一種中藥藥物原料的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，本發(fā)明公開了一種中藥藥物原料，其特征在于中藥藥物原料中銀杏內(nèi)酯B含量大于等于97.0％小于100％，銀杏內(nèi)酯A含量大于等于0.5％小于3％。本發(fā)明中藥藥物原料通過穩(wěn)定性試驗和急性毒性試驗篩選獲得；研究表明，該中藥原料具有穩(wěn)定性高、毒性低的優(yōu)點。
【專利說明】一種中藥藥物原料
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種含有銀杏內(nèi)酯B的藥物原料及其制備方法和制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]銀杏(Ginkgo bilobal)系銀杏科植物，主產(chǎn)地為中國江蘇邳州、山東郯城、廣西桂林等，是中國特有的世界最 古老的起源久遠的珍稀樹種之一，是在地質(zhì)時代曾占廣大面積的植物種族，1.5億年前第三紀有化石發(fā)現(xiàn)，300萬年前第四紀冰川期大部分滅絕后殘留下來至今的植物，屬國家一級保護植物。銀杏藥用價值主要在葉和果實，銀杏現(xiàn)代開發(fā)仍集中在銀杏葉上，銀杏葉性平，味甘、苦、潘，歸心、肺經(jīng)，能斂肺、平喘、活血化淤、止痛，傳統(tǒng)中醫(yī)主要治療肺虛咳喘、冠心病、心絞痛等。隨銀杏葉現(xiàn)代藥理作用深入研究，臨床不僅用于治療心血管、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，還發(fā)展治療視網(wǎng)膜疾病、腎病、糖尿病引起的器管組織病變、腫瘤及婦產(chǎn)科和口腔醫(yī)學等領(lǐng)域。
[0003]現(xiàn)代藥理學研究表明，銀杏具有清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化作用、改善腦缺血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用、顯著降低血清膽固醇和三酰甘油水平、拮抗血小板活化因子(PAF)作用、對心血管系統(tǒng)的作用、抗血栓與抗凝作用、對心臟作用、抗腫瘤等等，銀杏葉藥用價值突出。自上世紀60年代，心血管疾病發(fā)病率較高的美國、歐洲國家率先從中國古老樹種銀杏葉里提取銀杏黃酮與銀杏內(nèi)酯，目前至少130多個國家銷售銀杏葉制劑。近5年來國內(nèi)銀杏葉研究頗多，我國銀杏樹占全世界總量的70%以上，國外90%銀杏葉藥用貨來源我國，在崇尚自然、生命質(zhì)量的21世紀，充分保護和利用這珍貴資源，采用現(xiàn)代高科技，系統(tǒng)研究開發(fā)應用銀杏葉制劑，防治疾病，前景積極可觀。
[0004]銀杏葉有廣泛生物活性，化學成分種類較多，為黃酮類、萜類、有機酸、生物堿、多糖類、酚類、氨基酸、留體化合物、微量元素等，但最主要是藥用價值成分萜類內(nèi)酯和銀杏黃酮類。銀杏葉萜內(nèi)酯類成分，分離得5個萜內(nèi)酯類成分，分別為倍半萜類白果內(nèi)酯(I)、二萜類銀杏內(nèi)酯A(II)、銀杏內(nèi)酯B(III)、銀杏內(nèi)酯C(IV)、銀杏內(nèi)酯J(V)。銀杏內(nèi)酯分子為獨特十二碳骨架結(jié)構(gòu)，有I個叔丁基和6個5元環(huán)。銀杏葉含近38種黃酮類化合物，銀杏黃酮類均衍生于母體化合物黃酮，以糖苷和甲基化形式存在。其中雙黃酮6種，黃酮苷元7種，黃酮苷17種，黃酮苷主要是槲皮素、山萘素、異鼠李素糖苷及兒茶素類。另有抗腫瘤成分聚戊烯醇。其中銀杏內(nèi)酯B是一種活性強的血小板活化因子(PAF)拮抗劑，能競爭性地與PAF受體結(jié)合，抑制PAF的作用；因此，凡涉及與PAF相關(guān)的病癥，如:血栓形成、腦組織損傷、器官移植排斥、急性炎癥、心臟過敏、細胞內(nèi)毒素及IgG導致的休克等，銀杏內(nèi)酯B均有一定療效。
[0005]研究開發(fā)以銀杏內(nèi)酯B為原料的中藥新藥，是醫(yī)藥科研工作者的重要工作。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]基于上述原因， 申請人:對于含有銀杏內(nèi)酯B的中藥原料進行研究，研究結(jié)果表明，銀杏內(nèi)酯B原料中銀杏內(nèi)酯B含量大于等于97.0%小于100%，銀杏內(nèi)酯A含量大于等于
0.5%小于3% ;該中藥原料具有穩(wěn)定性高、毒性低的優(yōu)點。
[0007]本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)的。
[0008]一種中藥藥物原料，中藥藥物原料中銀杏內(nèi)酯B含量大于等于97.0%小于100%，銀杏內(nèi)酯A含量大于等于0.5%小于3%。
[0009]其中中藥藥物原料中銀杏內(nèi)酯B含量大于等于97.0 %小于100 %，銀杏內(nèi)酯A含量大于等于2.0%小于3%。
[0010]上述所述的中藥藥 物原料制備成藥物制劑。
[0011]上述所述的中藥藥物原料的制備方法為:
[0012]取銀杏葉提取物，加入4-6倍量的乙酸乙酯，加熱至45_50°C，攪拌2小時，提取3次，合并提取液，過濾，濾液濃縮得浸膏，用2-3倍量的乙酸乙酯洗滌，洗滌后的浸膏上硅膠柱，先用石油醚-乙酸乙酯體積比為1:1溶劑，洗脫2-3個柱體積，洗脫液回收溶劑棄去，再用石油醚-乙酸乙酯體積比為15: 85溶劑洗脫，洗脫6-12個柱體積，收集洗脫液，回收溶劑至盡，干燥，加入干燥物重量2-5倍的無水乙醇,在0-5°C靜置12-24小時,過濾,濾液回收乙醇至盡，固體干燥，干燥物含水量小于等于4.5%，放入CO2超臨界萃取儀中，萃取釜壓力為10-12Mpa，萃取溫度為45-55°C，分離釜的壓力為4.0-5.0Mpa，溫度為30_40°C;萃取時間為2-3小時，保留萃取釜原料，得到中藥藥物原料。
[0013]上述所述的中藥藥物原料制備的藥物制劑。
[0014]上述所述的藥物制劑為口服制劑。
[0015]上述所述的藥物制劑為注射制劑。
[0016]上述所述的口服制劑包括片劑、膠囊劑或顆粒劑。
[0017]上述所述的注射制劑為注射液。
[0018]上述所述的注射液包括中藥藥物原料、無水乙醇和聚乙二醇400。
[0019]上述所述的注射液包括中藥藥物原料15-25重量份、無水乙醇150-160重量份和聚乙二醇400850-912重量份。
[0020]上述所述的注射液的制備方法為:
[0021]取聚乙二醇400加入無水乙醇中，混合完全，得到混合溶劑，取2 / 3體積量的混合溶劑，加入藥物原料，溶解完全，加入剩余的混合溶劑，攪拌均勻，過濾，灌裝、滅菌，即得。
[0022]上述所述的中藥藥物原料在制備治療心腦血管疾病藥物中的應用。
[0023]上述所述的中藥藥物原料在制備治療/預防腦梗塞藥物中的應用。
[0024]上述所述的中藥藥物原料在制備治療冠心病心絞痛藥物中的應用。
[0025]本發(fā)明銀杏葉提取物符合中國藥典(2010年版，一部)“銀杏葉提取物”的質(zhì)量標準(392-393頁)，其檢測方法為藥典方法。
[0026]本發(fā)明下述試驗，是在多次創(chuàng)造性試驗的基礎(chǔ)上，根據(jù)本發(fā)明所要保護的技術(shù)方案，進行的結(jié)論性試驗。
[0027]一、穩(wěn)定性試驗
[0028]1、試驗方案
[0029]試驗方案1:取銀杏葉提取物(總黃酮醇苷含量26.8%，萜類內(nèi)酯以白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C的總量計7.2 % )，加入5倍量的乙酸乙酯，加熱至48°C，攪拌2小時，提取3次，合并提取液，過濾，濾液濃縮得浸膏，用2.5倍量的乙酸乙酯洗滌，洗滌后的浸膏上硅膠柱，先用石油醚-乙酸乙酯體積比為1:1溶劑，洗脫2.5個柱體積，洗脫液回收溶劑棄去，再用石油醚-乙酸乙酯體積比為15: 85溶劑洗脫，洗脫10個柱體積，收集洗脫液，回收溶劑至盡，干燥，加入干燥物重量3.5倍的無水乙醇，在2°C靜置18小時，過濾，濾液回收乙醇至盡，固體干燥，干燥物含水量3.0 %，放入CO2超臨界萃取儀中，萃取釜壓力為llMpa，萃取溫度為50°C，分離釜的壓力為4.5Mpa，溫度為35°C ;萃取時間為2.5小時，保留萃取釜原料，得到中藥藥物原料【原料中銀杏內(nèi)酯B含量97.0%，銀杏內(nèi)酯A含量2.8%,總雜質(zhì)含量3.0%， 按照中國藥典(2010年版，一部)393頁萜類內(nèi)酯含量測定方法檢測】；(總銀杏酸含量為l.Sppm)。
[0030]試驗方案2:取銀杏葉提取物(總黃酮醇苷含量27.9 %，萜類內(nèi)酯以白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C的總量計7.9% )，加入4.5倍量的乙酸乙酯，加熱至45°C，攪拌2小時，提取3次，合并提取液，過濾，濾液濃縮得浸膏，用3倍量的乙酸乙酯洗滌，洗滌后的浸膏上硅膠柱，先用石油醚-乙酸乙酯體積比為1:1溶劑，洗脫3個柱體積，洗脫液回收溶劑棄去，再用石油醚-乙酸乙酯體積比為15: 85溶劑洗脫，洗脫11個柱體積，收集洗脫液，回收溶劑至盡，干燥，加入干燥物重量4.5倍的無水乙醇，在0°C靜置12小時，過濾，濾液回收乙醇至盡，固體干燥，干燥物含水量4.0%，放入CO2超臨界萃取儀中，萃取釜壓力為lOMpa，萃取溫度為55°C，分離釜的壓力為4.0Mpa，溫度為30°C ;萃取時間為3小時，保留萃取釜原料，得到中藥藥物原料【原料中銀杏內(nèi)酯B含量98.5%，銀杏內(nèi)酯A含量1.1 %，總雜質(zhì)含量1.5%，按照中國藥典(2010年版，一部)393頁萜類內(nèi)酯含量測定方法檢測】；(總銀杏酸含量為1.7ppm)。
[0031]試驗方案3:取銀杏葉提取物(總黃酮醇苷含量26.8%，萜類內(nèi)酯以白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C的總量計6.7 % )，加入5.5倍量的乙酸乙酯，加熱至48 V，攪拌2小時，提取3次，合并提取液，過濾，濾液濃縮得浸膏，用2.5倍量的乙酸乙酯洗滌，洗滌后的浸膏上硅膠柱，先用石油醚-乙酸乙酯體積比為1:1溶劑，洗脫3個柱體積，洗脫液回收溶劑棄去，再用石油醚-乙酸乙酯體積比為15: 85溶劑洗脫，洗脫7個柱體積，收集洗脫液，回收溶劑至盡，干燥，加入干燥物重量3倍的無水乙醇，在5°C靜置24小時，過濾，濾液回收乙醇至盡，固體干燥，干燥物含水量5.0%，放入CO2超臨界萃取儀中，萃取釜壓力為10.5Mpa，萃取溫度為48°C，分離釜的壓力為4.5Mpa，溫度為35°C;萃取時間為2小時，保留萃取釜原料，得到中藥藥物原料【原料中銀杏內(nèi)酯B含量96.5%，銀杏內(nèi)酯A含量3.0%，總雜質(zhì)含量3.5 %，按照中國藥典(2010年版，一部)393頁萜類內(nèi)酯含量測定方法檢測】；(總銀杏酸含量為1.9ppm)。
[0032]試驗方案4:取銀杏葉提取物(總黃酮醇苷含量25.5 %，萜類內(nèi)酯以白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C的總量計6.3% )，加入4倍量的乙酸乙酯，加熱至46°C，攪拌2小時，提取3次，合并提取液，過濾，濾液濃縮得浸膏，用3倍量的乙酸乙酯洗滌，洗滌后的浸膏上硅膠柱，先用石油醚-乙酸乙酯體積比為1:1溶劑，洗脫2-3個柱體積，洗脫液回收溶劑棄去，再用石油醚-乙酸乙酯體積比為15: 85溶劑洗脫，洗脫8個柱體積，收集洗脫液，回收溶劑至盡，干燥，加入干燥物重量2.5倍的無水乙醇，在2°C靜置16小時，過濾，濾液回收乙醇至盡，固體干燥，干燥物含水量4.8%，放入CO2超臨界萃取儀中，萃取釜壓力為llMpa，萃取溫度為48°C，分離釜的壓力為4.5Mpa，溫度為35°C;萃取時間為2小時，保留萃取釜原料，得到中藥藥物原料【原料中銀杏內(nèi)酯B含量96.1%，銀杏內(nèi)酯A含量3.2%，總雜質(zhì)含量3.9%，按照中國藥典(2010年版，一部)393頁萜類內(nèi)酯含量測定方法檢測】；(總銀杏酸含量為1.8ppm)。
[0033]試驗方案5:取銀杏葉提取物(總黃酮醇苷含量26.4%，萜類內(nèi)酯以白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C的總量計8.9 % )，加入5倍量的乙酸乙酯，加熱至48°C，攪拌2小時，提取3次，合并提取液，過濾，濾液濃縮得浸膏，用2.5倍量的乙酸乙酯洗滌，洗滌后的浸膏上硅膠柱，先用石油醚-乙酸乙酯體積比為1:1溶劑，洗脫2.5個柱體積，洗脫液回收溶劑棄去， 再用石油醚-乙酸乙酯體積比為15: 85溶劑洗脫，洗脫10個柱體積，收集洗脫液，回收溶劑至盡，干燥，加入干燥物重量4倍的無水乙醇，在:TC靜置15小時，過濾，濾液回收乙醇至盡，固體干燥，干燥物含水量4.0 %，放入CO2超臨界萃取儀中，萃取釜壓力為11.5Mpa，萃取溫度為48°C，分離釜的壓力為4.5Mpa，溫度為35°C ;萃取時間為2.5小時，保留萃取釜原料，得到中藥藥物原料【原料中銀杏內(nèi)酯B含量99.2%，銀杏內(nèi)酯A含量
0.5%,總雜質(zhì)含量0.7%，按照中國藥典(2010年版，一部)393頁萜類內(nèi)酯含量測定方法檢測】；(總銀杏酸含量為1.4ppm)。
[0034]試驗方案6:取銀杏葉提取物(總黃酮醇苷含量26.4%，萜類內(nèi)酯以白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C的總量計8.6 % )，加入5倍量的乙酸乙酯，加熱至48°C，攪拌2小時，提取3次，合并提取液，過濾，濾液濃縮得浸膏，用3倍量的乙酸乙酯洗滌，洗滌后的浸膏上硅膠柱，先用石油醚-乙酸乙酯體積比為1:1溶劑，洗脫3個柱體積，洗脫液回收溶劑棄去，再用石油醚-乙酸乙酯體積比為15: 85溶劑洗脫，洗脫10個柱體積，收集洗脫液，回收溶劑至盡，干燥，加入干燥物重量4倍的無水乙醇，在4°C靜置14小時，過濾，濾液回收乙醇至盡，固體干燥，干燥物含水量3.5%，放入CO2超臨界萃取儀中，萃取釜壓力為lOMpa，萃取溫度為50°C，分離釜的壓力為4.5Mpa，溫度為35°C ;萃取時間為2.5小時，保留萃取釜原料，得到中藥藥物原料【原料中銀杏內(nèi)酯B含量99.6%，銀杏內(nèi)酯A含量0.3%，總雜質(zhì)含量0.4%，按照中國藥典(2010年版，一部)393頁萜類內(nèi)酯含量測定方法檢測】;(總銀杏酸含量為1.4ppm)。
[0035]上述銀杏內(nèi)酯B藥物原料中總銀杏酸的含量均小于2ppm。【檢測方法按照中國藥典(2010年版，一部)393頁銀杏葉提取物中總銀杏酸的檢測方法】
[0036]取上述不同試驗方案原料20g,輔料無水乙醇155g和聚乙二醇400880g ;制備方法:取聚乙二醇400加入無水乙醇中，混合完全，得到混合溶劑，取2 / 3體積量的混合溶劑，加入藥物原料，溶解完全，加入剩余的混合溶劑，攪拌均勻，過濾，灌裝、滅菌，即得。
[0037]2、試驗方法
[0038](I)光照試驗:取不同試驗方案原料制備的制劑，置于藥品強光照射試驗箱，于照度4500Lx±500Lx條件下放置10天，在第10天取樣，檢測，結(jié)果與O月數(shù)據(jù)相比較。
[0039](2)高溫試驗:取不同試驗方案原料制備的制劑，置于小燒杯中，密封膜封口。將其置于電熱鼓風干燥箱，在60°C 土 1°C條件下放置10天，于第10天取樣檢測，結(jié)果與O月數(shù)據(jù)相比較。
[0040](3)高濕試驗:取不同試驗方案原料制備的制劑，置于小燒杯中，分別置于盛有NaCl飽和溶液和KNO3飽和溶液的密閉干燥器，濕度條件分別為RH75%。將其分別置于電熱鼓風干燥箱，在25°C ±1°C條件下放置10天，于第10天取樣檢測，結(jié)果與O月數(shù)據(jù)相比較。
[0041]3、檢測方法
[0042]【含量測定】
[0043]照高效液相色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VID)測定
[0044]色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以四氫呋喃:甲醇:水(10: 25: 75)為流動相；用蒸發(fā)光散射檢測器檢測(參考條件:漂移管溫度:105°C;氮氣或空氣流速:2.9L / min)。理論塔板數(shù)按銀杏內(nèi)酯B峰計算應不低于2000。另取銀杏內(nèi)酯A對照品0.2mg,用Iml甲醇溶解，配制成0.2mg/ml的銀杏內(nèi)酯A對照溶液，注入液相色譜儀，供試品溶液與銀杏內(nèi)酯A對照品溶液主峰保留時間一致的色譜峰為銀杏內(nèi)酯A，供試品溶液主峰與 銀杏內(nèi)酯A峰的分離度應符合規(guī)定。
[0045]對照品溶液的制備精密稱取銀杏內(nèi)酯B對照品(105°C干燥至恒重)適量，加甲醇制成Iml約含5mg的溶液，搖勻，即得。
[0046]供試品溶液的制備精密稱取樣品適量，置5ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，制成Iml約含5mg的溶液，即得。
[0047]測定法分別精密吸取對照品溶液5μ 1、10μ 1，供試品10 μ I，注入色譜儀，測定，按照外標法計算C2tlH24Oltl的含量，即得。
[0048]【有關(guān)物質(zhì)】
[0049]照含量測定項下的方法，取樣品適量，精密稱定，加甲醇溶解，制成每Iml含5mg的溶液⑴；精密量取溶液(1)0.3ml，用甲醇稀釋成10ml，制成每Iml含0.15mg的溶液(2)。用含量測定項下的色譜條件和溶液，取10 μ I注入液相色譜儀，調(diào)整儀器靈敏度，使主成分色譜峰高度達記錄儀的滿標度；再分別取溶液(I)和(2)各10μ 1，進樣。記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。
[0050]4、試驗結(jié)果:
[0051](I)含量及有關(guān)物質(zhì)檢測見表1-3
[0052]表1光照試驗結(jié)果
[0053]
【權(quán)利要求】
1.一種中藥藥物原料，其特征在于中藥藥物原料中銀杏內(nèi)酯B含量大于等于97.0%小于100%，銀杏內(nèi)酯A含量大于等于0.5%小于3%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種中藥原料，其中中藥藥物原料中銀杏內(nèi)酯B含量大于等于97.0 %小于100 %，銀杏內(nèi)酯A含量大于等于2.0 %小于3 %。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種中藥藥物原料，其特征在于中藥藥物原料制備成藥物制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種中藥藥物原料，其中中藥藥物原料的制備方法為: 取銀杏葉提取物，加入4-6倍量的乙酸乙酯，加熱至45-50°C，攪拌2小時，提取3次，合并提取液，過濾，濾液濃縮得浸膏，用2-3倍量的乙酸乙酯洗滌，洗滌后的浸膏上硅膠柱，先用石油醚-乙酸乙酯體積比為1:1溶劑，洗脫2-3個柱體積，洗脫液回收溶劑棄去，再用石油醚-乙酸乙酯體積比為15: 85溶劑洗脫，洗脫6-12個柱體積，收集洗脫液，回收溶劑至盡，干燥，加入干燥物重量2-5倍的無水乙醇，在0-5°C靜置12-24小時，過濾，濾液回收乙醇至盡，固體干燥，干燥物含水量小于等于4.5%，放入CO2超臨界萃取儀中，萃取釜壓力為10-12Mpa，萃取溫度為45-55°C，分離釜的壓力為4.0-5.0Mpa，溫度為30_40°C ;萃取時間為2-3小時，保留萃取釜原料，得到中藥藥物原料。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種中藥藥物原料，其特征在于中藥藥物原料制備的藥物制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種中藥藥物原料，其中藥物制劑為口服制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種中藥藥物原料，其中藥物制劑為注射制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求 6所述的一種中藥藥物原料，其中口服制劑包括片劑、膠囊劑或顆粒 劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種中藥藥物原料，其中注射制劑為注射液。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種中藥藥物原料，其中注射液包括中藥藥物原料、無水乙醇和聚乙二醇400。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的一種中藥藥物原料，其中注射液包括中藥藥物原料15-25重量份、無水乙醇150-160重量份和聚乙二醇400850-912重量份。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的一種中藥藥物原料，其中注射液的制備方法為: 取聚乙二醇400加入無水乙醇中，混合完全，得到混合溶劑，取2 / 3體積量的混合溶劑，加入藥物原料，溶解完全，加入剩余的混合溶劑，攪拌均勻，過濾，灌裝、滅菌，即得。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種中藥藥物原料在制備治療心腦血管疾病藥物中的應用。
14.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種中藥藥物原料在制備治療/預防腦梗塞藥物中的應用。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種中藥藥物原料在制備治療冠心病心絞痛藥物中的應用。
【文檔編號】A61P9/00GK103739612SQ201310727556
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2013年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月26日
【發(fā)明者】朱吉滿 申請人:哈爾濱譽衡藥業(yè)股份有限公司