鹽酸多西環(huán)素長(zhǎng)效注射劑及制備方法
【專利摘要】將原位膠凝制劑中使用的緩釋材料乙酸異丁酸蔗糖酯，應(yīng)用于獸用油懸注射劑的制備，這是本發(fā)明的宗旨，具體涉及將乙酸異丁酸蔗糖酯與氫化蓖麻油組合或與硬脂酸鋁組合，用于制備鹽酸多西環(huán)素長(zhǎng)效注射劑，制劑分散介質(zhì)為十四烷酸異丙酯、苯甲酸芐酯、油酸乙酯或它們一種以上的混合物。該制劑緩釋效果好、性狀穩(wěn)定、組織相容性好、易制備。
【專利說(shuō)明】鹽酸多西環(huán)素長(zhǎng)效注射劑及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于獸藥制劑制備技術(shù)，具體涉及將鹽酸多西環(huán)素和緩釋載體組合，制備獸用鹽酸多西環(huán)素長(zhǎng)效注射劑。
【背景技術(shù)】
[0002]目前已商品化的獸用多西環(huán)素注射劑和專利公開的技術(shù)，其劑型多為溶液型，制劑需充氮貯存，并且組成制劑的水、有機(jī)溶劑、助溶劑、絡(luò)合劑、抗氧化劑等助劑的用量和制劑的PH值都要求的很嚴(yán)格，稍有偏差，制劑的穩(wěn)定性便會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題，該劑型不易制備出穩(wěn)定的高濃度制劑，緩釋效果也不明顯，該劑型對(duì)注射部位組織有損傷。專利CN101862293B公開了以植物油和表面活性劑為載體制備的含鹽酸多西環(huán)素的混懸液，該制劑穩(wěn)定性好、具有緩釋作用，一次用藥，藥效維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2天。專利CN102440998A描述的是一種以植物油為載體制備的含鹽酸多西環(huán)素和磷酸替米可星的復(fù)方制劑。專利CN102895245A描述的是一種含鹽酸多西環(huán)素和甲氧芐啶的水包油型納米乳制劑。
[0003]專利US5747058，US2006/0034926公開了一種含乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位膠凝制劑，制劑的緩釋作用主要取決于SAIB的存在，并且制劑只少含一種水溶性或可與水混溶或部分混溶的溶劑，這是保證制劑注入體內(nèi)后在注射部位較快完成膠凝過(guò)程的關(guān)鍵，即SAIB在原位完成膠凝依賴于親水溶劑的釋放，這是該制劑的突出特征。在原位膠凝制劑中還可以加入一定量的疏水性溶劑，如植物油或合成的油質(zhì)類物質(zhì)，適宜的加入量為1-10%。
[0004]專利CNlO 1677952B公開了一種改進(jìn)的原位膠凝制劑，其特點(diǎn)是SAIB與丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)組合應(yīng)用，制劑中SAIB適宜含量為45-85 %，PLGA含量為15-45%，改進(jìn)的制劑同樣選擇與水能混溶或互溶的溶劑來(lái)溶解SAIB和PLGA，優(yōu)選溶劑為N-甲基吡咯烷酮。
[0005]目前市售產(chǎn)品和專利公開的獸用油質(zhì)注射劑，多數(shù)是以植物油為介質(zhì)制備的溶液型制劑或混懸型制劑。本項(xiàng)研究顯示，在油性介質(zhì)中加入合適的緩釋材料對(duì)傳統(tǒng)的油懸劑或溶液型油質(zhì)注射劑進(jìn)行改進(jìn)，是開發(fā)經(jīng)濟(jì)高效獸用長(zhǎng)效注射劑的可行途徑。
[0006]本發(fā)明所述的制劑不同于傳統(tǒng)的油質(zhì)注射劑和含SAIB的原位膠凝制劑。本發(fā)明是在疏水性介質(zhì)(油酸乙酯、十四烷酸異丙酯)中加入緩釋材料SAIB和氫化蓖麻油(HCO)或加入SAIB和硬脂酸鋁，來(lái)制備含抗菌藥物的油質(zhì)注射劑。實(shí)驗(yàn)表明，在油性介質(zhì)中添加適量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸鋁，制劑緩釋作用明顯加強(qiáng)，SAIB的加入，還提高了分散介質(zhì)的相對(duì)密度，從而改善了制劑的懸浮性和重分散性，使制劑更穩(wěn)定。以疏水性溶媒為介質(zhì)，并加入SAIB，實(shí)際是一種改進(jìn)的油質(zhì)注射劑，是將SAIB應(yīng)用于油質(zhì)注射劑的制備。SAIB與HCO或SAIB與硬脂酸鋁的加入，增加了制劑的粘性和疏水性；HC0的加入減緩了 SAIB、十四烷酸異丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO組合使用，更有效的減緩了油酸乙酯、IPM的吸收與擴(kuò)展速率，這些都是本制劑緩釋作用優(yōu)于傳統(tǒng)油質(zhì)注射劑的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制備油質(zhì)注射劑，可以克服植物油在低溫條件下粘性增大等缺陷，從而使制劑在一個(gè)較寬的溫度范圍內(nèi)保持流動(dòng)性和低粘度以便于注射。這些都是本發(fā)明的特點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明介紹一種改進(jìn)的鹽酸多西環(huán)素油質(zhì)注射劑的制備方法，并為油質(zhì)長(zhǎng)效注射劑的開發(fā)提供新技術(shù)和新途徑。
[0008]本發(fā)明制劑組成和制備方法如下:
[0009]制劑組成:在每100ml本注射劑中含鹽酸多西環(huán)素10-25g，HC00.1-1g或硬脂酸鋁0.5-1.5g，SAIB7-30g，油性介質(zhì)加至100ml。油性介質(zhì)包括:油酸乙酯、IPM或苯甲酸芐酯中的一種或一種以上任何比例的混合物。
[0010]在每100ml制劑中還可加入0.02-0.2g抗氧劑，抗氧劑為叔丁基_4_羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)或沒(méi)食子酸丙酯(PG)中的一種或一種以上任何比例的混合物。
[0011]在所述的每100ml注射劑中還可加入司盤-80 0.2_0.8g。
[0012]在所述的每100ml注射劑中還可加入卵磷脂0.01-0.lg。
[0013]制劑制備方法主要有兩種:
[0014]方法一、將HCO與部分油性介質(zhì)混合，攪拌并加熱，制備含HCO的油膠；將SAIB溶于剩余的油性介質(zhì)中，制備含SAIB的溶液；將活性成份與油膠混合或與含SAIB的溶液混合，過(guò)膠體磨研磨至活性成份粒徑小于20 μ m，加入剩余成份，過(guò)高剪切均質(zhì)機(jī)，之后過(guò)或不過(guò)砂磨機(jī)，制得粒徑小于10 μ m的長(zhǎng)效注射劑。
[0015]方法二、將硬脂酸鋁在85-100°C條件下溶于部分油酸乙酯或IPM中，制得油膠；將SAIB與剩余油性介質(zhì)混合，常溫至60°C條件下溶解，制得含SAIB的溶液；將活性成份與油膠混合或與SAIB溶液混合，過(guò)膠體磨研磨至活性成份粒徑小于20 μ m,加入剩余成份，過(guò)高剪切均質(zhì)機(jī)，之后過(guò)或不過(guò)砂磨機(jī)，制得粒徑小于IOym的長(zhǎng)效注射劑。
[0016]制劑制備過(guò)程需在無(wú)菌條件下進(jìn)行，研磨時(shí)物料溫度不可超過(guò)40°C，制劑中活性成份粒徑應(yīng)小于20 μ m，小于5 μ m最合適。制備鹽酸多西環(huán)素混懸注射劑時(shí)，藥物顆粒越小，緩釋效果越好，這很可能與水溶性的鹽酸多西環(huán)素顆粒較大時(shí)不易被膠束裹住，發(fā)生滲濾所致。
[0017]本發(fā)明特點(diǎn)歸納如下:
[0018](I)本發(fā)明將原位膠凝制劑中應(yīng)用的緩釋材料SAIB與HCO或與硬脂酸鋁組合，應(yīng)用于油懸劑的制備。
[0019](2)藥劑在注射部位形成疏水性較強(qiáng)的團(tuán)塊，藥物顆粒需溶解并突破疏水性團(tuán)塊才能擴(kuò)展到體液和組織中。臨床試驗(yàn)顯示，應(yīng)用本藥劑治療畜禽由支原體、衣原體、附紅細(xì)胞體、鏈球菌等引起的感染性疾病，三天用藥一次，可收到預(yù)期的治療效果。血藥分析結(jié)果表明，豬按10_20mg/kg b.w.肌注或皮下注射本制劑，血漿中藥物有效濃度可維持3-4天；本制劑更適于經(jīng)皮下給藥，事實(shí)上肌注通常對(duì)于食用型動(dòng)物是不適合的，除非沒(méi)有其他可行的選擇存在，因此本制劑更適合于牛、羊疾病防治。
[0020](3)本制劑組織相容性好。使用長(zhǎng)效制劑必須給以足夠的有效劑量，這樣才有可能由注射部位持續(xù)性釋放藥物以達(dá)到預(yù)期的緩釋作用。用本發(fā)明所述的緩釋介質(zhì)可制備出高濃度制劑，制劑中活性成份含量可高達(dá)25%，這樣在給以足夠的有效劑量時(shí)，不需注射過(guò)多的體積，就是說(shuō)應(yīng)用本制劑注射較小體積，就可達(dá)到較多的給藥劑量。從而可減輕制劑對(duì)注射部位的刺激，降低給藥時(shí)產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)，并便于使用。其二是本制劑所用的溶解SAIB和HCO的溶劑(IPM、油酸乙酯)對(duì)注射部位的組織刺激小、損傷小，不同于已報(bào)道的原位膠凝制劑中采用的乙醇、二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮等；也不同于油懸劑中通常采用的植物油，以油酸乙酯或IPM為介質(zhì)替代植物油，可以克服植物油由于品種不同或精制不好而存在的抗原性和局部耐受性問(wèn)題。實(shí)驗(yàn)表明，綿羊經(jīng)皮下注射或肌注本制劑，注射部位未發(fā)生不可逆的組織損傷。
[0021](3)以疏水性溶劑溶解SAIB，同時(shí)添加適量的HCO或硬脂酸鋁制備緩釋注射劑，可以減少SAIB的用量，SAIB的用量在7-20%時(shí)制劑就有很好的緩釋作用，而用親水性溶劑溶解SAIB制備原位膠凝制劑，SAIB的用量要達(dá)到40%或更多，制劑才能顯示出較好的緩釋效果。目前國(guó)產(chǎn)SAIB價(jià)格較貴(醫(yī)用級(jí)在400-500元/kg)，制劑中SAIB用量多，無(wú)疑會(huì)增加制備成本，從而提高使用成本，不利于在獸醫(yī)領(lǐng)域推廣應(yīng)用。
[0022](4)制劑穩(wěn)定性好。長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，制劑懸浮性好，懸浮率大于70%，重分散性好；尤其是:在制劑中即使不加抗氧劑，并且灌裝時(shí)不充氮，室溫放置一年活性組分降解率仍小于標(biāo)示量的10%，這是本制劑突出優(yōu)點(diǎn)，是已公開的多西環(huán)素溶液型注射劑所不及的。
【具體實(shí)施方式】
[0023]實(shí)施例1、制備20%鹽酸多西環(huán)素注射劑
[0024]制劑組成:每100ml注射劑中含鹽酸多西環(huán)素20g、SAIB18g、硬脂酸鋁1.2g、BHA0.01g、BHT0.01g、PG0.005g, IPM 加至終體積。
[0025]制備方法:(I)將硬脂酸鋁加入到約一半量IPM中，攪拌并加熱(95_100°C )，制備含硬脂酸鋁的油膠；(2)將SAIB溶解于剩余IPM中，制備SAIB/IPM溶液；(3)將鹽酸多西環(huán)素與油膠混合，過(guò)膠體磨研磨至鹽酸多西環(huán)素粒徑小于15 μ m，然后與SAIB/IPM溶液混合，并加入抗氧劑，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后再經(jīng)砂磨機(jī)研磨，制得粒徑小于5 μ m的注射劑。
[0026]實(shí)施例2、制備20%鹽酸多西環(huán)素注射劑
[0027]制劑組成:每100ml注射劑中含鹽酸多西環(huán)素20g、SAIB18g、HC00.45g、BHA0.01g、BHT0.02g、PG0.05g, IPM 加至終體積。
[0028]制備方法:(I)將HCO與一半量IPM混合，加熱(80_90°C )溶解，制備含HCO膠狀液體；(2)將SAIB溶于剩余IPM中制得SAIB/IPM溶液；(3)將鹽酸多西環(huán)素與膠狀液體混合，過(guò)膠體磨研磨至鹽酸多西環(huán)素粒徑小于15 μ m，然后加入抗氧劑和SAIB/IPM，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后，過(guò)砂磨機(jī)，制得粒徑小于5 μ m的注射劑。
[0029]實(shí)施例3、制備18%鹽酸多西環(huán)素注射劑
[0030]制劑組成:每100ml注射劑中含鹽酸多西環(huán)素18g、SAIB22g、硬脂酸鋁0.8g、BHA0.01g、BHT0.01g、PG0.005g、苯甲酸芐酯30ml，油酸乙酯加至終體積。
[0031]制備方法:(1)將硬脂酸鋁加入到油酸乙酯中，攪拌并加熱(95-100°C )，制備含硬脂酸鋁的膠體溶液；(2)將SAIB溶解于苯甲酸芐酯中，制備SAIB/苯甲酸芐酯溶液；(3)將鹽酸多西環(huán)素與含硬脂酸鋁的膠體溶液混合，過(guò)膠體磨研磨至鹽酸多西環(huán)素粒徑小于15 μ m，然后與SAIB/苯甲酸芐酯溶液混合，并加入抗氧劑，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后，制得粒徑小于10 μ m的注射劑。
[0032]實(shí)施例4、制備10 %多西環(huán)素注射劑
[0033]制劑組成:每100ml注射劑中含鹽酸多西環(huán)素10g、SAIB28g、HC00.lg、司盤-800.5g、BHA0.01g、BHT0.02g,油酸乙酯加至終體積。
[0034]制備方法:(I)將HC0、SAIB、司盤-80與油酸乙酯混合，攪拌并加熱(80_90°C )，制備含HC0、SAIB、司盤-80的膠狀液體；(2)將鹽酸多西環(huán)素與約一半量的膠狀液體混合，過(guò)膠體磨研磨至多西環(huán)素粒徑小于15 μ m，然后加入抗氧劑和剩余膠狀液體，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后，過(guò)砂磨機(jī)，制得粒徑小于5 μ m的注射劑。
[0035]實(shí)施例5、制備10%多西環(huán)素注射劑
[0036]制劑組成:每100ml注射劑中含鹽酸多西環(huán)素10g、SAIB12g、HC00.8g、司盤-800.3g、卵磷脂0.01g、BHA0.01g、BHT0.02g,油酸乙酯加至終體積。
[0037]制備方法:⑴將HC0、SAIB與油酸乙酯混合，攪拌并加熱(80_90°C )，制備含HC0、SAIB的膠狀液體；(2)將鹽酸多西環(huán)素與約一半量的膠狀液體混合，過(guò)膠體磨研磨至多西環(huán)素粒徑小于15 μ m,然后加入抗氧劑和剩余成份,用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后，制得粒徑小于10 μ m的注射劑。
[0038]實(shí)施例6、20%多西環(huán)素注射劑的制備和穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
[0039]制劑組成:每100ml注射劑中含鹽酸多西環(huán)素20g、SAIB8g、硬脂酸鋁lg、IPM加至終體積。
[0040]制備方法:(I)將硬脂酸鋁加入到約一半量IPM中，攪拌并加熱(95_100°C )，制得含硬脂酸鋁的油膠；(2)將SAIB溶解于剩余IPM中，制得SAIB/IPM溶液；(3)將鹽酸多西環(huán)素與約一半量的油膠混合，過(guò)膠體磨研磨至多西環(huán)素粒徑小于15 μ m，然后加入剩余成份，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后過(guò)砂磨機(jī),得粒徑小于5 μ m的注射劑。
[0041]穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn):將本制劑密封于20ml安瓶中，在25_35°C避光存放12個(gè)月，制劑沉降體積比為68-70%，振搖后易分散；采用HPLC檢測(cè)制劑中多西環(huán)素含量，結(jié)果顯示，制劑室溫貯藏12個(gè)月后，鹽酸多西環(huán)素含量為18.21-19.05%，由此可見，本制劑在沒(méi)有加抗氧劑和充氮的條件下仍很穩(wěn)定。
[0042]實(shí)施例7、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)、血藥濃度測(cè)定和療效試驗(yàn)
[0043](I)沉降率和重分散性:實(shí)施例1制劑和實(shí)施例2制劑靜置3小時(shí)后沉降體積比為95-97% ;重分散性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本制劑振搖后易分散，瓶底部無(wú)沉淀物。
[0044](2)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn):將實(shí)施例1制劑和實(shí)施例2制劑密封于20ml安瓶中，于25_35°C避光存放6個(gè)月，制劑沉降體積比為68-72 %，振搖后易分散，瓶底部無(wú)沉淀物。制劑中多西環(huán)素含量為初始量的98.22-98.88%。
[0045](3)血藥濃度測(cè)定:
[0046]對(duì)比制劑a 組成:鹽酸多西環(huán)素 20g、HC00.6g、BHA0.01g、BHT0.01g、PG0.05，IPM加至100mlo[0047]對(duì)比制劑b組成:鹽酸多西環(huán)素20g、硬脂酸鋁1.2g、BHA0.01g、BHT0.01g、PG0.05g, IPM 加至 100mlo
[0048]對(duì)比制劑c 組成:鹽酸多西環(huán)素 20g、SAIB18g、BHA0.01g、BHT0.01g、PG0.05g, IPM加至100mlo
[0049]試驗(yàn)方法:選約25kg體重的健康豬25頭，分五組，每組5頭，分別肌注實(shí)施例1制劑、實(shí)施例2制劑和對(duì)比制劑，給藥劑量為15mg/kg b.w.，按時(shí)采血，采用高壓液相色譜法(C18柱)測(cè)定血漿中的多西環(huán)素濃度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表所示:
[0050]
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸多西環(huán)素長(zhǎng)效注射劑，其特征在于每升注射劑中包括以下重量的各組分: 鹽酸多西環(huán)素 100-250g 乙酸異丁酸蔗糖酯70-300g 氫化蓖麻油1-1Og或硬脂酸招5-15g 十四烷酸異 丙酯或油酸乙酯或油酸乙酯/苯甲酸芐酯組合物加至I升； 在每升注射劑中還可加入0.2-2g抗氧劑，抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、沒(méi)食子酸丙酯或抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一種以上任何比例的混合物。
2.按權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)效注射劑，其特征在于在每升注射劑中加入2-10g司盤-80。
3.按權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)效注射劑，其特征在于每升注射劑中包括以下重量的各組分:
鹽酸多西環(huán)素 170-210g
乙酸異丁酸蔗糖酯150-180g
硬脂酸鋁8.5-12g
抗氧劑0.2-0.6g 十四烷酸異丙酯或油酸乙酯加至I升。
4.按權(quán)利要求3所述的長(zhǎng)效注射劑，其特征在于所述的抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚和二丁基羥基甲苯和沒(méi)食子酸丙酯的組合物。
【文檔編號(hào)】A61K47/26GK103536530SQ201310528303
【公開日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2013年10月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月30日
【發(fā)明者】王玉萬(wàn), 潘貞德, 戴曉曦, 徐飛, 沈力 申請(qǐng)人:王玉萬(wàn)