治療上呼吸道感染的高澄清度中藥口服液的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種治療上呼吸道感染的高澄清度中藥口服液的制備方法，屬于中藥制劑制備方法領(lǐng)域。所述主要原料的重量份配比為：土牛膝200-400g、馬蘭草100-200g、天名精50-100g、白茅根50-100g、車前草50-100g、薄荷20-60g，以上藥物提取、濃縮、一級超濾、二級超濾膜、加糖、調(diào)制，得到澄清透亮的口服液。本發(fā)明所得產(chǎn)品澄清度、透光度、穩(wěn)定性好；設(shè)備簡單、能耗低，操作在低溫下進行，能最大限度保留有效成分，成品得率高。對扁桃體炎、咽炎導致的咽部腫痛、發(fā)熱、口渴、咳嗽等癥狀具有解熱、抗炎、止咳作用，見效快、使用安全，無毒副作用。
【專利說明】治療上呼吸道感染的高澄清度中藥口服液的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種中藥制劑的制備方法，特別涉及一種治療上呼吸道感染藥物組合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]上呼吸道感染是臨床常見病、多發(fā)病，現(xiàn)有技術(shù)中的用于治療上呼吸道感染藥物中，多數(shù)為抗生素類藥，隨著人們健康意識提高及合理用藥知識的普及，抗生素類產(chǎn)品的副作用及抗藥性得到了重視，越來越多的患者選擇中藥抗感染類產(chǎn)品，其中口服液體制劑具有易吸收、起效快、口感好等特點，為患者所接受，如銀黃口服液、蒲地藍口服液等。隨著工業(yè)化發(fā)展提速，空氣質(zhì)量受到很大的影響，環(huán)境被污染；隨著工作生活壓力的增加，飲食無度，作息時間混亂等等都會引發(fā)上呼吸道感染疾病，無論男、女、老、幼，一年四季均能發(fā)生?，F(xiàn)有技術(shù)中的一些治療上呼吸道感染中藥制劑，多數(shù)為清熱解毒、利咽止痛的功效，但是對于主要用于實熱所導致的癥狀較重的扁桃體炎、咽炎卻療效慢、療程長，效果不理想，而且現(xiàn)有的治療上呼吸道感染中藥制劑的制備方法生產(chǎn)周期較長，即采用常規(guī)的工藝將數(shù)味配方原料藥加水提取數(shù)次，濾過，合并濾液，靜置12小時以上，取上清液真空濃縮，再冷藏2-3天，將上清液過濾，取過濾液進行配制，再靜置12小時后灌裝，為了達到藥液澄清的效果在制備方法中靜置時間達72小時以上，生產(chǎn)周期很長，生產(chǎn)效率較低；或者在濃縮液藝中加入酒精醇沉，靜置24小時以上取上清液回收酒精，沉淀物再加入酒精二次醇沉乃至三次醇沉，生產(chǎn)周期可縮短24小時，但成本較高；二種生產(chǎn)方法浪費的藥液較多，損失了有效成分，雜質(zhì)去除不徹底，澄清度不好，產(chǎn)品貯存期間有少量沉淀產(chǎn)生。澄明度是口服液的重要質(zhì)控指標，它反映了產(chǎn)品穩(wěn)定性，是口服液制備中的關(guān)鍵問題。
[0003]雜質(zhì)是口服液產(chǎn)生混濁、沉淀的主要原因之一。中藥口服液常含有一些高分子雜質(zhì)，如淀粉、樹膠、果膠、色素、鞣質(zhì)、粘液質(zhì)等，它們在藥液中常呈膠體分散或相互增溶狀態(tài)。在滅菌、貯存過程中，因溶劑系統(tǒng)、溫度、PH值等的改變而聚集沉淀，使藥液澄明度受到影響。因此，精制除雜是保證藥液澄明的關(guān)鍵步驟。目前，常用的精制除雜方法有醇沉法、高速離心法，吸附澄清法等方法。醇沉法可除去一些大分子雜質(zhì)而保留水溶性和醇溶性均較好的有效成分，但會造成蛋白質(zhì)、多糖、微量元素、某些水溶性小的有效成分的損失以及乙醇的殘留而直接影響到藥效。高速離心是一種物理分離方法，常用于替代醇沉法除雜，但對離心轉(zhuǎn)速要求較高，除雜效果不理想，產(chǎn)品在放置過程中仍易出現(xiàn)沉淀。吸附澄清加入101果汁澄清劑、明膠一丹寧、甲殼素等，可一定程度上改善產(chǎn)品的澄明度，但外源物的加入對產(chǎn)品質(zhì)量有一定的影響。超濾法是近年興起的高新技術(shù)，是采用篩分原理或溶解擴散效應對均相或非均相體系進行選擇性分離的一種最先進的分離操作單元技術(shù)，在食品生產(chǎn)、化工等領(lǐng)域應用方泛，但尚沒將超濾法用于口服液體制劑生產(chǎn)線規(guī)模生產(chǎn)，更沒有綜合兼顧超濾成本、生產(chǎn)周期、超濾效果的中藥口服液超濾技術(shù)。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0004]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是:本發(fā)明的目的是提供一種澄清度高的用于治療上呼吸道感染中藥口服液的制備方法。采用該方法制備的中藥制劑對扁桃體炎、咽炎導致的咽部腫痛、發(fā)熱、口渴、咳嗽等癥狀有顯著療效，是治療上呼吸感染效果明顯的藥物，產(chǎn)品澄清度好，生產(chǎn)周期短，還為解決口服液劑澄清度不好的共性問題提供了解決方案。
[0005]本發(fā)明提出一種澄清度高的治療上呼吸道感染口服中藥制劑的制備方法，包括以下步驟:
A、備料:將各原料藥按以下重量份稱取
土牛膝200- 400g、馬蘭草100 - 200 g、天名精50 - 100 g、白茅根50-100 g、車前草 50-100g、薄荷 20-60g ；
B、提取:將上述稱取的原料藥混合均勻后，第一次加入各原料藥總重量8倍量的水，60-80°C的條件下低溫動態(tài)提取2小時，收集藥液；第二次加入各原料藥總重量6倍量的水，低溫動態(tài)提取1.5小時，將二次濾液在貯存罐內(nèi)混合均勻，靜置；
C、濃縮:將濾液靜置12小時，取上清液，在真空度-0.06——0.08MPa、溫度60-70°C的條件下減壓濃縮，濃縮至相對密度為1.02-1.04的藥液，放冷至20-40°C，得到預處理液；
D、一級超濾:用離心泵將所述預處理液壓入超濾膜分離系統(tǒng)進行一次超濾，超濾膜分離系統(tǒng)中一級超濾膜為孔徑0.45微米的聚楓膜，在0.1-0.3 MPa的工作壓力下過濾，流速恒定，截留10000-300000道爾頓物質(zhì)，過濾后的藥液流回儲槽；
E、二級超濾:將儲槽內(nèi)一級超濾后的藥液繼續(xù)用離心泵壓入超濾膜分離系統(tǒng)進行二次超濾，超濾膜分離系統(tǒng)中二級超濾膜為孔徑為0.2微米的聚楓膜，在0.1-0.3 MPa的工作壓力下過濾，流速恒定，截留藥液中5000-200000道爾頓物質(zhì)，過濾后得到澄清透明的藥液；
F、加糖:將所述二級超濾后的澄清透明藥液與占藥液重量25-30%的單糖漿合并，攪勻，冷卻到40±5°C，得到加糖藥液；
G、調(diào)配:按所述加糖藥液總量稱取0.3-0.5%的苯甲酸鈉、0.1-0.2%的甜橙香精用酒精溶解，加入加糖藥液，加純化水調(diào)至1000ml，混合均勻，灌裝。
[0006]本發(fā)明的有益效果是:
1、精制除雜效果好，口服液澄清度提高。本發(fā)明采用聚砜膜二級超濾法進行處理，利用膜孔的篩分作用對不同大小的微粒進行分離。二級膜孔徑達0.2微米，所用壓力為0.1~
0.3 MPa，可截留相對分子質(zhì)量在5000~300000道爾頓范圍內(nèi)的大分子物質(zhì)，有效地除去懸浮物、微粒、多糖、蛋白質(zhì)、膠質(zhì)、鞣質(zhì)等物質(zhì)，所得液體清亮透明。中藥有效成分如黃酮類、苷類、生物堿等相對分子質(zhì)量絕大多數(shù)在1000以下，而無效成分多在5萬以上，采用現(xiàn)代檢測技術(shù)，監(jiān)測過濾后的重金屬及農(nóng)殘，結(jié)果鉛< 0.5mg/kg、砷< 0.3mg/kg、萊< 0.1mg/kg。經(jīng)主要藥效對比試驗，采用高效液相色譜法測定了成品中齊墩果酸、大車前苷含量，結(jié)果膜分離前后含量變化不大；采用高效液相色譜法進行了膜分離前后指紋圖譜對比研究，經(jīng)計算機模擬相似度計算軟件計算，10批次產(chǎn)品與膜分離前樣品相似度達0.88 ;采用紅外光譜分析比較了膜分離前后比較，結(jié)果樣品吸收峰數(shù)目、吸收峰的位置、譜帶的形狀基本無區(qū)別，其主要成分沒有發(fā)生變化。膜分離產(chǎn)品與冷藏、離心工藝產(chǎn)品都具有解熱、抗炎、止咳的功效。
·[0007]對同一批濃縮后的藥液采用醇沉法、殼聚糖絮凝澄清法、聚砜膜二級超濾三種方法進行了比較實驗，以澄明度、齊墩果酸含量、成品得率為考察指標，結(jié)果三種方法所得樣品均呈棕紅色，澄清透亮，但醇沉法、殼聚糖絮凝澄清法處理的樣品在放置過程中仍有沉淀產(chǎn)生，聚砜膜二級超濾的樣品在放置過程中無沉淀產(chǎn)生。采取聚砜膜二級超濾是兼顧生產(chǎn)成本和過濾質(zhì)量的最佳選擇:藥液采用一級超濾后，可除去懸浮物、微粒、多糖、蛋白質(zhì)、膠質(zhì)、鞣質(zhì)等物質(zhì)，使澄明度提高，但放置幾天后，仍有少量絮狀沉淀產(chǎn)生，宜繼續(xù)進行二級超濾，使細菌、多糖、膠質(zhì)、鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、淀粉等大分子物質(zhì)截留更徹底，得到澄清透亮液體，放置過程中無沉淀產(chǎn)生，經(jīng)穩(wěn)定性考察，各項指標均穩(wěn)定，符合質(zhì)量標準要求。
[0008]2、縮短了生產(chǎn)周期，降低了生產(chǎn)成本。用冷藏靜置法、醇沉法、殼聚糖絮凝澄清法在工藝過程中靜置時間長達72小時，超濾法為靜置24小時，縮短了靜置時間，縮短了生產(chǎn)周期，提高了生產(chǎn)效率，節(jié)約生產(chǎn)成本約20%。
[0009]3、提高了產(chǎn)品質(zhì)量。如采用冷藏靜置法、醇沉法制備工藝中，靜置后丟棄的中、下層藥物較多；采用殼聚糖絮凝澄清法需加入101果汁澄清劑、明膠一丹寧、甲殼素等外源性物質(zhì)，存在殘留外源性物質(zhì)的隱患；而采用純物理機械分離的聚砜膜二級超濾法可將所有藥液過濾，提高了產(chǎn)品有效成分約11%。
[0010]5、產(chǎn)品穩(wěn)定性好。采用聚砜膜二級超濾法所得產(chǎn)品澄清度、透光度、穩(wěn)定性好；設(shè)備簡單、能耗低，操作在常溫下進行，不添加任何化學試劑，不破壞有效成分；大大提高了產(chǎn)品有效成分，藥液澄明度明顯改善，且保存期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定；
6、組方更合理，直達病灶、快速起效。組方以土牛膝為主藥，馬蘭草、天名精為臣藥，白茅根、車前草、薄荷為佐使藥，配伍協(xié)同，精簡高效；方中土牛膝性味甘、苦、咸，微寒，涼血滋陰，瀉火解毒；馬蘭草性味甘、辛，微溫，散結(jié)、消腫；天名精辛能散結(jié)，寒能除熱，具清熱、化痰、解毒、殺蟲、破瘀、止血，為治乳蛾喉痹要藥；白茅根性味甘寒，涼血止血，清熱解渴，車前草能祛痰、止咳、利尿、涼血和解毒；薄荷疏風散熱、清利頭目、利咽透疹；馬蘭草、天名精功效主在解毒、消腫、散結(jié)，協(xié)同土牛膝的瀉火解毒，配配以白茅根的清熱解渴與車前草的祛痰止咳，增強解熱止咳作 用，薄荷的辛涼疏散作用助推主使藥快速起效、直達病灶。
[0011]7、避免成分損失，節(jié)能降耗。本發(fā)明組方中有效成分中含有皂甙、萜類成分，高溫容易產(chǎn)生泡沫，易致有效成分損失。本發(fā)明采用低溫動態(tài)提取，既避免損失有效成分，還能通過動態(tài)提取使有效成分完全提取，也降低了能源消耗。
[0012]總之，本發(fā)明具有分離效率高、設(shè)備簡單、常溫操作、無污染、無相變、能耗低、分離產(chǎn)物易于回收、自動化程度高等優(yōu)點，聚砜膜二級超濾法比醇沉法能更多地去除藥液中的雜質(zhì)，保留有效成分，多糖損失相對更少，同時超濾法節(jié)省了乙醇，簡化了工序，縮短了生產(chǎn)周期，在分離工程中具有重要作用。
[0013]本 申請人:還進行了以下工藝及藥理試驗:
一、膜分離技術(shù)應用于口服液純化工藝的研究
1.儀器與試藥
1.1儀器
聚砜膜超濾系統(tǒng)(湖北菲爾特過濾工程技術(shù)有限公司)；十萬分之一電子天平(瑞士Mettler公司AE240型)；LXJ_ILB高速離心機(上海安亭科學儀器廠)；島津LC-10AT高效液相色譜儀，SPD-10AT紫外可見檢測器，N2000數(shù)據(jù)工作站，JH3120型超聲波清洗器(荊州市津?；た萍加邢薰?。
[0014]試劑齊墩果酸對照品(中國藥品生物制品檢定所)；乙腈(色譜純，迪馬公司)，磷酸(AR)，甲醇(AR)；
1.3樣品
所有樣品均為同一批藥材水提取濃縮液，
試驗從制備環(huán)節(jié)中取樣，分別為樣品A (濃縮液)、B(濃縮液冷藏48小時的上清液)、C (濃縮液冷藏48小時的下層液)、D (濃縮液冷藏24小時的上層液)，E (濃縮液冷藏24小時的下層液)、F (離心后的濃縮液)。
[0015].方法與結(jié)果
2.1聚砜膜超濾
在室溫條件下，取A-F六種藥液各60L，分別加入膜過濾設(shè)備的儲槽中，經(jīng)循環(huán)泵打入膜組件中的過濾膜進行一級過濾(24126號膜單元)，流速恒定，雜質(zhì)由組件側(cè)面出口流出，過濾后的藥液流入儲槽，取樣后，再經(jīng)離心泵循環(huán)打入膜組件中的過濾膜進行二級過濾(22557號膜單元)，過濾后的藥液流回儲槽，取樣。由閥門調(diào)節(jié)流速與過濾壓力，測定膜過濾的動態(tài)變化參數(shù)。A -E藥液及膜濾設(shè)備參數(shù)見表1。
[0016]
【權(quán)利要求】
1.一種澄清度高的治療上呼吸道感染口服中藥制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: A、備料:將各原料藥按以下重量份稱取 土牛膝200- 400g、馬蘭草100 - 200 g、天名精50 - 100 g、白茅根50-100 g、車前草 50-100g、薄荷 20-60g ； B、提取:將上述稱取的原料藥混合均勻后，第一次加入各原料藥總重量8倍量的水，60-80°C的條件下低溫動態(tài)提取2小時，收集藥液；第二次加入各原料藥總重量6倍量的水，低溫動態(tài)提取1.5小時，將二次濾液在貯存罐內(nèi)混合均勻，靜置； C、濃縮:將濾液靜置12小時，取上清液，在真空度-0.06——0.08MPa、溫度60-70°C的條件下減壓濃縮，濃縮至相對密度為1.02-1.04的藥液，放冷至20-40°C，得到預處理液； D、一級超濾:用離心泵將所述預處理液壓入超濾膜分離系統(tǒng)進行一次超濾，超濾膜分離系統(tǒng)中一級超濾膜為孔徑0.45微米的聚楓膜，在0.1-0.3 MPa的工作壓力下過濾，流速恒定，截留10000-300000道爾頓物質(zhì)，過濾后的藥液流回儲槽； E、二級超濾:將儲槽內(nèi)一級超濾后的藥液繼續(xù)用離心泵壓入超濾膜分離系統(tǒng)進行二次超濾，超濾膜分離系統(tǒng)中二級超濾膜為孔徑為0.2微米的聚楓膜，在0.1-0.3 MPa的工作壓力下過濾，流速恒定，截留藥液中5000-200000道爾頓物質(zhì)，過濾后得到澄清透明的藥液； F、加糖:將所述二級超濾后的澄清透明藥液與占藥液重量25-30%的單糖漿合并，攪勻，冷卻到40±5°C，得到加糖藥液； G、調(diào)配:按所述加糖藥液總量稱取0.3-0.5%的苯甲酸鈉、0.1-0.2%的甜橙香精用酒精溶解，加入所述加糖藥液，`加純化水調(diào)至1000ml，混合均勻，灌裝。
【文檔編號】A61P11/00GK103656324SQ201310748486
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月31日
【發(fā)明者】彭艷梅, 唐純玉, 李躍輝, 唐代鳳, 朱光葵 申請人:湖南時代陽光藥業(yè)股份有限公司