067] 從實(shí)驗(yàn)開始之日起7天，高劑量組每天口服施用高劑量丸劑溶液（1500mg/kg體 重）。最后施用lh后，腹膜內(nèi)施用CC1 4溶液（5〇%于橄欖油中的CC14) (lml/kg體重）。
[0068] 從實(shí)驗(yàn)開始之日起7天，水飛薊素組每天口服施用水飛薊素溶液（Sigma Co.， USA)(100mg/kg體重）。最后施用lh后，腹膜內(nèi)施用CC14溶液（50%于橄欖油中的〇：14) (lml/kg 體重）。
[0069] 從實(shí)驗(yàn)開始之日起7天，以與正常組相同的方式，安全測試組每天口服施用高劑 量丸劑溶液（1500mg/kg體重）以便評估提供的丸劑的安全性。最后施用lh后，腹膜內(nèi)施 用橄欖油（lml/kg體重）。
[0070] 下面表1中示意性示出了以上試驗(yàn)組的分類和試驗(yàn)程序。
[0071] [表 1]
[0072]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于預(yù)防或治療免疫相關(guān)疾病的組合物，包含丁香（Eugenia caryophyllate)、 竭子（Scorpion)、朱砂（Cinnabar)、牛黃（Bos taurus va.domesticus Gmelin)、僵香 (Bombyx Batryticatus)、關(guān)白附子（Aconitum koreanum R_Raymund)、Alunitum Siccus·、 紫河車（Hominis Placenta)、冰片（Borneolum syntheticum)和砷化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述免疫相關(guān)疾病選自免疫介導(dǎo)的炎性疾病、 非免疫介導(dǎo)的炎性疾病、傳染病、免疫缺陷疾病和瘤形成組成的組。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述免疫相關(guān)疾病為獲得性免疫缺陷綜合征 (AIDS)、肝炎、肝硬化、癌癥、哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、食物過敏或蕁麻疹。
4. 一種用于預(yù)防或治療氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的組合物，包含丁香、蝎子、朱砂、牛黃、僵 蠶、關(guān)白附子、Alunitum Siccus.、紫河車、冰片和砷化合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述氧化應(yīng)激相關(guān)疾病為脂質(zhì)代謝疾病、血管 硬化、心力衰竭、高血壓性心力衰竭、心律不齊、心肌梗塞、心絞痛、老化、免疫性疾病或癌 癥。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的組合物，其中所述砷化合物選自三氧化二砷（As203)、 六氧化四砷（As 406)、三溴化砷（AsBr3)、三氯化砷（AsC13)、三碘化砷（AsI 3)和美拉胂醇 (melarsoprol)組成的組。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的組合物，其中所述組合物包含1-7重量份的砷化合物、 15-25重量份的丁香、200-270重量份的蝎子、20-30重量份的朱砂、25-35重量份的牛黃、 50-65重量份的家蠶（Bombyx mori Linne)、38_48重量份的關(guān)白附子、50-65重量份的 Alunitum Siccus.、200-270重量份的紫河車和0· 5-6重量份的冰片。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的組合物，其中所述組合物包含3-5重量份的砷化合 物、17-22重量份的丁香、220-250重量份的蝎子、22-27重量份的朱砂、27-31重量份的牛 黃、55-62重量份的家蠶、41-46重量份的關(guān)白附子、55_ 62重量份的Alunitum Siccus.、 220-250重量份的紫河車和2-4重量份的冰片。
9. 一種抗氧化組合物，包含丁香、蝎子、朱砂、牛黃、僵蠶、關(guān)白附子、Alunitum Siccus.、紫河車、冰片和砷化合物。
10. -種用于降低砷化合物毒性的組合物，包含丁香、蝎子、朱砂、牛黃、僵蠶、關(guān)白附 子、Alunitum Siccus.、紫河車、冰片和砷化合物。
【文檔編號】A61P31/18GK104203261SQ201380012621
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年3月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月29日
【發(fā)明者】金學(xué)范 申請人:玉經(jīng)倫, 玉恩姬