靶向肝臟的糖原磷酸化酶抑制劑膽酸類衍生物、其制備方法及醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類糖原磷酸化酶抑制劑膽酸類衍生物，還涉及他們的制備方法以及含有它們的藥物組合。糖原磷酸化酶抑制劑膽酸類衍生物是糖原磷酸化酶的肝靶向前體藥物，與糖原磷酸化酶抑制劑相比口服后能夠提高糖原磷酸化酶抑制劑在肝中的濃度，可作為降血糖特別是空腹高血糖治療的優(yōu)選藥物。該類化合物可用于預防和治療糖尿病及其并發(fā)癥、高血脂癥、肥胖、高胰高血糖素癥、胰島素抵抗、禁食高血糖癥、高血壓及其并發(fā)癥、動脈粥樣硬化癥、代謝綜合征或腫瘤。
【專利說明】靶向肝臟的糖原磷酸化酶抑制劑膽酸類衍生物、其制備方法及醫(yī)藥用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一類糖原磷酸化酶抑制劑膽酸類衍生物，還涉及他們的制備方法以及含有它們的藥物組合。糖原磷酸化酶抑制劑膽酸類衍生物是糖原磷酸化酶的肝靶向前體藥物，與糖原磷酸化酶抑制劑相比口服后能夠提高糖原磷酸化酶抑制劑在肝中的濃度，可作為降血糖特別是空腹高血糖治療的優(yōu)選藥物。該類化合物可用于預防和治療糖尿病及其并發(fā)癥、高血脂癥、肥胖、高胰高血糖素癥、胰島素抵抗、禁食高血糖癥、高血壓及其并發(fā)癥、動脈粥樣硬化癥、代謝綜合征或腫瘤。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病患者肝臟葡萄糖生成的顯著增加是導致高血糖的一個重要原因，尤其是對于那些由于焦慮和不良生活習慣(抽煙、酗酒等)所引起的高血糖癥和禁食高血糖癥。因此，抑制肝臟葡萄糖生成已成為研制新型抗糖尿病藥物的重要靶標之一。肝臟葡萄糖的生成主要來源于兩方面:1)糖異生作用；2)糖原的酶催化降解。研究表明，糖異生和糖原降解對糖尿病患者的肝臟糖生成具有同等的貢獻。值得注意的是，二甲雙胍作為臨床上首選的降糖藥之一，其作用機制被認為主要是通過抑制肝臟糖異生作用來降低血糖。而另一方面，目前在臨床上尚無有效的抑制肝臟糖原過度降解的藥物(中國藥科大學學報，2006，37，I)。
[0003]糖原磷酸化酶(Glycogen phosphorylase, GP)是催化糖原降解的第一步關(guān)鍵酶，該酶催化糖原的磷酸解，產(chǎn)生的葡萄糖-1-磷酸在磷酸葡萄糖變位酶催化下轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟?6-磷酸，后者或是在葡萄糖-6-磷酸酶催化下生成葡萄糖，為機體組織提供葡萄糖，或是直接進入無氧代謝和有氧代謝途徑以參與能量供應。人體組織中存在三種GP同功酶，依據(jù)其優(yōu)勢表達的組織分別被命名·為GPMM(肌型)、GPBB (腦型)、GPLL (肝型)，其生理功能各異。GPMM主要存在于肌肉組織，其功能是為肌肉收縮供應能量，GPBB主要在成年人的腦和心臟表達，可在缺氧或嚴重低血糖時提供葡萄糖的緊急供應，而GPLL則通過調(diào)節(jié)肝臟糖原貯存的葡萄糖來影響全身血糖，所以只有GPLL是治療糖尿病時干預的主要對象。因此，以GP為降糖藥開發(fā)靶點時，其對GPLL的高選擇性乃是保證藥物安全性和有效性的關(guān)鍵因素之一 (Min1-Rev.Med.Chem.，2010，10，1175)。
[0004]近年來，糖原磷酸化酶抑制劑作為潛在的新型降血糖藥物已受到廣泛關(guān)注。例如，美國專利申請N0.6，297，269和歐洲專利申請N0.EP0832066記載了作為糖原磷酸化酶抑制劑的取代的N-(吲哚-2-羰基)酰胺及其衍生物，美國專利申請N0.6，107，329記載了作為糖原磷酸化酶抑制劑的取代的N-(吲哚-2-羰基)甘氨酰胺及其衍生物，歐洲專利申請N0.W02006059163記載了作為糖原磷酸化酶抑制劑的吡咯并吡啶_2_甲酸酰胺衍生物。但由于該酶三種同工酶同源性高，導致該靶點抑制劑普遍缺乏對肝臟糖原磷酸化酶的選擇性，從而導致對肌肉組織產(chǎn)生肌毒性作用，臨床應用受到限制。為了降低糖原磷酸化酶抑制劑的肌毒性作用，提高其降血糖活性，增加生物利用度，對已經(jīng)報道的糖原磷酸化酶抑制劑進行修飾研究，尋找可選擇性作用于肝臟糖原磷酸化酶的新衍生物，有利于該靶點藥物的深入開發(fā)。
[0005]膽酸是目前唯一的口服肝靶向藥物載體，它在體內(nèi)有特殊的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。膽酸可被肝臟特異性的吸收，這種吸收是通過肝細胞膜上的Na+依賴性轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(NTCP)及Na+非依賴性轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(OTAP)實現(xiàn)的。膽酸是內(nèi)源性的肝細胞特異性的天然配基，具有高度的器官特異性。膽酸在肝細胞中由膽固醇生物合成而來，然后與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合，隨膽汁排入小腸，再吸收入肝臟，不斷的進行肝腸循環(huán)成人體內(nèi)肝腸循環(huán)。每天重復6-15次，參與循環(huán)的膽酸總量達到17-40克。因此具有較高的轉(zhuǎn)運能力。作為內(nèi)源性的天然配基膽酸具有良好的生物兼容性，適合于作為靶向藥物的載體，以膽酸為靶向載體，不但能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的肝靶向性，減少毒副作用，而且能夠提高藥物在體內(nèi)的生物利用度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明首次公開了式(I)所示的具有藥用價值的糖原磷酸化酶抑制劑膽酸類衍生物、其制備方法及醫(yī)藥用途，包括在制備抗糖尿病及其并發(fā)癥藥物、降血脂藥物、減肥藥物、抗動脈粥樣硬化藥物、治療代謝綜合癥藥物和抗腫瘤藥物方面的用途。尤其是式(I)所示的化合物是糖原磷酸化酶抑制劑的肝靶向前體藥物，因此可以用于治療肝臟中與糖原代謝異常相關(guān)的疾病，這些疾病包括:糖尿病及其并發(fā)癥、高血脂癥、肥胖、高胰高血糖素癥、胰島素抵抗、禁食高血糖癥、高血壓及其并發(fā)癥、動脈粥樣硬化癥、代謝綜合征或腫瘤。此外，本發(fā)明還提供一種含有式(I)所示化合物的藥物制劑。
[0007]本發(fā)明涉 及式(I)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽或酯:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽或酯:
2.權(quán)利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽或酯，其特征在于: W X3和X4全為C或者W X3和X4之一為N而其他的必須為C ； R1和R/各自獨立為H、鹵素、氰基； R2代表天然α氨基酸的側(cè)鏈； R3代表H，甲基； R4> R5> R6和R7各自獨立為H、羥基； X 代表 H、F、Cl、Br、1、CN、N02、NH2, CF3> SH、OH、OCH3> OC2H5' C00H、I ~10 個碳的直鏈或支鏈烷基、烯烴基、炔烴基、芳基、雜芳基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物可以是下列任一化合物及其藥用鹽或酯:
4.權(quán)利要求1、2、3的化合物的制備方法，包括: 方法一: a)將制備好的含裸露羥基的糖原磷酸化酶抑制劑，與氨基端用叔丁氧羰基(Boc)或芴甲氧羰基(Fmoc)保護的氨基酸溶解在有機溶劑中，加入縮合試劑進行成酯反應，反應1-72小時，溫度為0°C至45°C?？s合試劑可以采用常規(guī)的酯縮合試劑，如1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、N，N' - 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2_(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)U-丙基磷酸三環(huán)酸酐(T3P)?？梢暦磻M行情況適當選擇催化劑，如4-二甲氨基吡啶； b)將a產(chǎn)物溶解在有機溶劑中，加入脫保護試劑脫去氨基端的保護，溫度為0°C至回流。其中，氨基端用叔丁氧羰基(Boc)保護的a產(chǎn)物用三氟乙酸脫去保護，氨基端用芴甲氧羰基(Fmoc)保護的a產(chǎn)物用哌啶脫去保護。所采用的溶劑可以是乙腈、甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、叔丁基甲基醚或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)先采用乙腈或二氯甲烷作為溶劑； c)將羧基端游離的膽酸及其衍生物，與b產(chǎn)物溶解在有機溶劑中，加入偶聯(lián)試劑與有機胺或無機堿，反應1-72小時，溫度為0°C至45°C。溶劑一般選擇惰性溶劑，特別是非質(zhì)子性溶劑，包括乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)先采用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或、N，N-二甲基甲酰胺。偶聯(lián)試劑可以采用常規(guī)的縮合試劑，如1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、N，N' -二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、0_苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯和1-羥基苯并三氮唑(HATU)U-丙基磷酸三環(huán)酸酐(T3P)。所采用的無機堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀，所采用的有機堿為N，N-二異丙基乙胺或三乙胺。 方法二: a)將羧基端游離的膽酸及其衍生物，與羧基端用酯保護的氨基酸溶解在有機溶劑中，在有機堿或無機堿的存在下，用縮合試劑進行酰胺化縮合。縮合試劑可以采用常規(guī)的酰胺化縮合試劑，如1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、N，N' -二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU) ,2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-丙基磷酸三環(huán)酸酐(T3P)。所采用的無機堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀，所采用的有機堿為N, N-二異丙基乙胺或二乙胺； b)將a產(chǎn)物溶解在有機溶劑中，加入堿溶液進行水解反應，溫度為0°C至回流。所采用的溶劑可以是甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、叔丁基甲基醚或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)先采用甲醇或四氫呋喃作為溶劑。所采用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰； c)將制備好的含裸露羥基的糖原磷酸化酶抑制劑，與b產(chǎn)物溶解在有機溶劑中，加入縮合試劑與有機胺或無機堿，反應1-72小時，溫度為0°C至45°C。溶劑一般選擇惰性溶劑，特別是非質(zhì)子性溶劑，包括乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、四氫呋喃、叔丁基甲基醚或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)先采用二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷或、N，N-二甲基甲酰胺。縮合試劑可以采用常規(guī)的縮合試劑，如1-乙基-3-(3- 二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、N, N' - 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、O-苯并三氮唑_N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯和1-羥基苯并三氮唑(HATU)U-丙基磷酸三環(huán)酸酐(T3P)。所采用的無機堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀，所采用的有機堿為N, N-二異丙基乙胺或三乙胺。
5.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的通式(I)化合物、混旋體、光學異構(gòu)體或其藥學上可接受的鹽或酯及藥學上可接受的載體。
6.權(quán)利要求1至3的化合物，其特征在于:這些化合物是新型糖原磷酸化酶抑制劑的膽酸類衍生物。
7.權(quán)利要求6的用途，其特征在于:糖原磷酸化酶抑制劑的膽酸類衍生物是預防和治療糖尿病及其并發(fā)癥、高血脂癥、肥胖、高胰高血糖素癥、胰島素抵抗、禁食高血糖癥、高血壓及其并發(fā)癥、動脈粥樣硬化癥、代謝綜合征或腫瘤的藥物。
8.權(quán)利要求7的用途，其特征在于:糖尿病是2型糖尿病，其并發(fā)癥包括:糖尿病腎病、糖尿病足、糖尿病神經(jīng)病變或糖尿病并發(fā)的心腦血管疾病。
9.權(quán)利要求7的用途，其特征在于:權(quán)利要求1至3的化合物可用于預防和治療高血壓及其并發(fā)癥。
10.權(quán)利要求7的用途，其特征在于:權(quán)利要求1至3的化合物可用于預防和治療高血脂癥和動脈粥樣硬化癥。
【文檔編號】A61P3/00GK103626825SQ201310454060
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月30日
【發(fā)明者】張麗穎 申請人:承德醫(yī)學院