一種奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑及其制備方法，每100ml子宮注入劑中包含以下組分：鹽酸多西環(huán)素8～12g、助懸劑1.0～3.0g、表面活性劑0.2～3.0g、抗氧化劑0.001～0.15g、防腐劑1～5ml，余量為注射用大豆油。本發(fā)明的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑，鹽酸多西環(huán)素為子宮注入劑的活性成分，加入表面活性劑與助懸劑分散后，易于混合均勻，藥物成分分散均勻，一致性高；藥物以固體顆粒形成存在于油相中，沉降體積比大于0.9，不易發(fā)生結(jié)塊現(xiàn)象，穩(wěn)定性好；用于治療奶牛產(chǎn)后感染疾病，生物相容性好，緩釋效果顯著；尤其是對(duì)于奶牛子宮內(nèi)膜炎，具有顯著的療效，適合推廣應(yīng)用。
【專利說明】一種奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于獸藥制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑， 同時(shí)還涉及一種奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 子宮內(nèi)膜炎是奶牛較為常見的一種多發(fā)性、繁殖障礙性疾病，多發(fā)生在奶牛產(chǎn)后2 周內(nèi)，一般發(fā)病率為20%?35%，多為黏液性或黏液膿性，是奶牛不孕的常見原因之一。子 宮內(nèi)膜炎多是由奶牛分娩時(shí)或產(chǎn)后期細(xì)菌侵入而引起的，在產(chǎn)后的早期階段，多達(dá)92%的 牛發(fā)生子宮細(xì)菌感染；當(dāng)產(chǎn)后首次發(fā)情延遲或子宮弛緩復(fù)舊延遲不能排出感染菌時(shí)，極可 能發(fā)生了子宮炎；尤其是在母牛難產(chǎn)、胎衣不下、子宮脫出、人工受精操作不當(dāng)、助產(chǎn)不當(dāng)、 布氏桿菌引起的流產(chǎn)等情況下，更容易導(dǎo)致急性炎癥的發(fā)生。奶牛子宮內(nèi)膜炎發(fā)病率高，嚴(yán) 重影響奶牛的繁殖和生產(chǎn)性能，使奶牛產(chǎn)犢間期延長(zhǎng)，產(chǎn)奶量減小，淘汰率增加，從而給養(yǎng) 殖戶造成極大的經(jīng)濟(jì)損失。
[0003] 鹽酸多西環(huán)素，又名鹽酸脫氧土霉素、鹽酸強(qiáng)力霉素，是一種四環(huán)素類光譜抗生 素，其體內(nèi)、體外抗菌活性較土霉素和四環(huán)素強(qiáng)，具有組織穿透力更強(qiáng)、體內(nèi)分布廣、生物利 用度高、半衰期較長(zhǎng)等優(yōu)勢(shì)，對(duì)大腸桿菌、沙門氏菌、巴氏桿菌、支原體等病原微生物均有很 強(qiáng)的抑制和殺滅作用。現(xiàn)有技術(shù)中，動(dòng)物用鹽酸多西環(huán)素的劑型主要有片劑、膠囊劑和注 射劑等，給藥途徑多為口服或肌肉注射。但是在治療奶牛子宮內(nèi)膜炎時(shí)，多采用子宮灌注給 藥，片劑和膠囊劑的溶解性差，與子宮粘膜的接觸面積小，導(dǎo)致生物利用度低，治療效果不 理想；現(xiàn)有注射劑存在穩(wěn)定性差、有效成分含量低、生物相容性差的問題，其治療效果也不 能滿足使用的要求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑。
[0005] 本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑的制備方法。
[0006] 為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：一種奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮 注入劑，每IOOml子宮注入劑中包含以下組分：鹽酸多西環(huán)素8?12g、助懸劑I. 0?3. 0g、 表面活性劑0. 2?3. 0g、抗氧化劑0. 001?0. 15g、防腐劑1?5ml，余量為注射用大豆油。
[0007] 所述助懸劑為硬脂酸鋁、羧甲基纖維素鈉、氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二 醇中的任意一種或多種。
[0008] 所述聚乙二醇為PEG-4000、PEG-6000中的任意一種或兩種。
[0009] 所述表面活性劑為卵磷脂、Span_80(山梨糖醇油酸酯）中的任意一種或多種。
[0010] 所述卵磷脂為大豆卵磷脂。
[0011] 所述抗氧劑為a-生育酚、沒食子酸丙酯、叔丁基對(duì)羥基茴香醚（BHA)、二丁基羥基 甲苯（BHT)、抗壞血酸棕櫚酸酯中的任意一種或多種。
[0012] 所述防腐劑為苯甲醇。苯甲醇同時(shí)還具有止痛的作用。
[0013] 優(yōu)選的，每IOOml子宮注入劑中包含以下組分：鹽酸多西環(huán)素8?12g、聚乙烯吡 咯烷酮I. 〇?3. 0g、Span-80 0· 1?L 5g、a-生育酚0· 001?0· 15g、大豆卵磷脂0· 1? I. 5g、苯甲醇1?5ml，余量為注射用大豆油。
[0014] 優(yōu)選的，每IOOml子宮注入劑中包含以下組分：鹽酸多西環(huán)素10g、聚乙烯吡咯烷 酮2. 0g、Span-800. 5g、a-生育酚0. lg、大豆卵磷脂I. 2g、苯甲醇3ml，余量為注射用大豆油。
[0015] 一種上述的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑的制備方法，包括下列步驟：
[0016] 1)取處方量20%體積的注射用大豆油，加入助懸劑，加熱并保溫后，形成油膠A ;
[0017] 2)取處方量10%體積的注射用大豆油，加入鹽酸多西環(huán)素、抗氧劑、表面活性劑、 加熱并保溫，形成油膠B ;
[0018] 3)將步驟1)所得油膠A加入步驟2)所得油膠B中，混合均勻后加入防腐劑，用注 射用大豆油定容，乳化，即得。
[0019] 步驟1)中，所述加熱是將溫度升至115?125°C，所述保溫的時(shí)間是20?40min ; 步驟2)中，所述加熱是將溫度升至115?125°C，所述保溫的時(shí)間是20?40min。
[0020] 步驟3)中所述乳化是在6000?lOOOOr/min轉(zhuǎn)速條件下乳化攪拌0. 5?lh。
[0021] 本發(fā)明的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑，采用鹽酸多西環(huán)素與助懸劑、表面活 性劑、抗氧化劑、防腐劑、注射用大豆油進(jìn)行復(fù)配，其中鹽酸多西環(huán)素為子宮注入劑的活性 成分，加入表面活性劑與助懸劑分散后，易于混合均勻，藥物成分分散均勻，一致性高；藥物 以固體顆粒形成存在于油相中，沉降體積比大于0.9,不易發(fā)生結(jié)塊現(xiàn)象，穩(wěn)定性好；載藥 量高，生物相容性好，緩釋效果顯著；用于治療奶牛產(chǎn)后感染疾病，尤其是奶牛子宮內(nèi)膜炎， 具有顯著的療效，適合推廣應(yīng)用。
[0022] 本發(fā)明的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑，優(yōu)選助懸劑聚乙烯吡咯烷酮，表面活 性劑Span-80、大豆卵磷脂，能延緩或防止微粒增大，使混懸液的生物相容性極大提高，穩(wěn)定 性增強(qiáng)；選用苯甲醇作為防腐劑，具有止痛劑的作用。
[0023] 本發(fā)明的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑的制備方法，將助懸劑與鹽酸多西環(huán) 素、抗氧劑、表面活性劑分別加入兩部分注射用大豆油中制成油膠，再將兩油膠混合后加入 防腐劑并定容乳化，所得子宮注入劑（混懸液）的"粒徑"更小，均一度較高，穩(wěn)定性高，有 效成分釋出量及生物利用度得到有效提高；該制備方法工藝簡(jiǎn)單，操作方便，適合大規(guī)模工 業(yè)化生產(chǎn)。

【具體實(shí)施方式】
[0024] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
[0025] 實(shí)施例1
[0026] 本實(shí)施例的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑，每IOOrnl子宮注入劑中包含以下組 分：鹽酸多西環(huán)素8g、聚乙烯批咯燒酮I. 0g、span-80 I. 0g、大豆卵磷脂0. 5g、a-生育酚 0. 05g、苯甲醇lml，余量為注射用大豆油。
[0027] 本實(shí)施例的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑的制備方法，包括下列步驟：
[0028] 1)取處方量20%體積的已滅菌的注射用大豆油，加熱攪拌，加入聚乙烯吡咯烷酮 1. 〇g，將溫度升至115°C，形成透明凝膠體系，停止攪拌，保溫40min后停止加熱，得油膠A ;
[0029] 2)取處方量10%體積的已滅菌的注射用大豆油，加熱攪拌，加入鹽酸多西環(huán)素 8g、a-生育酚0. 05g、大豆卵磷脂0. 5g、span-801. Og,將溫度升至115?，形成透明凝膠體 系，停止攪拌，保溫40min后停止加熱，得油膠B ;
[0030] 3)將步驟1)所得油膠A加入步驟2)所得油膠B中，邊加邊攪拌，混合均勻后加入 Iml的苯甲醇，攪拌均勻后用已滅菌的注射用大豆油定容至100ml，再置于高速剪切乳化劑 中，在6000rpm轉(zhuǎn)速條件下乳化攪拌Ih后，分裝、密封、滅菌（福照滅菌），即得。
[0031] 實(shí)施例2
[0032] 本實(shí)施例的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑，每IOOml子宮注入劑中包含以下組 分：鹽酸多西環(huán)素 l〇g、聚乙烯吡咯烷酮2. 0g、span-80 0. 5g、大豆卵磷脂I. 2g、a-生育酚 0. lg、苯甲醇3ml，余量為注射用大豆油。
[0033] 本實(shí)施例的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑的制備方法，包括下列步驟：
[0034] 1)取處方量20%體積的已滅菌的注射用大豆油，加熱攪拌，加入聚乙烯吡咯烷酮 2. 0g，將溫度升至125°C，形成透明凝膠體系，停止攪拌，保溫20min后停止加熱，得油膠A ;
[0035] 2)取處方量10%體積的已滅菌的注射用大豆油，加熱攪拌，加入鹽酸多西環(huán)素 l〇g、a-生育酚0. lg、大豆卵磷脂I. 2g、span-80 0. 5g，將溫度升至125°C，形成透明凝膠體 系，停止攪拌，保溫20min后停止加熱，得油膠B ;
[0036] 3)將步驟1)所得油膠A加入步驟2)所得油膠B中，邊加邊攪拌，混合均勻后加入 3ml的苯甲醇，攪拌均勻后用已滅菌的注射用大豆油定容至100ml，再置于高速剪切乳化劑 中，在IOOOOrpm轉(zhuǎn)速條件下乳化攪拌0. 5h，分裝、密封、滅菌（福照滅菌），即得。
[0037] 實(shí)施例3
[0038] 本實(shí)施例的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑，每IOOml子宮注入劑中包含以下組 分：鹽酸多西環(huán)素12g、聚乙烯批咯燒酮3. 0g、span-80 I. 5g、大豆卵磷脂I. 5g、a-生育酚 0. lg、苯甲醇5ml，余量為注射用大豆油。
[0039] 本實(shí)施例的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑的制備方法，包括下列步驟：
[0040] 1)取處方量20%體積的已滅菌的注射用大豆油，加熱攪拌，加入聚乙烯吡咯烷酮 3. 0g，將溫度升至120°C，形成透明凝膠體系，停止攪拌，保溫30min后停止加熱，得油膠A ;
[0041] 2)取處方量10%體積的已滅菌的注射用大豆油，加熱攪拌，加入鹽酸多西環(huán)素 12g、a-生育酚0. lg、大豆卵磷脂I. 5g、span-80 I. 5g，將溫度升至12(TC，形成透明凝膠體 系，停止攪拌，保溫30min后停止加熱，得油膠B ;
[0042] 3)將步驟1)所得油膠A加入步驟2)所得油膠B中，邊加邊攪拌，混合均勻后加入 5ml的苯甲醇，攪拌均勻后用已滅菌的注射用大豆油定容至100ml，再置于高速剪切乳化劑 中，在8000rpm轉(zhuǎn)速條件下乳化攪拌40min，分裝、密封、滅菌（福照滅菌），即得。
[0043] 實(shí)施例4
[0044] 本實(shí)施例的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑，每IOOrnl子宮注入劑中包含以下組 分：鹽酸多西環(huán)素8g、硬脂酸錯(cuò)I. 5g、span-80 0. lg、二丁基輕基甲苯0. 001g、苯甲醇2ml， 余量為注射用大豆油。
[0045] 本實(shí)施例的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑的制備方法，包括下列步驟：
[0046] 1)取處方量20%體積的已滅菌的注射用大豆油，加熱攪拌，加入硬脂酸鋁I. 5g， 將溫度升至115°C，形成透明凝膠體系，停止攪拌，保溫30min后停止加熱，得油膠A ;
[0047] 2)取處方量10%體積的已滅菌的注射用大豆油，加熱攪拌，加入鹽酸多西環(huán)素 8g、二丁基羥基甲苯O.OOlg、span-80 0. lg，將溫度升至120°C，形成透明凝膠體系，停止攪 拌，保溫40min后停止加熱，得油膠B ;
[0048] 3)將步驟1)所得油膠A加入步驟2)所得油膠B中，邊加邊攪拌，混合均勻后加入 2ml的苯甲醇，攪拌均勻后用已滅菌的注射用大豆油定容至100ml，再置于高速剪切乳化劑 中，在7000rpm轉(zhuǎn)速條件下乳化攪拌50min，分裝、密封、滅菌（福照滅菌），即得。
[0049] 實(shí)施例5
[0050] 本實(shí)施例的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑，每IOOml子宮注入劑中包含以下組 分：鹽酸多西環(huán)素12g、羧甲基纖維素鈉 I. 5g、PEG-4000 lg、大豆卵磷脂lg、叔丁基對(duì)羥基 茴香醚0. 15g、苯甲醇4ml，余量為注射用大豆油。
[0051] 本實(shí)施例的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑的制備方法，包括下列步驟：
[0052] 1)取處方量20%體積的已滅菌的注射用大豆油，加熱攪拌，加入羧甲基纖維素鈉 1. 5g、PEG-4000 lg，將溫度升至125°C，形成透明凝膠體系，停止攪拌，保溫30min后停止加 熱，得油膠A ;
[0053] 2)取處方量10%體積的已滅菌的注射用大豆油，加熱攪拌，加入鹽酸多西環(huán)素 12g、叔丁基對(duì)羥基茴香醚0. 15g、大豆卵磷脂lg，將溫度升至115°C，形成透明凝膠體系，停 止攪拌，保溫30min后停止加熱，得油膠B ;
[0054] 3)將步驟1)所得油膠A加入步驟2)所得油膠B中，邊加邊攪拌，混合均勻后加入 4ml的苯甲醇，攪拌均勻后用已滅菌的注射用大豆油定容至100ml，再置于高速剪切乳化劑 中，在9000rpm轉(zhuǎn)速條件下乳化攪拌40min，分裝、密封、滅菌（福照滅菌），即得。
[0055] 實(shí)施例6
[0056] 本實(shí)施例的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑，每IOOml子宮注入劑中包含以下組 分：鹽酸多西環(huán)素 l〇g、氫化蓖麻油2g、span-80 2g、沒食子酸丙酯0. 2g、抗壞血酸棕櫚酸酯 0. 2g、苯甲醇2. 5ml，余量為注射用大豆油。
[0057] 本實(shí)施例的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑的制備方法，包括下列步驟：
[0058] 1)取處方量20%體積的已滅菌的注射用大豆油，加熱攪拌，加入氫化蓖麻油2g， 將溫度升至120°C，形成透明凝膠體系，停止攪拌，保溫20min后停止加熱，得油膠A ;
[0059] 2)取處方量10%體積的已滅菌的注射用大豆油，加熱攪拌，加入鹽酸多西環(huán)素 l〇g、沒食子酸丙酯〇. 2g、抗壞血酸棕櫚酸酯0. 2g、span-80 2g，將溫度升至125°C，形成透 明凝膠體系，停止攪拌，保溫20min后停止加熱，得油膠B ;
[0060] 3)將步驟1)所得油膠A加入步驟2)所得油膠B中，邊加邊攪拌，混合均勻后加入 2. 5ml的苯甲醇，攪拌均勻后用已滅菌的注射用大豆油定容至100ml，再置于高速剪切乳化 劑中，在8000rpm轉(zhuǎn)速條件下乳化攪拌40min，分裝、密封、滅菌（福照滅菌），即得。
[0061] 實(shí)驗(yàn)例1
[0062] 本實(shí)驗(yàn)例對(duì)實(shí)施例1-6所得鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑的含量和長(zhǎng)期穩(wěn)定性進(jìn)行 檢測(cè)。
[0063] 檢測(cè)方法：參照《獸藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)匯編-獸藥地方標(biāo)準(zhǔn)上升國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)》（第三冊(cè)），分 別進(jìn)行含量檢測(cè)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察。結(jié)果如表1所示。
[0064] 表1實(shí)施例1-6所得鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑的含量檢測(cè)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察結(jié)果
[0065]
[0066] 實(shí)驗(yàn)例2

【權(quán)利要求】
1. 一種奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑，其特征在于：每100ml子宮注入劑中包含 以下組分：鹽酸多西環(huán)素8?12g、助懸劑1. 0?3. 0g、表面活性劑0. 2?3. 0g、抗氧化劑 0. 001?0. 15g、防腐劑1?5ml，余量為注射用大豆油。
2. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑，其特征在于：所述助懸 劑為硬脂酸鋁、羧甲基纖維素鈉、氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的任意一種或 多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑，其特征在于：所述表面 活性劑為卵磷脂、Span-80中的任意一種或多種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑，其特征在于：所述抗氧 劑為a-生育酚、沒食子酸丙酯、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、抗壞血酸棕櫚酸酯 中的任意一種或多種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑，其特征在于：所述防腐 劑為苯甲醇。
6. 根據(jù)權(quán)利要求書1-5中任一項(xiàng)所述的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑，其特征在 于：每100ml子宮注入劑中包含以下組分：鹽酸多西環(huán)素8?12g、聚乙烯吡咯烷酮1. 0? 3. 0g、Span_80 0· 1 ?1. 5g、a_ 生育酌· 0· 001 ?0· 15g、大?卵憐脂 0· 1 ?1. 5g、苯甲醇 1 ? 5ml，余量為注射用大豆油。
7. 根據(jù)權(quán)利要求書6所述的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑，其特征在于：每100ml 子宮注入劑中包含以下組分：鹽酸多西環(huán)素 l〇g、聚乙烯吡咯烷酮2. 0g、Span-80 0. 5g、 a-生育酚0. lg、大豆卵磷脂1. 2g、苯甲醇3ml，余量為注射用大豆油。
8. -種如權(quán)利要求1所述的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑的制備方法，其特征在 于：包括下列步驟： 1) 取處方量20%體積的注射用大豆油，加入助懸劑，加熱并保溫后，形成油膠A ; 2) 取處方量10%體積的注射用大豆油，加入鹽酸多西環(huán)素、抗氧劑、表面活性劑、加熱 并保溫，形成油膠B; 3) 將步驟1)所得油膠A加入步驟2)所得油膠B中，混合均勻后加入防腐劑，用注射用 大豆油定容，乳化，即得。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑的制備方法，其特征在于： 步驟1)中，所述加熱是將溫度升至115?125°C，所述保溫的時(shí)間是20?40min ;步驟2) 中，所述加熱是將溫度升至115?125°C，所述保溫的時(shí)間是20?40min。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的奶牛用鹽酸多西環(huán)素子宮注入劑的制備方法，其特征在于： 步驟3)中所述乳化是在6000?10000r/min轉(zhuǎn)速條件下乳化攪拌0. 5?lh。
【文檔編號(hào)】A61P15/00GK104288162SQ201410241292
【公開日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2014年5月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月29日
【發(fā)明者】郭玉凡, 王佳偉, 王穎, 陳長(zhǎng)青, 杜丹丹, 陳興元 申請(qǐng)人:鄭州百瑞動(dòng)物藥業(yè)有限公司