4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羥基環(huán)己基）乙基]苯酯鹽酸鹽的多晶型物、制備方 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了化合物（4-甲基苯甲酸-4-[2-二甲基胺基-1-（1-羥基環(huán)己基）-乙基]苯酯鹽酸鹽）的多晶型物、制備方法及其應(yīng)用。
【專利說明】4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1- (1-羥基環(huán)己基)乙基]苯酯鹽酸鹽的多晶型物、制備方法及其應(yīng)用
[0001]本申請(qǐng)是針對(duì)申請(qǐng)日為2011年9月28日，發(fā)明名稱為“4_甲基苯甲酸4_[2_ 二甲基胺基-1- (1-羥基環(huán)己基)乙基]苯酯鹽酸鹽的多晶型物、制備方法及其應(yīng)用”，申請(qǐng)?zhí)枮镃N201180036015.8的中國(guó)申請(qǐng)?zhí)峤坏姆职干暾?qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，涉及4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1-( 1-羥基環(huán)己基)乙基]苯酯鹽酸鹽的多晶型物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0003]根據(jù)報(bào)導(dǎo)，文拉法辛(結(jié)構(gòu)如式II所示)[1-[2- 二甲基胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇]是5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NA)的再攝取阻斷劑，廣泛用于阻斷5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NA)的再攝取，并用于治療或輔助治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如抑郁癥)。文拉法辛經(jīng)肝臟代謝，轉(zhuǎn)化為強(qiáng)活性代謝產(chǎn)物III [1-[2_ 二甲基胺基-1-(4-羥基苯基)乙基]環(huán)己醇]，以及活性較弱的代謝產(chǎn)物IV (結(jié)構(gòu)如式IV所示)[1-[2_甲基胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇]與代謝產(chǎn)物V [1-[2_甲基胺基-1-(4-羥基苯基)乙基]環(huán)己醇]，而代謝產(chǎn)物III與文拉法辛有著相同治療作用(參見US4535186A, US20040176468A1, US20040147601A1, US20030191347A1)。并且，直接攝入代謝產(chǎn)物III治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病特別是抑郁癥具有單一化合物的優(yōu)勢(shì)，有利于更好地調(diào)整劑量與療效，降低副作用以及與其他藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)(見US6673838B2)。但是，代謝產(chǎn)物III具有更多羥基而致其親水性增加，降低了其口服給藥或透皮給藥的吸收率，并可能增加未吸收藥物的系統(tǒng)前(Pre-system)副作用。為了克服代謝產(chǎn)物III的前述缺陷，合成了代謝產(chǎn)物III的系列衍生物VI，將其作為代謝產(chǎn)物III的前體藥物，在體內(nèi)代謝還原成代謝產(chǎn)物III而發(fā)揮治療作用(參見CN195`5159A，CN1706813A)，如中國(guó)專利CN1955159A公開了式(I)化合物(4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1- (1-羥基環(huán)己基)乙基]苯酯鹽酸鹽)及其制備方法，所得式(I)化合物為白色結(jié)晶狀固體，熔點(diǎn)為203.20C -206.5°C。
[0004]
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[0005]
【權(quán)利要求】
1.4-甲基苯甲酸4-[2_ 二甲基胺基-1- (1-羥基環(huán)己基)乙基]苯酯鹽酸鹽的III型晶體，其具有210.1-211.9°C的熔點(diǎn)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的III型晶體，其具有基本如圖6所示的DSC圖譜。
3.權(quán)利要求1-2任一所述III型晶體的制備方法，包括:將4-甲基苯甲酸4-[2_二甲基胺基-1- (1-羥基環(huán)己基)乙基]苯酯鹽酸鹽溶于二氯甲烷或氯仿中，在50°c真空為-0.09Mpa的條件下重結(jié)晶，其中，4-甲基苯甲酸4-[2- 二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯酯鹽酸鹽(mg)與溶劑(ml)的質(zhì)量體積比為20:1~25:1。
4.權(quán)利要求1-2任一所述III型晶體的制備方法，包括:將4-甲基苯甲酸4-[2_二甲基胺基-1- (1-羥基環(huán)己基)乙基]苯酯鹽酸鹽在無溶劑，溫度115°C加熱8分鐘。
5.權(quán)利要求1-2任一所述III型晶體的制備方法，包括:將4-甲基苯甲酸4-[2_二甲基胺基-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基]苯酯鹽酸鹽通過物理分子晶體破壞的方法獲得所述III型晶體。
6.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的權(quán)利要求1-2任一所述的III型晶體以及藥物上可接受的載體。
7.權(quán)利要求1-2任一所述的III型晶體在制備與5-羥色胺(5-HT)和/或去甲腎上腺素(NA)再攝取相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述應(yīng)用，所述與5-羥色胺(5-HT)和/或去甲腎上腺素(NA)再攝取相關(guān)的疾病優(yōu)選為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述應(yīng)用，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病優(yōu)選為抑郁癥，焦慮癥，恐慌癥，廣場(chǎng)恐怖癥，創(chuàng)傷后精神緊張·性障礙，月經(jīng)前期焦慮障礙，纖維肌痛，注意力不集中癥，強(qiáng)迫觀念和行為綜合癥，孤獨(dú)癥，自閉癥，精神分裂癥，肥胖，神經(jīng)性食欲過盛或缺乏，圖雷特綜合癥，血管舒縮性潮紅，可卡因或酒精成癮，性功能障礙，邊界人格障礙，慢性疲勞綜合癥，尿失禁，疼痛，Shy Drager綜合癥，雷諾綜合癥，帕金森氏癥或癲癇。
【文檔編號(hào)】A61P15/12GK103588653SQ201310464696
【公開日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2011年9月28日 優(yōu)先權(quán)日:2010年10月1日
【發(fā)明者】李又欣, 劉萬卉, 呂楊, 杜冠華, 孟慶國(guó), 楊米娜, 周鳳梅, 李菊, 張雪梅 申請(qǐng)人:山東綠葉制藥有限公司, 李又欣