用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥的新組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥的組合物和方法。更具體而言，本發(fā)明涉及用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥或相關(guān)障礙的新穎的組合療法。
【專利說明】用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥的新組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥及相關(guān)障礙的組合物與方法。更具體而 言，本發(fā)明涉及用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥及相關(guān)障礙的新型組合療法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003]肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS)，也稱為路格里克氏病，是最常見的成人運動神經(jīng)元疾 病。該病由法國神經(jīng)專家Jean-MartinCharcot在1869年首次描述。這種疾病的特征是 運動神經(jīng)元的退化與死亡，導(dǎo)致全身乏力和肌肉萎縮。疾病的進(jìn)程是無情地漸進(jìn)的，50%的 患者在發(fā)病的3年內(nèi)死亡。ALS表現(xiàn)為一種罕見的疾病，患病率每年每100000人4-6例，發(fā) 病率每年每100000人1-2例。
[0004] 大多數(shù)病例（90% )分類為偶發(fā)ALS(SALS)，其余10 %是遺傳的，稱為家族性 ALS(FALS)，具有孟德爾遺傳模式。從臨床的角度來看，家族（FALS)和偶發(fā)（SALS)病例彼 此無法區(qū)分，除了SALS的平均發(fā)病年齡比FALS晚10年（56歲對46歲）[1]。大多數(shù)ALS 病例的原因未知，臨床病程高度可變，表明多個因素構(gòu)成疾病機理的基礎(chǔ)。個別治療方法是 可用的。
[0005] 這種疾病的標(biāo)志是位于腦干、運動神經(jīng)皮層和脊髓中的運動神經(jīng)元的選擇性死 亡，導(dǎo)致隨意肌麻痹。這種麻痹局灶性開始并以表明退化在連續(xù)的運動神經(jīng)元池中擴(kuò)展的 模式擴(kuò)散。當(dāng)隔膜控制變?nèi)醪适Ш粑芰r，通常導(dǎo)致死亡。
[0006] ALS的特征在于下運動神經(jīng)元和上運動神經(jīng)元的功能障礙的進(jìn)行性表現(xiàn)。下運動 神經(jīng)元將腦干和脊髓連接到肌肉纖維。其功能障礙導(dǎo)致肌肉萎縮、痙攣和肌束震顫（小的、 局部的不隨意肌收縮）。上運動神經(jīng)元源于大腦皮質(zhì)或腦干的運動區(qū)域，運載運動信息至直 接響應(yīng)的運動神經(jīng)元以刺激目標(biāo)肌肉。它們的功能障礙導(dǎo)致痙攣（干擾步態(tài)、運動和語音 的持續(xù)的肌肉收縮）和病理反射[2]。其它相關(guān)的運動神經(jīng)元疾病通常通過受損的神經(jīng)細(xì) 胞的類型來區(qū)分，即上運動神經(jīng)元或下運動神經(jīng)元：它們被稱為原發(fā)性側(cè)索硬化癥（PLS)、 進(jìn)行性肌萎縮癥（PM)、假延髓病型麻痹和進(jìn)行性延髓性麻痹（PBP)。
[0007] ALS的診斷基于臨床癥狀，由神經(jīng)科醫(yī)生基于病史、神經(jīng)元缺失的分布以及某些特 征細(xì)胞學(xué)變化的發(fā)現(xiàn)來建立。但是，并無可用的ALS的明確診斷測試。臨床特征根據(jù)受影 響的神經(jīng)區(qū)域（其為延髓、頸和腰椎）劃分。
[0008] 如已經(jīng)提到的那樣，ALS的退化主要影響運動系統(tǒng)。但是，最近也報道了認(rèn)知和行 為以及感覺的癥狀[3,4]，并且存在額顳葉癡呆（FTD)與ALS之間在臨床與病理上重疊的證 據(jù)[17]。
[0009] 一些弱的證據(jù)表明，ALS發(fā)病可能由推定的環(huán)境因素觸發(fā)[5-6]。
[0010] 已經(jīng)報道了幾種突變的基因或基因組區(qū)域引發(fā)或使得易患ALS以及ALS及額顳葉 癡呆（FTD) [7-9]。例如，所有FALS病例的大約20至25%和SALS病例的大約1%因超氧化 物歧化酶SODl的突變而發(fā)生[10]。用不一定會造成均勻表型的相同SODl突變獲得了在同 一家庭中的多種臨床表現(xiàn)。在酶活性、臨床進(jìn)展與疾病表型之間沒有明顯的相關(guān)性。但是， 無論突變是什么，疾病的周期是類似的。在歷史上，發(fā)現(xiàn)SODl突變導(dǎo)致ALS的第一動物模型 的產(chǎn)生。它們開發(fā)了非常類似于人類ALS的運動神經(jīng)元疾病[11-12]。在涉及ALS或相關(guān)運 動神經(jīng)元疾病發(fā)展的其它基因中，可以提到以下基因：alsin，一種Rab5A的交換因子[13]， senataxin，可能涉及RNA加工，調(diào)節(jié)囊泡運輸?shù)腣APB蛋白，主要的軸突逆行馬達(dá)蛋白-- 動力蛋白激活蛋白，細(xì)胞色素C氧化酶和異亮氨酸t(yī)RNA合成酶的線粒體基因[14-15]，血管 生成調(diào)節(jié)劑VEGF和血管生成素[16]。
[0011]ALS是一種復(fù)雜的疾病，具有多種成因并且涉及該疾病發(fā)病機理的確切機理尚未 解決。這對于發(fā)現(xiàn)有效的藥物療法形成了挑戰(zhàn)。臨床試驗表明，在ALS中通過利魯唑可以 適度延長生存而非功能[18]。盡管如此，利魯唑目前是唯一批準(zhǔn)的藥物和唯一已知的ALS 療法。關(guān)于疾病的嚴(yán)重程度，因此將其作為疾病修飾化合物施用于所有患有ALS的患者。
[0012] WO2009/133128、WO2009/133141、WO2009/133142、WO2011/054759、WO 2009/068668和WO2009/153291公開了幾種神經(jīng)退行性疾病，尤其是ALS的潛在治療方法。
[0013] 首次試圖建立對非藥物療法的指導(dǎo)方針。但是，標(biāo)準(zhǔn)仍基于專家意見并在各國之 間存在差異。
[0014] 因此，在本領(lǐng)域仍然強烈需要用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥的新穎有效的療法。
[0015] 發(fā)明概沐
[0016] 本發(fā)明提供了用于治療ALS及相關(guān)障礙的新穎的組合物與方法。本發(fā)明尤其源于 識別向患有ALS的對象提供改善的治療效果和臨床益處的藥物組合。
[0017] 更特別地，本發(fā)明的目的涉及一種用于治療ALS或相關(guān)障礙的組合物，包含選自 阿坎酸、巴氯芬、西那卡塞、美西律、磺胺異噁唑和托拉塞米，或其任意化學(xué)純度的鹽、前藥、 衍生物，或緩釋制劑的至少兩種藥物。
[0018] 本發(fā)明的又一目的是用于治療需要其的對象的ALS或相關(guān)障礙的方法，包括向該 對象施用至少兩種藥物，所述藥物選自阿坎酸、巴氯芬、西那卡塞、美西律、磺胺異噁唑和托 拉塞米、或其任意化學(xué)純度的鹽、前藥、衍生物，或緩釋制劑。
[0019] 用于本發(fā)明的藥物組合的優(yōu)選實例包括例如巴氯芬和阿坎酸；托拉塞米和巴氯 芬；巴氯芬和西那卡塞；托拉塞米和磺胺異噁唑；美西律和西那卡塞；或巴氯芬和阿坎酸和 托拉塞米。
[0020] 在本發(fā)明的特定實施方案中，該組合物進(jìn)一步包含利魯唑，或其任意化學(xué)純度的 鹽、前藥、衍生物，或緩釋制劑。
[0021] 本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含一種或幾種可藥用載體或賦形劑，并且它們可以 重復(fù)施用給對象。優(yōu)選的組合物是口服給藥的。此外，該藥物可以一起、單獨地或相繼地配 制或給藥。
[0022] 本發(fā)明適于治療在疾病的任何階段的任何哺乳動物對象，特別是人類對象的ALS。 本發(fā)明可用于延緩疾病的發(fā)展，減輕、延遲或預(yù)防麻痹、運動神經(jīng)元退化和/或疼痛，和/或 提高存活率。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0023]m:巴氯芬與阿坎酸組合療法針對谷氨酸鹽對神經(jīng)元皮層細(xì)胞的毒性的效果。 通過巴氯芬（400nM)和阿坎酸（1.6nM)的組合顯著防止了谷氨酸鹽中毒，然而，在那些濃度 下，單獨的巴氯芬和阿坎酸對中毒沒有顯著效果。* :P〈〇. 001，顯著不同于谷氨酸鹽中毒； (ANOVA+DunnettPost-Hoc試驗）〇
[0024] 圖2:巴氯芬與阿坎酸組合療法針對在神經(jīng)-肌肉細(xì)胞共培養(yǎng)樽型中對運動單位 的數(shù)量（A)、面積（B)和神經(jīng)突長度（C)的谷氨酸鹽（GLU)毒性的效果。無論所考慮的終點 如何，通過巴氯芬（BCL，80nM)和阿坎酸（ACP，0. 32nM)的組合顯著防止了谷氨酸鹽中毒，然 而，在那些濃度下，單獨的巴氯芬和阿坎酸對中毒沒有顯著效果。* :p〈〇. 05,顯著不同于谷 氛酸鹽中毒；（ANOVA+DunnettPost-Hoc試驗）。
[0025] 胤上西那卡塞與美西律組合療法針對谷氨酸鹽對神經(jīng)元皮層細(xì)胞的毒性的效 果。通過西那卡塞^4pM)和美西律（25. 6pM)的組合顯著防止了谷氨酸鹽中毒，然而，在那 些濃度下，單獨的西那卡塞和美西律對中毒沒有顯著效果。* :P〈〇. 001，顯著不同于谷氨酸 鹽中毒；（ANOVA+DunnettPost-Hoc試驗）。
[0026] 圖4:磺胺異噁唑與托拉寒米組合療法針對谷氨酸鹽對神經(jīng)元皮層細(xì)胞的毒性的 效果。通過磺胺異噁唑（6. 8nM)和托拉塞米（400nM)的組合顯著防止了谷氨酸鹽中毒，然 而，在那些濃度下，單獨的西那卡塞和美西律對中毒沒有顯著效果。* :P〈〇. 001，顯著不同于 谷氛酸鹽中毒；（ANOVA+DunnettPost-Hoc試驗）。
[0027] 胤丘巴氯芬（BCL)與阿坎酸（ACP)組合充當(dāng)針對在神經(jīng)-肌肉細(xì)胞共培養(yǎng)模 型中對運動單位的數(shù)量（A)、面積（B)和神經(jīng)突長度（C)的谷氨酸鹽（GLU)毒性的利魯 唑（RIL)保護(hù)效果的增強劑。與對ACP(0. 32nM)BCL(80nM)獲得的效果相比時，使用低至 ACP(0. 14nM)BCL(36nM)的濃度時觀察到明顯更強的增強效果。
[0028] 巴氯芬（BCL)和阿坎酸（ACP)與利魯唑一起協(xié)同作用于在神經(jīng)-肌肉共培養(yǎng) 模型中針對谷氨酸鹽毒性保護(hù)神經(jīng)肌肉接頭。當(dāng)測量運動單位的數(shù)量、面積以及神經(jīng)突長 度時觀察到保護(hù)的重要改善。A)對ACP(0. 14nM)BCL(36nM)混合物觀察到端點由2至5% 的改善；當(dāng)單獨使用利魯唑（0. 04yM)時為12至16% ;然而三種藥物的組合導(dǎo)致由39至 43%的改善。B)對ACP(0. 14nM)BCL(36nM)混合物觀察到端點由2至5%的改善；當(dāng)使用利 魯唑5yM時為70至188%;然而三種藥物的組合導(dǎo)致由131至165%的改善。（* :p〈0. 001， 顯著不同于谷氨酸鹽中毒；? :p〈0. 001，顯著不同（ANOVA+DunnettPost-Hoc試驗））。
[0029] 發(fā)明詳沐
[0030] 本發(fā)明提供了用于治療ALS或相關(guān)障礙的新的治療方法。更特別地，本發(fā)明公開 了能夠有效校正此類疾病并可用于任何哺乳動物對象的新穎的組合療法。
[0031] 在本發(fā)明的上下文中，障礙的"治療" 一詞包括治療、防止、預(yù)防、延遲或減少由該 障礙引起的疼痛。術(shù)語治療特別包括控制疾病進(jìn)展和相關(guān)癥狀。關(guān)于ALS，術(shù)語治療還描述 了延遲或延緩麻痹的開始，減少或防止運動神經(jīng)元退化，減少疼痛，和/或提高存活率。
[0032] 術(shù)語"ALS相關(guān)障礙"是指運動神經(jīng)元障礙，如原發(fā)性側(cè)索硬化癥（Primary LateralSclerosis,PLS)、進(jìn)行性肌萎縮癥（ProgressiveMuscularAtrophy,PMA)、假 延髓病型麻痹和進(jìn)行性延髓性麻痹（PseudobulbarPalsyandProgressiveBulbar Palsy,PBP)，以及額顳葉癡呆（FrontoTemporalDementia,FTD) 〇
[0033] 術(shù)語"組合或組合治療/療法"是指其中至少兩種或多種藥物共同施用于對象以 引起生物效應(yīng)的治療。在本發(fā)明的組合療法中，該至少兩種藥物可以一起或單獨地，同時或 依次給施用。此外，該至少兩種藥物可以通過不同的路線和方案施用。因此，盡管它們可以 一起配制，但組合的藥物也可以單獨配制。
[0034] 如上所述，本發(fā)明涉及用于治療需要其的對象的ALS或相關(guān)障礙的藥物組合物和 方法。
[0035] 更特別地，本發(fā)明涉及用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS)或相關(guān)障礙的組合 物，該組合物包含至少兩種藥物，所述藥物選自阿坎酸、巴氯芬、西那卡塞、美西律、磺胺異 噁唑和托拉塞米，或其任意化學(xué)純度的鹽或前藥或衍生物，或緩釋制劑。
[0036] 本發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)，組合在一起的這些化合物表現(xiàn)出針對谷氨酸鹽毒性的保護(hù) 性活性，在ALS的體外模型中，所述谷氨酸鹽毒性是神經(jīng)元死亡的原因之一。
[0037] 更特別地，本發(fā)明顯示，本發(fā)明的藥物在運動神經(jīng)元上施加了針對谷氨酸鹽毒性 (其為ALS中神經(jīng)退化的致病原因之一）的令人驚訝的保護(hù)性活性。此外，本發(fā)明人已經(jīng)觀 察到，這些化合物在低劑量下協(xié)同作用以有效地保護(hù)運動單位。這是特別顯著的優(yōu)點，避免 了任何潛在的副作用。此外，如試驗部分所示，這些組合療法可以在ALS的動物模型中在體 內(nèi)延緩麻痹的發(fā)作，并延長壽命。這些組合療法因此在ALS對象的治療中表現(xiàn)出顯著的改 進(jìn)。
[0038] 因此，本發(fā)明涉及一種用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS)或相關(guān)障礙的組合 物，包含至少兩種藥物，所述藥物選自阿坎酸、巴氯芬、西那卡塞、美西律、磺胺異噁唑和托 拉塞米，或其任意化學(xué)純度的鹽或前藥或衍生物，或緩釋制劑。
[0039] 本發(fā)明還涉及用于治療需要其的對象的肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS)或相關(guān)障礙 的方法，包括向該對象施用至少兩種藥物，所述藥物選自阿坎酸、巴氯芬、西那卡塞、美西 律、磺胺異噁唑和托拉塞米，或其任意化學(xué)純度的鹽或前藥或衍生物，或緩釋制劑。
[0040] 本發(fā)明還涉及選自阿坎酸、巴氯芬、西那卡塞、美西律、磺胺異噁唑和托拉塞米，或 其任意化學(xué)純度的鹽或前藥或衍生物，或緩釋制劑的化合物與至少一種選自阿坎酸、巴氯 芬、西那卡塞、美西律、磺胺異噁唑和托拉塞米，或其任意化學(xué)純度的鹽或前藥或衍生物，或 緩釋制劑的第二化合物結(jié)合通過結(jié)合、單獨或相繼施用于需要其的對象以便治療肌萎縮性 側(cè)索硬化癥（ALS)或相關(guān)障礙。
[0041] 用于本發(fā)明的優(yōu)選組合包含用于同時、相繼或單獨施用的下列藥物組合的至少一 種：
[0042] -巴氯芬和西那卡塞，
[0043] _西那卡塞和阿坎酸，
[0044] -巴氯芬和阿坎酸，
[0045] -巴氯芬和阿坎酸和托拉塞米，
[0046] _美西律和西那卡塞，
[0047] -托拉塞米和巴氯芬，或
[0048] -托拉塞米和磺胺異噁唑，
[0049] 或其任意化學(xué)純度的鹽或前藥或衍生物，或緩釋制劑，用于治療ALS或相關(guān)障礙。 包含此類組合的組合物也代表本發(fā)明的特定目的。
[0050] 本文中所用的術(shù)語"前藥"指的是本發(fā)明的化合物的任何功能性衍生物（或前 體），其當(dāng)施用于生物系統(tǒng)時因例如自發(fā)化學(xué)反應(yīng)、酶催化化學(xué)反應(yīng)和/或代謝化學(xué)反應(yīng)而 生成所述化合物。與所得藥物相比，前藥通常是無活性或活性較低，并可例如用于改善藥物 的生理化學(xué)性質(zhì)、將藥物靶向特定組織、改善藥物的藥代學(xué)和藥動學(xué)性質(zhì)和/或減少不合 意的副作用。順從前藥設(shè)計的一些常見官能團(tuán)包括但不限于羧基、羥基、胺、磷酸/膦酸根 和羰基。通常經(jīng)由這些基團(tuán)的修飾所制得的前藥包括但不限于酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、酰 胺和磷酸酯。用于選擇合適前藥的具體技術(shù)指南是公知常識（19-23)。此外，前藥的制備可 以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法完成。在大量關(guān)于該主題的綜述（20 ;24-30)中描 述了可用于合成其它前藥的方法。例如，在ChemIDplusAdvance數(shù)據(jù)庫化!^。://。!^!]!. sis.nlm.nih.gov/chemidplus/)中列舉了普阿氯芬，并且普阿氯芬是公知的巴氯芬的前藥 (31-32)。在Hanafi等人，2011 (33)中給出了巴氯芬前藥的具體實例，特別是巴氯芬酯及巴 氯芬酯氨基甲酸酯，其特別可用于CNS靶向。因此，此類前藥特別適于本發(fā)明的組合物。上 文提及的普阿氯芬也是公知的前藥，并因此可用于替代本發(fā)明的組合物中的巴氯芬。巴氯 芬的其他前藥可以在下列專利申請中找到：W02010102071、US2009197958、W02009096985、 W02009061934,W02008086492,US2009216037,W02005066122,US201102157U W02003077902、W02010120370。
[0051] 阿坎酸的可用前藥，如泛酸酯新戊基磺?；?、阿坎酸的新戊基磺?；デ八?或遮蔽的羧化新戊基磺?；デ八幎硷@著地列舉在以下專利申請中：W02009033069、 W0200903306UW02009033054,W0200905219UW02009033079,US2009/0099253,US 2009/0069419、US2009/0082464、US2009/0082440 和US2009/0076147。
[0052] 化合物的"衍生物"一詞包括與所述化合物在功能和/或結(jié)構(gòu)上相關(guān)的任何分 子，如此類化合物的酸、酰胺、酯、醚、乙?；凅w、羥基化變體或烷基化（C1-C6)變體。術(shù) 語衍生物還包括失去一個或多個如上列舉的取代基的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的化合物。例如，高?；?酸是阿坎酸的去乙酰化衍生物?；衔锏膬?yōu)選衍生物是具有如通過已知的方法測定的顯 著程度的與所述化合物的相似性的分子。類似化合物連同它們與母體分子的相似性指數(shù) 可以在許多數(shù)據(jù)庫中找到，如PubChem(http: //pubchem.nebi.nlm.nih.gov/search/)或 DrugBank(http://www.drugbank.ca/)。在更優(yōu)選的實施方案中，衍生物應(yīng)具有與母體藥物 的大于0. 4、優(yōu)選大于0. 5、更優(yōu)選大于0. 6、甚至更優(yōu)選大于0. 7的谷本（Tanimoto)相似性 指數(shù)。Tanimoto相似性指數(shù)廣泛用于測量兩種分子之間的結(jié)構(gòu)相似性的程度。Tanimoto相 似性指數(shù)可以通過可在線獲得（http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/SMSD/) 的軟件如theSmallMoleculeSubgraphDetector(34_35)來計算。優(yōu)選的衍生物應(yīng)當(dāng)在 結(jié)構(gòu)和功能上與母體化合物相關(guān)，即它們還應(yīng)保留至少部分母體藥物活性，更優(yōu)選它們應(yīng) 當(dāng)對運動單位表現(xiàn)出針對谷氨酸鹽毒性的保護(hù)活性（如試驗部分中所例示的那樣）。
[0053] 術(shù)語衍生物還包括藥物的代謝產(chǎn)物，例如，在施用于有機體后通常通過專門的酶 促體系來自于所述藥物的（生化）改性或加工，并顯示或保留該藥物的生物活性的分子。已 經(jīng)公開了代謝產(chǎn)物是母體藥物大部分治療作用的原由。在一個具體實施方案中，本文中所 用的"代謝產(chǎn)物"指的是保留母體藥物的至少部分活性的改性或加工藥物，更優(yōu)選它們應(yīng)當(dāng) 對運動單位表現(xiàn)出針對谷氨酸鹽毒性的保護(hù)活性（如試驗部分中所例示的那樣）。代謝產(chǎn) 物的實例包括托拉塞米來自于該藥物肝臟代謝的托拉塞米的羥基化形式（Drugbank數(shù)據(jù) 庫（36))。
[0054] 術(shù)語"鹽"指的是本發(fā)明的化合物的可藥用和相對無毒的、無機或有機酸加成鹽。 藥物鹽的形成包括使酸性、堿性或兩性離子藥物分子與抗衡離子配對以生成該藥物的鹽形 式。在中和反應(yīng)中可以使用多種化學(xué)物類。本發(fā)明的可藥用鹽由此包括通過使充當(dāng)堿的主 要化合物與無機酸或有機酸反應(yīng)以形成鹽而獲得的那些，所述鹽例如乙酸、硝酸、酒石酸、 鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、草酸、馬來酸、琥珀酸或檸檬酸的鹽。本發(fā)明的可藥用 鹽還包括其中主要化合物充當(dāng)酸并且與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)以形成例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨或膽堿 鹽的那些。盡管所給活性成分的大多數(shù)鹽是生物等價物，但是其中一部分可以具有提高的 溶解度或生物利用度性質(zhì)。鹽選擇目前是藥物開發(fā)過程中的普通標(biāo)準(zhǔn)操作，如由H.Stahl 和C.GWermuth在他們的手冊（37)中所教導(dǎo)的那樣。
[0055] 在一個優(yōu)選實施方案中，化合物的名稱指的是描述化合物本身，以及其任何可藥 用鹽、水合物、異構(gòu)體或外消旋物。
[0056] 下表1提供了用于本發(fā)明的化合物以及該化合物的鹽、衍生物、代謝產(chǎn)物和/或前 藥的CAS號。
[0057] 表 1
[0058]

【權(quán)利要求】
1. 一種在治療ALS或相關(guān)障礙中使用的組合物，包含選自阿坎酸、巴氯芬、西那卡塞、 美西律、磺胺異噁唑和托拉塞米，或其任何化學(xué)純度的鹽、前藥、衍生物，或緩釋制劑的至少 兩種藥物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1使用的所述組合物，包含下列藥物組合的至少一種： -巴氯芬和阿坎酸， -巴氯芬和阿坎酸和托拉塞米， -美西律和西那卡塞， -托拉塞米和巴氯芬， -巴氯芬和西那卡塞，或 -托拉塞米和磺胺異卩惡挫。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2使用的所述組合物，進(jìn)一步包含利魯唑，或其任意化學(xué)純度的 鹽、前藥、衍生物，或緩釋制劑。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項使用的所述組合物，其進(jìn)一步包含可藥用載體或賦形 劑。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項使用的所述組合物，其中該化合物一起、單獨或相繼配 制或施用。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項使用的所述組合物，其中所述組合物重復(fù)施用于對象。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3至6中任一項使用的所述組合物，其中利魯唑以每天0. 1至50毫克 的劑量施用。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項使用的所述組合物，其中阿坎酸當(dāng)存在時以小于每天 50毫克、更優(yōu)選小于每天10毫克的劑量施用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項使用的所述組合物，其中巴氯芬當(dāng)存在時以小于每天 30毫克的劑量施用。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項使用的所述組合物，其中所述組合物口服施用。
11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項使用的所述組合物，其中至少兩種選自阿坎酸、巴氯 芬、西那卡塞、美西律、磺胺異噁唑和托拉塞米的藥物的組合口服施用并與利魯唑交錯地每 隔一天重復(fù)施用。
12. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項使用的所述組合物，其中該化合物配制在一起。
13. 利魯唑，或其任意化學(xué)純度的鹽、前藥、衍生物，或緩釋制劑用于與巴氯芬，或其任 意化學(xué)純度的鹽、前藥、衍生物，或緩釋制劑組合并與選自阿坎酸，西那卡塞，美西律，磺 胺異噁唑和托拉塞米的化合物，或其任意化學(xué)純度的鹽、前藥、衍生物，或緩釋制劑進(jìn)一步 組合以便通過合并、單獨或相繼施用于需要其的對象治療ALS的用途。
【文檔編號】A61K31/42GK104487064SQ201380011310
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2013年2月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月1日
【發(fā)明者】丹尼爾·科恩, 謝爾蓋·納伯羅金, 伊利亞·丘馬科夫, 魯?shù)婪颉す? 申請人:法耐斯特公司