在離散的吸入粒子中結合的多種活性藥物成分及其制劑的制作方法
【專利摘要】本公開描述了吸入顆粒，其中每一離散的未聚集的吸入粒子包含兩種或多種活性藥物成分。在一個實施方案中，所述的吸入顆粒包含第一和第二API，其中所述的第二API至少部分覆蓋并保護第一API以防降解或不穩(wěn)定。包含如本文所述的第一和第二API的吸入顆粒與當前的遞送兩種或多種API的方法相比具有許多優(yōu)點。也描述了包含這類吸入顆粒的制劑。
【專利說明】在離散的吸入粒子中結合的多種活性藥物成分及其制劑
[0001]本申請是中國專利申請200680033303.7的分案申請，原申請的申請日是2006年7月17日，發(fā)明名稱是“在離散的吸入粒子中結合的多種活性藥物成分及其制劑”。
[0002]本公開要求2005年7月15日提交的美國臨時專利申請60/699，511的優(yōu)先權和權益。
發(fā)明領域
[0003]本公開一般涉及吸入顆粒和包含這些顆粒的制劑。本公開特別涉及包含至少第一活性藥物成分和第二活性藥物成分的制劑的組合的吸入顆粒，其中第二活性藥物成分功能是保護、至少部分保護或調節(jié)第一活性藥物成分及包含這些顆粒的制劑的藥理學利用度。另外，本申請涉及包含本文描述的吸入顆粒和/或制劑的吸入裝置。本發(fā)明的吸入顆粒特別用于呼吸系統(tǒng)障礙的治療。
[0004]背景
[0005]活性藥物成分(API)和其他治療劑通過吸入顆粒的鼻腔和肺部遞送至呼吸道被廣泛用于各種疾病和病癥的治療。呼吸系統(tǒng)遞送是以多種方式實現(xiàn)的，諸如但不限于:(i)使用包含被液體包圍的吸入顆粒的氣霧劑；(ii)使用多劑量吸入器；(iii)通過干粉吸入器的細的干粉吸入顆粒的遞送；或(iv)使用霧化器霧化API的液體溶液或混懸液。API或其他治療劑向呼吸道的遞送提供了數(shù)個優(yōu)點，諸如但不限于，避免通過首過代謝機制的藥物代謝并提高呼吸道組織的遞送效率(與通過血流的傳統(tǒng)施用比較)。
[0006]但是，藥物通過呼吸道的遞送關鍵依賴于包含要遞送至呼吸道的吸入顆?；駻PI的吸入顆?；蛞旱蔚牧６?。為了有效遞送至肺部系統(tǒng)，要求吸入顆粒的范圍約0.1微米至約10微米或在約0.5微米至約5.8微米之間。該最適宜的粒度范圍的吸入顆粒在吸入顆粒/ API的結晶步驟中很少產生，并且需要次級方法產生所需范圍的吸入顆粒。
[0007]已知許多次級方法用于制備所需粒度范圍的吸入顆粒，諸如通過微粉化和納米化。這些方法包括機械研磨，諸如但不限于，壓碎、研磨和碾磨、及從液體溶液中沉淀和/或重結晶。例如，美國專利 4，107，288,5, 534，270,6, 264，922,5, 429，824 和 6，045，829 (在其它之中) 公開了藥物粒子的濕法和干法研磨的方法。但是，這些方法可能破壞藥物顆粒的結晶結構，借此產生顆粒表面上的無定型區(qū)域。這些無定型區(qū)域可導致顆粒的不穩(wěn)定性和/或聚集。另外，這些次級方法涉及大量熱和機械梯度，可直接降低API的強度與活性，或引起拓撲學缺陷、物理不穩(wěn)定性或化學不穩(wěn)定性，在進一步處理或貯存中其改變或導致顆粒的粒度、形狀或化學組成的變化。這些次級方法亦傳遞大量的自由能給顆粒，其一般貯存在顆粒表面。由顆粒貯存的該自由能產生內聚力，引起顆粒聚集以降低該貯存的自由能。聚集過程可能是這樣廣泛，可吸入的活性顆粒不再存在于制劑中和/或由于高強度的內聚相互作用可能不再從制劑中產生。該過程在吸入遞送的情況中更為加劇，因為顆粒必須以適合通過吸入裝置遞送的形式貯存。因為顆粒被貯存相對長的時間段，聚集過程在貯存期間可能增加。顆粒的聚集干擾了通過吸入器裝置的顆粒再分散，以致不能產生對肺部遞送和/或鼻腔遞送需要的可吸入的顆粒。[0008]另外，當這些方法用于通過每種API的吸入顆粒的物理混合制備兩種或多種API混合物時，在制備的顆?；旌衔镏忻糠N藥物的比例/ 一致性不易被控制，且因此不可重現(xiàn)。另外，通過基于每一顆?；蚱渚奂w的有效的空氣動力學直徑的碰撞或沉降，正是這一分散入氣霧劑的方法可分隔這些顆?；旌衔?。例如，如果混合物中API顆粒的質量中間空氣動力學直徑(MMAD)僅略大于混合物中其他API顆粒的MMAD，則已熟知的空氣動力學效應將分隔開較大顆粒的API，借此增加較小顆粒API的部分，在得到的氣霧劑中，引起原先固定的組合比的變化。MMAD的差異，譬如2.0微米對3.0微米，在以流速每分鐘60升通過人體上呼吸道遞送理論上可使氣霧劑中小顆粒API的含量在到達肺部時富集約25%。因此，以約定劑量遞送的每種藥物的比例不能保持一致，且可與預期的固定組合比例顯著地不同。劑量的不一致可能引起嚴重的問題特別是當API被遞送的量比預期的高很多時。另外，對于用乳糖混合物制成的干粉吸入器的情況，在霧化時對于一種API的優(yōu)先分離可能發(fā)生在與乳糖載體不同的顆粒粒度部分，導致產品氣霧劑性能的降低和差的劑量與劑量差異。
[0009]用于制備吸入顆粒的可選擇的方法是通過一種或幾種藥物溶液的噴霧干燥。但是，得到的顆粒粒度和形態(tài)不適合通過吸入的肺部遞送。另外，某些噴霧干燥技術使用升高的溫度以揮掉顆粒形成過程中使用的溶劑，這可能導致顆粒中包含的藥物的降解。該降解可能在吸入顆粒貯存期間被放大。當遞送給患者時，該降解導致劑量間的化學不一致性，其可能降低藥物的效果或導致嚴重的副作用。
[0010]上文一般描述的技術產生僅包含一種API的吸入顆粒或包含其中API以混合物或物理混合物彼此混合的API組合的吸入顆粒。作為結果,包含一種或多種API的吸入顆粒的某些有用性質不能得到利用。例如，當使用API組合以提供吸入顆粒時將是有益的，吸入顆粒包含第一 API的基本上純的核心或中心一致部分，第一 API被第二 API包衣或基本上包衣(當然，第一 API亦可包衣第二 API的中心一致部分)。以此方式，吸入顆粒的某些性質可能基于第一和第二 API的選擇而選擇。這些顆粒在本領域是指核心/殼、被包囊或被包衣。在一個實施方案中，第二 API通過在第一 API周圍形成保護衣層，保護第一 API不被降解或防止其不穩(wěn)定性。 在這種情況下易于降解或不穩(wěn)定的第一 API可通過第二 API得到保護。另外，為了控制第一和/或第二 API的遞送或為了控制第一和/或第二 API的藥理學利用度，包含兩種或多種API的單個的、離散的吸入顆粒將是有利的。這樣的吸入顆粒和包含這樣的吸入顆粒的制劑的組合物在本領域中先前尚不被知曉。另外，包含兩種或多種API的單個、離散的吸入顆粒將是有利的，因為兩種藥物的遞送將被導向于單個靶細胞，使兩種API的潛在協(xié)同作用最大化，并控制遞送至約定細胞的每種API的比例。
[0011]附圖簡述
[0012]圖1是包含富馬酸福莫特羅作為第一 API和布地奈德作為第二 API的吸入顆粒的一組高放大率掃描電鏡圖像。
[0013]圖2是顯示特性相轉變溫度的包含富馬酸福莫特羅作為第一 API和布地奈德作為第二 API的吸入顆粒的熱分析圖。
[0014]圖3是顯示包含富馬酸福莫特羅作為第一 API和布地奈德作為第二 API的完整吸入顆粒在干粉氣霧劑試驗儀中的沉積特性圖。
[0015]圖4是顯示包含富馬酸福莫特羅作為第一 API和布地奈德作為第二 API的吸入顆粒在干粉氣霧劑性能試驗儀的各階段中的質量比；圖例TO表明未孵育，t&表明在25V /75%相對濕度孵育7天以及T28表明25°C / 75%相對濕度孵育28天，數(shù)字I和2表明2份樣品。
[0016]圖5是顯示包含富馬酸福莫特羅作為第一 API和布地奈德作為第二 API的組合顆粒在顆粒冷凍28天和在HFA134a及HFA227a中40°C / 75%相對濕度孵育28天后的貯存特性的圖示；圖左側分析了富馬酸福莫特羅的化學穩(wěn)定性，而圖右側則分析了布地奈德的化學穩(wěn)定性。
[0017]發(fā)明詳述
[0018]本公開在一個實施方案中描述了包含多種、至少第一和第二活性藥物成分(API)的吸入顆粒。制備的吸入顆粒是離散的未聚集的顆粒，其中所需比例的所有API包含在離散的顆粒中，且可通過許多本領域已知的和本文描述的方法制備。
[0019]第一和第二 API可按需要選擇。在一個實施方案中，第一和第二 API基于要治療的疾病狀態(tài)或病癥而選擇。在另一個實施方案中，第一和第二API基于第一和/或第二 API的化學特性而選擇。第一或第二 API可以選自許多類別的化合物諸如但不限于，小分子、肽類、多肽、蛋白質、核酸、多核苷酸、甾體等。用于本公開的示例性的API類別包括但不限于，止痛劑、抗炎劑、驅腸蟲劑、抗心律失常藥、抗生素(包括青霉素類)、抗哮喘劑、抗凝血劑、抗抑郁劑、抗糖尿病劑、抗癲癇藥、抗組胺劑、抗高血壓劑、抗焦慮劑、抗毒蕈堿劑、抗分支桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、抗病毒劑、抗焦慮鎮(zhèn)靜劑(催眠藥和神經(jīng)鎮(zhèn)靜劑)、收斂劑、β -腎上腺素受體阻斷劑、血液制品和代用品、心臟收縮劑、造影劑、皮質類固醇、鎮(zhèn)咳劑(祛痰劑和粘液溶解劑)、診斷用藥、診斷成像藥、利尿劑、多巴胺能藥(抗帕金森綜合征劑)、糖皮質激素類、止血劑、免疫系統(tǒng)用藥、代謝替代和補充劑、脂質調節(jié)劑、肌肉松弛劑、擬副交感神經(jīng)藥、甲狀旁腺降鈣素及雙膦酸類、前列腺素類、放射藥物、留體(包括性激素)、抗過敏劑、鎮(zhèn)靜劑、興奮劑和減食欲劑、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺用藥、血管舒張劑和黃嘌呤類。
[0020]第一 API和第二 API可獨立地選自以上所述。在某一實施方案中，第一和第二 API可以是以上類別中的不同成員或其他化合物。另外，在某一實施方案中，第一和第二 API可以是相同的API，第一和第二 API包含不同的鹽、多晶型、異構體、或其他變體。在另外的實施方案中，第一和第二 API可以是相同的API或相同類別的有不同藥學釋放特性的成員。
[0021]在一個實施方案中， 第一 API在指定的溶劑中至少與第二 API同樣溶解或不如其可溶。在另一個實施方案中，在溶液、混懸液中或通過將第一 API做成在指定溶劑中至少與第二 API同樣溶解或不如其可溶的其他方法提供第一 API。
[0022]在公開的吸入顆粒的特別實施方案中，第一 API是支氣管擴張劑且第二 API是抗炎劑。在另外的實施方案中，支氣管擴張劑是β_激動劑且抗炎劑是皮質類固醇。如本文所用，術語β -激動劑包括短效β -激動劑(SABA)和長效β -激動劑(LABA)。β -激動劑的定義意思是廣義的且意思是包括可分類為β -激動劑的任何化合物，不管天然存在的或合成制備的。如本文所用，術語“皮質類固醇”包括鹽皮質素類和糖皮質激素。皮質類固醇的定義意思是廣義的且意思是包括可分類為皮質類固醇的任何化合物，不管是天然存在的或者是合成制備的。β -激動劑和皮質類固醇API可以是純異構體形式、混合異構體形式、純多晶型或混合多晶型形式。另外，β_激動劑和皮質類固醇API可以是其水合物、酯、縮醛、鹽的形式或其他已知形式。[0023]β -激動劑API的實例包括但不限于，沙丁胺醇、福莫特羅、丙卡特羅、沙美特羅、克侖特羅、吡布特羅等。皮質類固醇API的實例包括但不限于，布地奈德、地塞米松、可的松、潑尼松、甲基強的松、氫化可的松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、氟尼縮松、氟替卡松、二氟美松、氟氫可的松、雙醋二氟拉松、氟尼縮松、醋酸氟輕松、氟輕松、氟米龍、氟羥可舒松、氟強的松龍、甲基強的松、帕拉米松、潑尼松、潑尼松龍、曲安西龍、阿氯米松、安西奈德、可的松、四氫可的索、氯氟美松、環(huán)索奈德、地奈德、去羥米松、地夫可特、哈西奈德、甲羥松、莫米松、帕拉米松、替潑尼旦、曲安西龍、羅氟奈德、醛固酮、氟氫可的松、和醋酸去氧皮質酮。
[0024]在一個特別的實施方案中，皮質類固醇API是布地奈德或氟替卡松且β -激動劑API是福莫特羅或沙美特羅。特定的實施方案包括但不限于，包括福莫特羅作為第一API和布地萘德作為第二 API，福莫特羅作為第一 API和氟替卡松作為第二 AP1、沙美特羅作為第
一API和布地萘德作為第二 API和沙美特羅作為第一 API和氟替卡松作為第二 API的吸入顆粒。
[0025]本公開的吸入顆粒可使用以下方法產生，包括但不限于，超臨界流體(SCF)沉淀或亞臨界(即，接近超臨界)沉淀技術和溶液沉淀技術。適當?shù)腟CF技術包括但不限于，快速膨脹法(RES)、增強溶液擴散法(SEDS)、氣體反溶劑法(GAS)、超臨界抗溶劑法(SAS)、氣體飽和溶液沉淀法(PGSS)、壓縮抗溶劑沉淀法(PCA)、和氣溶膠溶劑提取系統(tǒng)(ASES)。使用SCF方法制作顆粒在Palakodaty，S.等人，“相行為對使用超臨界流體的顆粒形成過程的作用”，藥物研究，第16卷，第976頁(1999)中有綜述。這些方法依賴選擇的方法和參數(shù)允許形成有不同形態(tài)的微米和亞微米粒度的顆粒。適當?shù)腟CF和SEDS方法在W0-95 / 01221、W0-96 / 00610,W0-98 / 36825,W0-99 / 44733,W0-99 / 52507,W0-99 / 52550,W0-99 /59710,WO-OO / 30613,WO-OO / 67892,WO-OI / 0382KWO-OI / 15664,W0-02 / 058674、W0-02 / 38127、和W0-03 / 008082中亦有描述。另外，在美國專利申請10 / 264，030中描述的方法可被使用制備這些吸入顆粒。另外，吸入顆粒可使用噴霧干燥、冷凍干燥、體積排阻、和降低粒度的任何其他傳統(tǒng)方法制作。這些方法依賴選擇的方法和參數(shù)允許形成有不同形態(tài)的微米和亞微米粒度的顆粒。
[0026]在一個特別的實施 方案中，用于制備吸入顆粒的方法是Eiffel TechnologiesLimited建立的改良的ASES系統(tǒng)，并描述于2005年7月15日提交的專利申請中，題目為“顆粒形成的方法”。
[0027]通過使用這些方法制備的吸入顆?？杀恢瞥芍苿?。
[0028]吸入顆?？芍瞥芍苿?諸如混懸劑)用于通過良好建立的方法的噴霧療法，諸如噴射霧化器、超聲霧化器、和振動孔式霧化器，其包括Aerogen AeronebK、Omron
MieroAire⑩、PARI EFlow?、Boeringher Respimat.、Aradigm AERx?、和來自Repironics、Ventaira和Profile Therapeutics的下一代霧化器。制劑可通過吹/填/封技術包裝成噴霧劑，呈現(xiàn)為兩相系統(tǒng)單位容器。
[0029]吸入顆粒亦可使用拋射劑制成氣霧劑制劑。適當?shù)膾伾鋭┌ǖ幌抻?，氫氟?HFA)諸如C1-C4氫氟烷。適當?shù)腍FA拋射劑包括但不限于，1，1，1，2，3，3，-七氟-正-丙烷(HFA227)和/或1，1，1,2-四氟乙烷(HFA134)或兩者以任意比例的任意混合物。在一個實施方案中，HFA拋射劑的混合物被選擇以便混合物的密度與吸入顆粒的密度相匹配以使吸入顆粒的沉降或分層最小化。二氧化碳和烷烴，諸如戊烷、異戊烷、丁烷、異丁烷、丙烷和乙烷，亦可用作拋射劑或與以上討論的Ci_4氫氟烷拋射劑混合使用。制劑可(但不要求)進一步包含本領域已知的載體、添加劑、和/或稀釋劑。
[0030]制備的吸入顆?？芍瞥筛煞壑苿?。顆?？刹患虞d體、添加劑或稀釋劑通過將吸入顆粒包裝成干粉吸入器(可使用許多種本領域已知的干粉吸入器)的膠囊、藥筒、泡罩袋或貯庫通過直接吸入用于肺部藥物遞送。吸入顆粒亦可包含一種或多種載體、添加劑或稀釋劑作成通過干粉吸入器的作用可分散成個別的吸入顆粒的吸入顆粒的疏松聚集體。制劑可另外包含(但不是要求)本領域已知的載體、添加劑和/或稀釋劑。單獨使用或與其他添加劑聯(lián)合使用的常用載體包括但不限于，乳糖、右旋糖酐、甘露醇和葡萄糖。載體可只是用作增量劑或為改善吸入顆粒的分散性。
[0031]如果制劑包含載體、添加劑或稀釋劑，API的總量一般為基于制劑總重量的約
0.1-99.9% (w / W)、約 0.25-75% (w / W)、約 0.5-50% (w / W)、約 0.75-25% (w / w)或約1-10% (W / W)。這些制劑可使用本領域已知的方法制備。本文描述的包含吸入顆粒的如上制劑可用于適當裝置的鼻部和肺部吸入。
[0032]如上所述，制劑可包含添加的載體、添加劑和稀釋劑。載體、添加劑和稀釋劑可加的范圍基于制劑的總重量在0.0至99.9% (W / W)。添加劑包括但不限于，穩(wěn)定劑、賦形劑、防腐劑、助懸劑、螯合劑、絡合劑和/或本領域普通技術人員已知的其他成分。這些載體、添加劑和稀釋劑可以是可藥用級。適合的賦形劑包括但不限于離子型和非離子型表面活性劑、聚合物、天然產物和低聚物?？墒褂玫哪承┻m合的賦形劑的實例公開于美國專利6，264，739,5, 145,684,5, 565，188和5，587，143。在一個實施方案中，賦形劑是離子型或非離子型表面活性劑。一般表面活性劑包括但不限于，油酸鹽、硬脂酸鹽、肉豆蘧酸鹽、烷基醚、烷基芳基醚和山梨酸酯及上述的任意組合。在特定的實施方案中，表面活性劑是聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，諸如吐溫20或吐溫80、脫水山梨糖醇單油酸酯(SPAN-80)或異丙基豆蘧酸酯。其他適合的賦形劑包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、微晶纖維素、纖維素、纖維素醋酸酯、環(huán)糊精、羥丙基-β -環(huán)糊精、卵磷脂、硬脂酸鎂、乳糖、甘露醇、海藻糖等和上述的任意組合。制劑亦可包含小量的極性溶劑，當使用時可有助于表面活性劑的溶劑化。適合的極性化合物包括C2_6醇和多元醇，諸如乙醇、異丙醇、聚丙二醇和上述的任意組合。在吸入顆粒被制成制劑用于干粉吸入器的情況下，可使用乳糖、糊精、甘露醇和葡萄糖或其他適合的化合物。適合的防腐劑包括但不限于，三氯叔丁醇和苯扎氯銨及上述的任意組合。適當?shù)尿蟿┌ǖ幌抻?，EDTA和EGTA及上述的任意組合。以上所述的制劑可包含另外的成分及諸如，但不限于，助懸劑和其他本領域已知的其他常用成分。
[0033] 在一個實施方案中，包含第一和第二 API的吸入顆粒如所描述的有基本上均勻的形態(tài)。吸入顆粒在形態(tài)中包含第一和第二 API彼此通過在吸入顆粒中第一和第二 API的物理定位表征。在一個實施方案中，吸入顆粒有完全被包裹的形態(tài)。如本文所用，“完全被包裹的”意思是第一 API基本上被包裹在第二 API內并被其包裹。如本文所用，“基本上”意思是第二 API覆蓋和/或保護至少90%、至少95%或至少99%的第一 API。在這個實施方案中，第一 API在吸入顆粒表面暴露的表面積為吸入顆粒總的外表面積的10%或更少。
[0034]在另一個實施方案中，吸入顆粒有分布式被包裹的形態(tài)。如本文所用，術語“分布式被包裹的”意思是第一 API被第二 API部分包裹。如本文所用“部分”意思是第一 API被第二 API完全包裹并且第一 API的某些區(qū)域被暴露在吸入顆粒的表面上。在本實施方案的一個實施例中，第一 API具有暴露在吸入顆粒表面的表面積大于吸入顆粒的總的外表面積的10%但小于等于50%，且第二 API覆蓋并/或保護第一 API的89.9%至50%。在本實施方案的另一個實施例中，第一 API具有暴露在吸入顆粒表面的表面積大于吸入顆粒的總的外表面積的10%但小于等于90%，且第二 API覆蓋并/或保護第一 API的89.9%至10%。在本實施方案的另一個實施例中，第一 API具有暴露在吸入顆粒表面的表面積大于吸入顆粒的總的外表面積的10%但小于等于99%，且第二 API覆蓋并/或保護第一 API的89.9%至1%。在本實施方案的一個實施例中，第一 API存在的體積百分數(shù)以體積計在0.1至36%之間。
[0035]在進一步的實施方案中，吸入顆粒有共連續(xù)骨架形態(tài)(亦指分子分散體，或互穿網(wǎng)絡)。如本文所用，術語“共連續(xù)骨架”意思是第一和第二 API有相等的或基本上相等的表面積暴露于吸入顆粒表面。如本文所用，術語基本上相等是指在10%之內(V / V)。在吸入顆粒有共連續(xù)骨架形態(tài)的一個實施方案中，第一 API存在的濃度(w / w)等于、小于或大于第二 API。
[0036]應當理解以上描述的吸入顆粒形態(tài)的實例是不全包含的，應當不視為限制本文描述的吸入顆粒的組成或結構。另外，本文描述的吸入顆粒的多數(shù)或包含多數(shù)吸入顆粒的制劑可具有以上描述的形態(tài)的任意組合。但是，在一個實施方案中至少50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%的吸入顆粒有簡單的形態(tài)。在特定的實施方案中，簡單形態(tài)選自完全包裹形態(tài)、分散包裹形態(tài)和共連續(xù)骨架形態(tài)。
[0037]不管吸入顆粒的形態(tài)如何，在每一離散的吸入顆粒中第一和第二 API的存在促進了第一和第二 API —致的遞送。如本文所用，術語“一致的遞送”是指第一和第二 API被在相同的時間遞送至相同的細胞。第一和第二 API的一致遞送提供了本領域前面尚不了解的治療上的優(yōu)點。解釋本治療優(yōu)點的兩個主導機制是(I)糖皮質受體(GR)被β_激動劑激活或“啟動”使其對吸入的皮質類固醇更敏感，和(2)進入細胞核(在此處復合物發(fā)揮生物活性)的吸入的皮質類固醇-糖皮質受體復合物被β激動劑易位的增加。例如，當兩種或多種藥物被配制在一起以使每種 藥物以離散的顆粒存在，每種藥物遞送至相同細胞和/或遞送的順序不能被控制。因此，不可能確保每個需要治療的細胞接受每種藥物。本公開的吸入顆粒解決了該問題。另外，通過選擇所需的形態(tài)和第一和第二 API，不僅可以確保第一和第二 API —致的遞送，第一和第二 API的釋放順序可得到控制，且肯定實現(xiàn)最大的治療益處。
[0038]本領域熟知的吸入顆粒的粒度決定了吸入至肺部的深度。吸入的深度對于實現(xiàn)所需的治療益處是重要的。在一個實施方案中，吸入顆粒在直徑上具有小于約10微米，直徑上小于約7.0微米，直徑上小于約5.8微米，直徑上小于約3微米或直徑上小于約1.5微米的顆粒粒度(即，MMAD)。在某些實施方案中，在約定制劑中的至少80%、至少90%或至少95%的總的吸入顆粒具有直徑低于7.0微米的平均粒度。在進一步的實施方案中，在約定制劑中的總吸入顆粒至少80%、至少90%或至少95%具有直徑小于5.8微米的平均粒度。在一個實施方案中，吸入顆粒具有直徑大于約0.1微米，直徑大于約1.0微米，或直徑大于約1.2微米的粒度。在某些實施方案中,在約定制劑中的總的吸入顆粒的至少80%、至少90%或至少95%具有直徑大于0.1微米的平均粒度。在進一步的實施方案中，在約定制劑中的總的吸入顆粒的至少80%、至少90%或至少95%具有直徑小于1.2微米的平均粒度。
[0039]每一個顆粒有預設的和恒定的第一和第二 API的質量比。恒定，意思是吸入顆粒的至少80%、90%、95%、99%或更多(以質量計)有預設的第一與第二 API的質量比。例如，預設的質量比是1:18至1:36(第一 API比第二 API)，如果顆粒的80%或更多具有第一與第二 API的比在1:18至I:36的范圍，則質量比是恒等的。
[0040]粒度可通過本領域的已知的和標準的方法測定，諸如級聯(lián)撞擊器、諸如Anderson級聯(lián)撞擊器USP601亦稱為“儀器I”。一般知道3-6級檢測粒度在約1.2和6.5微米之間的吸入顆粒，且3-8級檢測粒度在約0.26和6.5微米之間的吸入顆粒。在約1.2和6.5微米之間或在約0.26和6.5微米之間的吸入粒度已知是有效粒度范圍或細顆粒部分。在一個實施方案中，所有吸入顆粒有預設的和恒定的細顆粒部分之間質量比。在進一步的實施方案中，吸入顆粒粒度的整個范圍有預設的和恒定的質量比。
[0041]第一 API與第二 API的質量比可以被改變且可依賴于第一與第二 API的化學特性、包含第一和第二 API的吸入顆粒的應用及用于制備包含第一和第二 API的吸入顆粒的方法。在一個實施方案中，第一與第二 API的質量比的范圍從50:1至1:500。在另一個實施方案中，第一與第二 API的質量比是從1:5至1:500。在進一步的實施方案中，第一與第
二API的質量比的范圍是從1:1至1:250。在又一個實施方案中，第一與第二 API的質量比的范圍是從1:1至1:80。在另一個實施方案中，第一與第二API的質量比的范圍是從1:18至1:36。在又一個實施方案中，第一與第二 API的質量比是1:20。當?shù)谝?API是β-激動劑且第二 API是皮質類固醇時，第一 API與第二 API的質量比可選自以上給定的范圍。
[0042]本公開描述了吸入顆粒，和包含這些顆粒的制劑、包含兩種或多種API，其吸入顆粒的至少約80%、90%或95%有1.2至6.5微米的粒度范圍，在1.2至6.5微米粒度范圍的所述吸入顆粒的80 %、90 %或95 %，有預設的恒定的第一和第二(或另外的)API質量比，具有基本均勻的外觀和形態(tài)的所述顆粒能夠一致地遞送第一和第二(或另外的)API。如此描述的吸入顆粒特別用于通過干粉吸入器、定量吸入器和/或霧化器的吸入遞送。
[0043]本文引用此處涉及的所有專利、專利申請和出版物本文的全部內容作為參考。參照以上提及的材料的任何一篇不是致謝，這些材料被認為是教導或提示或是被本領域普通技術人員認為是相關的。
實施例
[0044]實施例1
[0045]包含富馬酸福莫特羅作為第一 API及布地奈德作為第二 API的吸入顆粒使用改進的Eiffel Technologies Limited開發(fā)的ASES系統(tǒng)及如2005年7月15日提交的題目為“顆粒形成的方法”的澳大利亞專利申請中描述的制備。得到的吸入顆粒具有福莫特羅與布地奈德質量比為1:20。
[0046]福莫特羅/布地奈德吸入顆粒的物理和熱學特性如圖1-4和表2中所示。吸入顆粒是主要由在SEM下觀察直徑小于5微米的環(huán)形(torroidal-shaped)顆粒組成的未聚集的、離散的、細、白色、易分散粉末的形式(圖1)。吸入顆粒有在256°C的單一吸熱主峰和兩個在約82.5和127.8°C的相變點，與結晶福莫特羅觀察到的熱變化相似(圖2)。在用帶預分離器和8級的Anderson級聯(lián)撞擊器(使用的參數(shù)參見表1)測試的氣霧劑裝置中，在其干粉中的吸入顆粒，完整形式有以質量計平均79.2%的發(fā)射劑量，以質量計平均70.6%的細顆粒部分(為發(fā)射劑量的百分數(shù))，以質量計平均55.8%的細顆粒部分(為裝載劑量的百分數(shù))。這些性能圖示于表2。組合產品相應的裝置沉積特性示于圖3中。以質量計至少95%的細顆粒部分沉積在第3-6級(包括)，對應于粒度范圍約1.2-6.5微米，且在這些級中的每一級，單個吸入顆粒的福莫特羅與布地奈德的質量比是約1:20的靶比例。氣霧劑性能測試裝置的每一級中布地奈德與福莫特羅的質量比示于圖4。圖5證實了本文描述的組合顆粒在寬的各種貯存條件下是穩(wěn)定的。包含富馬酸福莫特羅作為第一 API和布地奈德作為第二 API的吸入顆粒在顆粒冷凍28天并在40°C / 75%相對濕度下在HFA134a和HFA227a中孵育28天后分析化學穩(wěn)定性。分析富馬酸福莫特羅的化學穩(wěn)定性在圖的左側，同時分析布地奈德的化學穩(wěn)定性在圖的右側。
[0047]計算總的合并的細顆粒部分的實際質量比(從第3至8級(包含))為1:19。但是，第3至8級的實際質量比似乎比從第I級(> 8.6pm)、第7級(1.2-0.55pm)和第8級(0.55-0.26pm)回收的吸入顆粒計算的質量比高，因為這些級的粉末可能由于這些級上收集的吸入顆粒的低量而被低估(見圖3)。這是因為富馬酸福莫特羅存在的量接近于福莫特羅分析的定量限。
[0048]如所述制備的吸入顆粒有全面包衣和/或分布式包裹的形態(tài)。以此方式，布地奈德(第二 API)包衣并保護富馬酸福莫特羅(第一 API)不被降解及防止其不穩(wěn)定性，這是富馬酸福莫特羅顆粒的特性。因此，本文描述的福莫特羅/布地奈德吸入顆粒比本領域以前所知道的吸入顆粒顯示出更好的穩(wěn)定性。在用于干粉氣霧劑性能測試的性能指標中使用的定義和分析推導的列表在表3中給出。
[0049]實施例2
[0050]包含沙美特羅昔萘酸酯作為第一 API和丙酸氟替卡松作為第二 API的吸入顆粒使用實施例1中描述的方法制備。所有其他參數(shù)與以上實施例1中的相同。吸入顆粒直徑小于5微米，且以DSC熱分析圖 中大約266°C出現(xiàn)的清晰的吸熱峰進行表征。
[0051]實施例3
[0052]包含富馬酸福莫特羅作為第一 API和丙酸氟替卡松作為第二 API的吸入顆粒使用實施例1中描述的方法制備。所有其他參數(shù)與以上實施例1中的相同。吸入顆粒直徑小于
5微米，且以DSC熱分析圖中大約266°C出現(xiàn)的清晰的吸熱峰進行表征。
[0053]實施例4
[0054]包含沙美特羅昔萘酸酯作為第一 API和布地奈德作為第二 API的吸入顆粒使用實施例I中描述的方法制備。所有其他參數(shù)與以上的實施例1中的相同。吸入顆粒直徑小于5微米，且以DSC熱分析圖中大約256°C出現(xiàn)的清晰的吸熱峰進行表征。
[0055]實施例5
[0056]表4中闡述的以下實施例是能夠使用描述的吸入顆粒制備的所選實施方案氣霧劑制劑的預實施例。實施方案不能解釋為以任何方式限制，只是表示使用本文所述的吸入顆粒制備的氣霧劑制劑。氣霧劑制劑可如本領域普通技術人員所了解的那樣進行制備。用于制劑的示例性的方法在美國專利申請N0.10 / 264，030中給出。
[0057]表1:干粉氣霧劑性能測試中使用的方法參數(shù)列表
[0058]
【權利要求】
1.多個吸入顆粒，每一所述的顆粒至少包含第一活性藥物組分(API)和第二API，第一API與第二 API具有預先確定和恒定的質量比，且吸入顆粒具有: 分布式被包裹的形態(tài)，其中第一 API的某些區(qū)域被第二 API完全包裹并且第一 API的某些區(qū)域被暴露在吸入顆粒的表面上，或 共連續(xù)骨架形態(tài)，其中第一和第二 API有相等的或基本上相等的表面積暴露于吸入顆粒表面。
2.權利要求1的具有分布式被包裹的形態(tài)的顆粒，其中第一API具有暴露在吸入顆粒表面的表面積大于吸入顆粒的總的外表面積的10%但小于等于50%，且第二 API覆蓋并/或保護第一 API的89.9 %至50 %。
3.權利要求1的具有分布式被包裹的形態(tài)的顆粒，其中第一API具有暴露在吸入顆粒表面的表面積大于吸入顆粒的總的外表面積的10%但小于等于90%，且第二 API覆蓋并/或保護第一 API的89.9%至10%。
4.權利要求1的具有分布式被包裹的形態(tài)的顆粒，其中第一API具有暴露在吸入顆粒表面的表面積大于吸入顆粒的總的外表面積的10%但小于等于99%，且第二 API覆蓋并/或保護第一 API的89.9%至1%。
5.前述權利要求的任意一項的顆粒，其中每一所述的顆粒包含富馬酸福莫特羅作為第一API和布地奈德作為第二API，在所述的粒子內第一和第二 API彼此具有分布式被包裹的形態(tài)。
6.權利要求1的具有共連續(xù)骨架形態(tài)的顆粒，其中所述的第一API具有暴露在顆粒表面的從40%至60%的表面積，且所述的第二 API覆蓋和/或保護第一 API的約60%至40%。.
7.前述權利要求的任意一項的顆粒，其中第一與第二API的質量比的范圍是從1:1至I:80o
8.權利要求7的顆粒，其中所述的比率為從約1:18至約1:36。
9.權利要求8的顆粒，其中所述的比率為1:20。
10.前述權利要求的任意一項的顆粒，其中所述的第一API在指定的溶劑中與第二 API同樣可溶或不如其可溶。
11.前述權利要求的任意一項的顆粒，其中所述顆粒在直徑上具有小于或等于10微米的粒度。
12.權利要求11的顆粒，其中所述顆粒在直徑上具有小于或等于7微米的粒度。
13.權利要求12的顆粒，其中所述顆粒在直徑上具有小于或等于5.8微米的粒度。
14.權利要求13的顆粒，其中所述顆粒在直徑上具有小于或等于3微米的粒度。
15.權利要求14的顆粒，其中所述顆粒在直徑上具有小于或等于1.5微米的粒度。
16.權利要求1-10的任意一項的顆粒，其中至少90%的顆粒具有直徑大于0.1微米并小于10微米的粒度。
17.權利要求1-10的任意一項的顆粒，其中至少90%的顆粒具有直徑大于0.1微米并小于5.8微米的粒度。
18.前述權利要求的任意一項的顆粒，其中所述的顆粒具有一致的形狀。
19.權利要求1-18的任意一項的顆粒，其中所述的顆粒為環(huán)形。
20.吸入制劑，其包含如前述權利要求的任意一項所定義的多個顆粒。
21.權利要求20的制劑，其中所述的制劑為包含一種或多種拋射劑的氣霧劑制劑。
22.權利要求21的制劑，其中所述的拋射劑SC1-C4氫氟烷拋射劑。
23.權利要求21的制劑，其中所述的拋射劑為1，1，1，2，3，3，_七氟-正-丙烷(HFA227)和/或1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134)或兩者以任意比例的任意混合物。
24.權利要求21的制劑，還包含載體、穩(wěn)定劑、賦形劑、防腐劑、助懸劑、螯合劑、絡合劑、稀釋劑、助溶劑或前述的任何組合。
25.權利要求20的制劑，其中所述的制劑是干粉制劑。
26.權利要求25的制劑，還包含選自乳糖、右旋糖酐、甘露醇和葡萄糖的載體。
27.權利要求20的制劑，其中所述的制劑為霧化器制劑。
28.吸入器裝置，其包含如權利要求20-27中任意項所定義的制劑。
29.權利要求28的裝置，其中所述的裝置為噴射霧化器、超聲霧化器、振動孔式霧化器、干粉吸入器或定量吸入器。
30.可含有權利要求20至27的任意一項所定義的制劑的氣霧劑。
【文檔編號】A61K9/72GK103462943SQ201310405593
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2006年7月17日 優(yōu)先權日:2005年7月15日
【發(fā)明者】N·M·穆赫辛, T·A·阿默, R·O·庫克 申請人:Map藥物公司